上皮细胞成熟、支气管肺发育不良与慢性阻塞性肺疾病的关系

抽象的

早产婴儿经常开发支气管扩张性发育不良（BPD）。肺不成熟和上皮分化受损，与侵袭性氧气治疗与BPD发作和疾病进展一起贡献。实质性证据表明早产是与长期肺后后果有关。此外，越来越担心出生时的肺部不成熟可能会增加发育慢性阻塞性肺病（COPD）的风险。促进这种现象的机制仍然是未知的，主要是由于实验模型和临床后续研究不足。最近的证据表明上皮分化和成熟的转录调节有缺陷的调节可能导致BPD发病机制以及COPD的早期发作。转录调节剂CCAAT /增强剂结合蛋白（C / EBP）α和C / EBPβ据报道，Smad家族成员（Smad）3，Gata结合蛋白（Gata）6和NK2 Homeobox（NKX）2-1涉及有助于BPD和COPD的发病机制的过程。增加对BPD幸存者的早期发病COPD的机制的增加可以转化为BPD成人幸存者中呼吸系统疾病的改善和降低频率。在本文中，我们在上皮分化中引入关键的转录调节因子，并总结了目前关于对炎症性肺病症发病机制的贡献的目前的知识。

1.介绍

未生成的肺部过早婴儿经常发展呼吸窘迫综合征（RDS）。支气管扩张（BPD）是最常见的慢性呼吸系统障碍，其过早婴儿在具有严重未成熟的肺部[1，2］．众所周知，BPD的发展是肺不成熟和有创重症监护治疗团的结果。肺不成熟在这一过程中的确切作用仍然相对未知，尽管有几项研究试图解决这一问题。大量证据表明，在BPD幸存的儿童和青年中可以观察到气道功能障碍和长期发病率[3.- - - - - -6］．此外，越来越多的问题越早递送个体更容易受到慢性阻塞性肺病（COPD）的影响[4，5，7- - - - - -10.］．实验数据支持，上皮细胞分化和成熟的转录调控缺陷有助于炎症过程，涉及未成熟肺的长期呼吸结果[11.］．鉴于这种压迫需要研究大型临床研究中早熟的长期后果，并且还在出生中解决上皮不成熟的贡献。提高这些机制的知识可以转化为BPD的成人幸存者中的改善治疗策略和降低呼吸系统疾病的频率。

2.支气管肺的发育不良

婴儿出生体重（<1000g）的肺部严重未成熟，肺部并发症在这些儿童中很常见。具体而言，呼吸窘迫综合征（RDS）经常发展[1]，BPD是最常见的慢性呼吸系统疾病，常规治疗RDS [2］．BPD发生在大约20％的婴儿的出生体重小于1500克[5]并作为氧气和呼吸机诱导的损伤对未成熟肺造成的损伤的结果进行发展[12.］．BPD的主要定义是基于孕龄以及氧气补充的需求。BPD由国家疾病大学疾病研究所定义，在妊娠期第32周之前发出的婴儿（后期/中间阶段）在出生后至少28天内需要补充氧气治疗。当第36周后氧气的需要持续存在时，这种疾病被认为是严重的[2］．然而，这种疾病的表型随着新的关键护理团而改变了。这些包括较少的侵略性机械通气以及常规施用的外源表面活性剂和产前糖皮质激素。这导致了新的BPD和旧BPD的分类。出生于预设活性剂时代（旧BPD）的儿童的组织病理学由上皮鳞状细胞和上皮增生，平滑肌增生和肺动脉的重塑，以及具有上皮和间充质重塑的成纤维细胞增生的肺结石化。新的BPD相比不太严重，并且由于中断正常妊娠生长而导致远端肺成熟的严重统治，导致较少且较大的肺泡。目前在妊娠24至26周的早产儿患者的早产儿，在肺部肿瘤发育中晚期观察到BPD [13.，14.］．已经确定了新BPD中的肺泡空间扩大和肺泡简化是产后肺泡过程中的损伤[12.]并且与适度的气道上皮重塑和不同程度的动脉重塑，以及成纤维细胞和平滑肌细胞增殖相关[13.，14.］．然而，仍然发生气道和肺泡重塑。这突出了增加控制上皮分化和成熟的机制的知识的需要。

3.气道上皮

肺上皮由内衬气管、支气管和细支气管的传导上皮和内衬远端肺(包括肺泡)的呼吸上皮组成。几种明显不同的上皮细胞类型，可分为基底细胞、纤毛细胞、分泌细胞或神经内分泌细胞，构成传导上皮。肺为第一次呼吸做准备的关键过程，包括上皮细胞分化和表面活性物质产生的开始发生在肺发育的晚期[15.，16.］．因此，晚期肺部发育对于早产儿的生存性至关重要[16.，17.］．鉴于肺不成熟在BDP病理中的关键作用，更深入地了解肺成熟的控制机制是更深入地了解该疾病的关键。

气管和主要支气管由伪粘附的柱状上皮组成，由纤毛和基底细胞占主导地位，并散布于粘液细胞。导电气道的远端部分由简化的柱状上皮组成，具有纤毛细胞和克拉克拉细胞。最后，远端呼吸支气管由简单的立方体细胞层组成，仅具有纤毛细胞和克拉克拉细胞[18.，19.］．呼吸道的专用上皮细胞的不同功能对于肺稳态至关重要，并且在各种肺部障碍中观察到这种平衡的破坏，包括BPD和COPD。纤毛细胞具有单向纤毛，对外来颗粒和微生物的粘膜滤乱致力于关键。脚杯细胞分泌粘液，其捕获病原体和颗粒，在肺宿主防御中也是重要的[20.］．符合这一点，吸烟者中观察到纤毛长度下降[21.]， BPD中出现广泛纤毛细胞损伤[22.］．此外，杯状细胞上皮化生伴粘液分泌过多是慢性阻塞性肺病的标志。这表明，香烟的烟雾改变了气道的结构，尽管使某些人易发生这些病理变化的特定遗传因素仍有待确定。然而，在子宫发育过程中受损的分化程序可能导致了这种病理，尽管这还没有得到充分的解决。气道上皮中的另一种分泌细胞类型克拉拉细胞，产生宿主防御分子，如分泌珠蛋白/克拉拉细胞分泌蛋白(SCGB1A1/CCSP/CC16)和表面活性蛋白(SP)-A和SP- d。Clara细胞因此参与肺宿主防御，并通过P450酶的产生来代谢有毒物质[23.，24.］．克拉拉细胞数量减少[25.]和SCGB1A1在发生BPD的早产儿中表达减少[26.，27.]，如下面更详细地讨论的。COPD患者的SCGB1A1的表达也降低了[28.］．

4.肺泡上皮细胞

两个高度专业的上皮细胞位于肺的远端肺泡区，平坦和细长型I肺细胞和立方体II型肺细胞。衍生自II型细胞的肺泡型I细胞，促进气体交换，II型细胞产生表面活性剂[29.］．表面活性剂降低肺泡表面张力，并具有保护肺部免受病原体的重要功能[29.，30.］．因此，完全成熟和分化的气道上皮不仅对呼吸至关重要，而且提供粘液纤毛捕获和清除病原体和外来颗粒的物理屏障，并进一步产生和分泌抗菌肽，这对肺宿主防御至关重要。一些研究表明，依赖于核因子(NF)的巨噬细胞源性炎症信号传导抑制了气道分支。κB [31.，32.，导致小鼠出现类似bpd的表型。然而，目前还不知道这种炎症反应是如何开始的，以及病因是什么。众所周知，肺上皮分泌趋化因子，吸引白细胞到炎症灶，细胞因子激活细胞在先天和适应性免疫反应。因此，可能是肺上皮细胞引发了炎症，导致BPD发病(图1）。此外，由于目前未知的上皮分化改变了炎症反应的炎症或缺陷的损伤，因此应旨在调查不同上皮亚型是否具有免疫信号传导的特异性作用。

图1

一种拟议的气道上皮成熟如何影响BPD和早产的长期呼吸结果。早熟，氧气治疗和遗传因素有助于支气管扩张发育不良（BPD）的病理学。上皮成熟受损导致结构变化，下皮稳态，炎症反应和对感染的敏感性增加。诸如降低呼吸道感染和空气出生污染物的早期生命事件可能会加剧早熟引发的炎症过程。

5.影响肺部发育并促进BPD病理学的因素

5.1。C / EBP转录因子

BPD的许多特征，包括与早产劳动的肺炎，以及通过高氧和机械通气的高压诱导的肺损伤，在羔羊和狒狒中综合。产后高氧也经常用于小鼠和大鼠以产生类似BPD样表型[12.］．然而，一些转基因小鼠出生具有类似BPD的发育缺陷，没有氧气治疗。例如，我们和他人已经证明小鼠缺乏转录因子CCAAT / Enhancer结合蛋白（C / EBP）α在出生前分析时，显示肺泡隔膜中突出的间质组织的扩大空间[11.，33.，34.］．C / EBPS普遍表达基本区域 - 亮氨酸拉链转录因子[35.，36.］．C / EBP.α，C / EBPβ，以及C / EBPγ在肺中富集。C / EBP.α由Mcknight和同事识别，作为肝核的一个因素，其能够与许多不同基因启动子中存在的CCAAT盒基序结合[37.］．C / EBP.β后来被鉴定为在编码IL-6的基因中与白细胞介素（IL）-1响应元素结合的蛋白质[38.］．后来又确定了四名成员，并按希腊字母命名(C/EBP)α，β，γ，δ，ε，ζ）[35.，36.］．已经证明富含富含C / EBP的C / EBP与几乎相同的DNA序列结合[39.- - - - - -43.］．因此，可以想象不同C/ ebp的功能替代，正如以前所建议的那样[44.］．C / EBP.α有磷酸术职能[43.]但对于肺上皮的末端细胞分化尤为重要。C / EBP的小鼠缺乏α表现为肺上皮分化受损，特别是肺泡区，肺腔内排列着未成熟的立方细胞，而不是I型肺细胞。在这些小鼠中，表面活性剂蛋白质的产生也受到了损害[11.，33.，34.］．缺乏C / EBP的前后小鼠的肺泡表型α与早产儿患有肺部不成熟的病理病变的病理病变一致，包括降低的表面活性剂生产[13.，14.］．然而，需要指出的是，这些变化是由于发育程序的缺陷，而不是由侵入性氧治疗引起的炎症反应，这被认为是BPD病理进展的主要因素。尽管如此，其他方面也显示了C/EBP的关键作用α在高氧引起的病理变化中。Xu和同事使用诱导Cre删除C/EBPα出生后特别是在肺上皮。虽然保留了细胞衬里呼吸道和肺泡空间的分化，以及肺泡荚膜，具有正常的肺结构，在这些小鼠中观察到对引起严重破坏的增殖炎症反应，表明C / EBPα是细胞保护所必需的[45.］．另一项研究使用siRNA靶向CEBPA发现小鼠C/EBP表达被抑制α从高氧挑战恢复后显示出过度增强和II型肺细胞分化的损伤[46.］．此外，最近的一项研究证明了C/EBP的关键作用α通过调节蛋白酶平衡来调节气道损伤后的修复过程[47.]，建议C / EBPα是保护肺上皮的关键。这些发现支持了C/EBP的核心作用α保护与BPD相关的病理变化的肺上皮成熟。总之，这些发现突出了出生时的成熟水平对于免受高氧治疗的破坏性影响的保护是至关重要的。

5.2。受损的气道上皮分化

广泛的研究专注于氧气引起的损害，但随着BPD仍然常见的临床实践仍然是常见的，遗传成分的作用不应被忽视。遗传变异可能有助于BPD，以及早熟的长期呼吸结果。几项研究致力于呼吸障碍中的克拉拉细胞衍生的蛋白质SCGB1A1。如前所述，SCGB1A1的表达在开发BPD的过早出生的婴儿中减少了[26.，27.]以及COPD患者[28.］．在具有（新）BPD的早产儿，表达的表达减少与支气管上皮中的克拉克拉细胞数减少相关[25.］．因此，克拉拉细胞可能在这些肺病中可能发挥重要作用，尽管仍有待解决过早婴儿的克拉拉细胞数量的数量仍然有助于开发COPD。调查这项的研究可以提供重要的见解，并增加对影响气道病理学的流程的目前不完全知识。除了在宿主防御中的核心作用外，建议克拉拉细胞用作呼吸上皮的干细胞，并产生纤毛细胞和粘液细胞。在炎症条件下，克拉拉细胞转化为粘液细胞载体的转化性代表了对脚杯细胞增生的可能性解释。目前的数据不确认BPD中的roblet细胞增生[22.，尽管由于难以获得临床样本，现有的文件并不完整。Clara细胞发育不全可能表明宿主防御减弱，以及干细胞库的缺陷，可能对正常上皮细胞的翻转和再生产生长期影响。Clara细胞转分化到杯状细胞的机制控制尚不完全清楚，但一些转录因子和信号分子已被确定为这一分化途径的调节和介质。包含SAM指向域的ETS转录因子(SPDEF)参与了这一过程，以及参与杯状细胞分化的转录因子，如叉头盒(Fox)A3，而出生后Notch信号阻止分化为黏液细胞[48.］．C / EBP.α和C / EBPβ缺陷还导致杯状细胞化生，同时Clara细胞完全缺失，支持C/EBP转录因子抑制杯状细胞分化的作用，以支持Clara细胞系[44.］．连合在一起，克拉拉细胞发育不全可能会降低宿主防病的表达，损害上皮再生，从而有助于BPD发病机制。针对调节克拉拉细胞转化为杯状细胞的潜在机制，例如刺激C / EBP转录因子的表达，可能证明是预防早产儿中长期呼吸道发病机制的有价值。此外，刺激C / EBPα信号传导可以证明是有益于在过早递送的儿童中增加肺泡成熟。

5.3。糖皮质激素

糖皮质激素信号传导缺陷的转基因小鼠也具有类似BPD的肺部发育受损。已经建立了糖皮质激素对肺上皮的成熟至关重要，特别是用于分化肺泡区的II型细胞和表面活性剂的发作[49.- - - - - -53.］．此外，肺上皮中糖皮质激素受体缺失的大鼠SCGB1A1表达水平较低[54.］．符合肺部发育中的关键作用，糖皮质激素治疗在增加过早交付婴儿的存活率方面是核心，尽管在治疗开始之前必须仔细考虑对神经发育对神经发作对神经发育的不利影响。尽管很好地确定了糖皮质激素受体作为转录活化剂，但涉及上皮成熟的机制似乎与转移激活无关。证据表明，肺动膜皮质激素诱导的肺结膜上皮的成熟是部分通过C / EBP转录因子的激活介导的[55.- - - - - -57.］．例如，糖皮质激素诱导的反式激活scgb1a1.通过激活C/EBP发生β和C / EBPδ［57.］．还支持糖皮质激素和C / EBPS之间的联系，缺乏C / EBP的小鼠α概括缺乏糖皮质激素受体的小鼠的发育表型[58.］．此外，糖皮质激素治疗代表了刺激C / EBP信号的有吸引力的方法[59.]，这可能对BPD治疗有益(上面讨论过)。另一方面，已经证明糖皮质激素损害晚期肺泡形成，其方式与小鼠过表达C/EBP类似α［60.肺泡荚膜下降和缺陷血管化[61.］．这表明糖皮质激素应以严格的时间方式施用，以防止肺泡简化[62.］．进一步研究糖皮质激素对肺泡细胞成熟和表面活性物质产生的有利影响的潜在机制，以及潜在的负面影响，是增加当前知识的迫切需要。此外，应该评估持续糖皮质激素治疗对BPD幸存儿童的可能益处，因为糖皮质激素可能在抑制炎症过程中发挥重要作用，而炎症过程可能导致长期呼吸结果。糖皮质激素可能通过激活C/ ebp，部分通过抑制杯状细胞增生，降低BPD存活儿童阻塞性气道疾病的发生率。在布地奈德治疗的COPD患者中观察到类似的减少杯状细胞增生的效果[62.]，尽管C/ ebp的参与尚未在这方面得到解决。

6.早产与慢性阻塞性呼吸道疾病之间的联系

6.1。早产儿哮喘风险增加

大量证据表明，BPD相关的肺损伤会增加患哮喘的风险。据报道，早产儿患哮喘的几率是足月出生儿童的两倍[4］．另一个，最近的研究支持，单独的妊娠期或低出生体重仅增加发展哮喘的风险[6］．来自动物模型的数据支持高氧导致气道重塑和高反应性。实验研究也表明这种高反应性与炎症细胞浸润有关[63.，64.］．人们也越来越担心，早产儿更容易受到肺部疾病的影响，如感染或吸烟，这可能导致成年后的慢性疾病和呼吸道阻塞。这种易感性可能与肺组织中持续的炎症过程有关。一项研究发现一系列炎症介质的水平更高，包括干扰素(IFN)-γ，在出生后一年后，单核细胞趋化蛋白（MCP）-1，IL-6，IL-13和IL-17，表明持续炎症过程[65.］．支持这种持续的炎症具有病理相关性，异常基线肺活动量和运动能力受损，并且在极端早产的儿童幸存者中指出的呼吸症状明显更多。此外，在过早出生的儿童和年轻成年人中观察到放射学异常[3.］．但是，目前尚不知道这些病变如何随着时间的推移而发展，因为累积数据尚未从COSHORT生成新的BPD。然而，有些证据表明，BPD的成人幸存者患有呼吸系统症状，如呼吸急促和喘息，以及气道阻塞[5］．鉴于正常的肺功能随着年龄的增长而下降，对儿童和成人的长期随访研究幸存BPD将重要的是识别肺功能相关的年龄相关下降的潜在增加。在这些临床研究中，应努力研究炎症细胞浸润和炎症标记，例如细胞因子和/或呼出的一氧化氮。

6.2。早产儿之间的COPD患病率增加

有人提出，出生体重过低的人在晚年容易患慢性阻塞性肺病[66.］．COPD的特征在于逐级气流限制，以应对有害的颗粒或气体。在立即的未来预测疾病患病率的显着增加，对全球健康有相当大的影响[67.］．COPD的诊断是基于肺功能，即一秒用力呼气量(FEV)的比值₁）和强制生命能力（FVC）<0.7 [68.，69.］．一系列病理病变，包括阻塞性支气管炎，支气管炎和肺气肿有助于不同个人的不同程度的气流限制[67.］．符合这一点，已经提出了几种不同的临床表型存在，这与有意义的结果有关[70］．增加这些临床表型的文献对于开发新的治疗干预措施至关重要，以及改善COPD管理。尽管有实质性的研究努力，但仍然尚不确定COPD病理学如何发展和进展71.］．然而，卷烟烟雾诱导炎症反应的是，涉及中性粒细胞，巨噬细胞，T淋巴细胞和B细胞的积累[72.，73.]，导致肺实质和气道重塑的破坏，这有助于气流限制[67.］．虽然香烟吸烟是绝大多数案例中的病因因素，但估计只有少数吸烟者估计开发气道阻塞[67.］．这突出了遗传成分的参与，可能受到早期发育停滞和侮辱的影响，如BPD。肺功能从出生到成年的自然过程为出生时肺功能受损如何导致成年后气道阻塞提供了一个简单的解释。肺功能(FEV₁和FVC）从小期增加，直到成年早期，此后它慢慢下降。一旦达到了中年，就会更快地下降[74.］．出生时异常肺功能降低了肺部肺功能，甚至可以加速下降。通过早产的气道炎症与肺部结构的变化结合，即粘液细胞增生和肺泡简化也可能是促使个体开发气道阻塞的因素，即使没有香烟烟雾暴露也是如此。来自动物模型的数据也支持BPD和COPD之间的联系。新生儿幼仔的高氧治疗增加了成人小鼠的卷烟烟雾的敏感性，随着对照动物而增加的肺气肿和表面活性剂的产生降低。然而，与暴露于房间空气的小鼠相比，炎性细胞的数量没有增加[75.]，表明高氧诱导的空域扩大的核心作用，并且可能增加了结构细胞在高氧治疗小鼠中的脆弱性。因此，如图所示，COPD是一种不同临床条件的集合，具有不可转动气道阻塞作为共同的标志，BPD的早产儿患者可能开发出与香烟冒烟引起的COPD不同的气道阻塞。因此，对临床表型的大而受控的研究是必要的。考虑到过早出生的婴儿的生存率越来越多，对不同人的气道阻塞的过程进一步了解驾驶呼吸道障碍的过程尤为重要。

7.上皮细胞成熟转录调节受损对长期呼吸健康的可能后果:BPD和COPD之间的联系

7.1。C / EBP.α在COPD发病机理

缺乏C / EBP的小鼠中最引人注目的发现之一α特别是在肺上皮中，肺表型持续并随时间加重。COPD中观察到的大多数组织病理学病变是在缺乏C/EBP的成年小鼠中观察到的α，包括肺气肿，支气管肌肌肌菌，粘液堵塞和中纤维间质纤维化。这些病变自发地发展，没有烟草烟雾暴露。这支持遗传因素和早期生命事件（即出生时的肺部生命）增加了发展慢性肺病的风险[4，5，7- - - - - -10.］．可以通过白细胞积聚机械地解释肺泡的连续放大和/或破坏[11.]类似于COPD中观察到的内容[76.，77.］．由于C / EBP时没有肺表型α出生后被删除[45.]，肺部不成熟，不是C / EBPα自身的缺陷，会导致成年后肺内环境平衡受损。因此，肺不成熟和上皮细胞分化/成熟受损可能在启动炎症过程中发挥关键作用，驱动肺气肿的进展，无论有创氧治疗。

7.2。C / EBP.β在COPD发病机理

而小鼠缺乏C / EBPβ特别是在肺上皮上尚未报告具有任何发育障碍，这一因素有助于基因调节与C / EBP一起α．缺乏这两种因素的小鼠表现出更严重的肺部表型，提示一种代偿机制[44.］．此外，C / EBP的活动β吸烟者增加了[78.], C / EBPβ对对脂多糖的炎症反应至关重要[79.[香烟烟雾[78.]在气道上皮。由于C / EBPS对宿主防御分子如表面活性剂和SCGB1A1的表达至关重要[44.，这表明这些因素在病原体抗性中发挥作用。有过下呼吸道感染的早产儿与未报告过感染事件的早产儿相比，严重儿童期哮喘的发生率是前者的两倍[80]，表明感染有助于早产儿的呼吸道理。最近的荟萃分析得出结论，儿童肺炎也影响了长期呼吸结果，具有增加的肺病，阻塞性肺病和经历严重感染的儿童的支气管炎风险增加[81.］．虽然这一现象背后的机制尚未阐明，但早产儿肺表面积减少、高氧诱导的内皮表面损伤和细胞免疫受损可能有助于解释感染易感性的增加[82.］．宿主防御分子表达减少也可能导致有无BPD的早产儿呼吸道感染患病率增加，气道重塑无疑影响了支气管炎等疾病的发病机制。因此，C/ ebp可能通过调节宿主对呼吸道感染的防御来影响长期的呼吸结局，并可能在肺成熟和吸烟相关肺部疾病的发病机制中发挥复杂的作用。总之，C/ ebp可能是肺不成熟与长期呼吸结果相关的因素。

7.3。其他重要的转录调节因子

其他干预研究在调节肺成熟和上皮分化中的关键过程中，以及成人生命中肺病的可能后果。这些研究还推进了我们对BPD发病机制的机制知识。Smad家族成员（SMAD）3 /转化生长因子（TGF） -β信号转导已经成为治疗干预的一个潜在的重要靶点，如Smad3/TGF-中断的小鼠β信号传导显示与BPD表型的相似性[83.]，并表现出严重肺气肿，以回应暴露于香烟烟雾[84.］．其他一些转录调节因子也被认为对肺泡腔的形成和上皮细胞的分化很重要，并可能参与与COPD相关的病理改变。其中包括转录因子GATA结合蛋白(GATA)-6和NK2同源盒(NKX)2-1 [85.，86.］．已经证明了NKX2-1以协同规范scgb1a1.基因与C / EBP一起α［87.］．其他研究表明，NKX2-1对正常肺形成至关重要[88.]，压抑的表达Muc5b黏液蛋白基因，抑制黏液细胞上皮化生，有利于T辅助(Th)2免疫应答。另一方面，NKX2-1在小鼠中过表达导致II型肺细胞增生和肺气肿，并伴有严重的肺部炎症和纤维化[89.］．这类似于过表达或缺乏C / EBP的小鼠中的表型α［11.，60.］．Gata-6与NKX2-1相比，转录激活Muc5b似乎促进了脚杯细胞分化[90.，91.］．翼型螺旋转录因子FOXA2也被确定为上皮分化的中枢，以及炎症反应。FOXA2的丧失诱导TH2细胞介导的响应，SPDEF的表达和朝向脚卵细胞键分化。此外，缺乏FOXA2的小鼠特异性在肺上皮上表现出呼吸道的扩大空气和中性粒细胞积聚与过表达NKX2-1的小鼠的相似性，以及具有较高的粘蛋白产生的狗卷细胞增生[92.，93.］．这些发现支持的转录因子对上皮分化和肺成熟的重要性也可能在与COPD相关的病理学中发挥作用。因此，具有停止肺成熟的过早递送可能会影响炎症过程，这有助于稍后生命后的气道阻塞的发病机制。

结论

调查肺部发育和上皮分化的转录调节的机制研究对于早产儿的呼吸衰竭也是重要的，而且还要加强我们对成年生命中有助于肺病的过程的知识。控制肺器官发生，支化形态发生和上皮分化和成熟的几种转录因子涉及成虫中的肺病。因此，对肺部发育过程的更全面的了解，可能对炎症性肺病患者鉴定医疗干预措施的潜在目标是重要的。然而，需要进一步的研究，以确定出生时肺部不成熟的程度如何促使个体对肺病症。

致谢

作者希望感谢Lukas Didon博士在Weill Cornell Medical College，NY，为科学专业知识和有价值的援助。我们还希望在瑞典斯德哥尔摩Karolinska Institutet，瑞典Karolinska Institutet和Anders Eklund承认教授。

参考

A. H. Joube，“肺成熟：非常低的出生体重婴儿的生存奇迹”儿科和新生儿学，卷。51，没有。1，pp。7-13,2010。视图:出版商网站|谷歌学术
K. M. Deakins，《支气管肺发育不良》呼吸护理第54卷第5期9，第1252-1262页，2009。视图:谷歌学术
S. M. Aukland，T.Halvorsen，K.Fosse，A.K. Daltveit和K. Rosendahl，“儿童和年轻成年人的高分辨率CT，过早出生：在基于人口的研究中发现，”美国人杂志杂志，卷。187年，没有。4，pp。1012-1018,2006。视图:出版商网站|谷歌学术
J. Fawke, S. Lum, J. Kirkby等人，“极早产儿11岁时的肺功能和呼吸道症状，”美国呼吸和重症监护医学杂志，卷。182年，没有。2，pp。237-245，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
A. GOUGH，D. Spence，M. Linden等，“Bronchopulary Flasia成人幸存者中的一般和呼吸系统治疗结果：系统审查”胸部，卷。141，没有。6，PP。1554-1567,2012。视图:谷歌学术
B. Källén, O. Finnström, K. Nygren，和P. Otterblad Olausson，“早产与宫内发育迟缓和儿童哮喘之间的关系，”欧洲呼吸杂志．在新闻。视图:谷歌学术
a .布什，“慢性阻塞性肺病:儿科疾病”，慢性阻塞性肺病杂志CHINESS，卷。5，不。1，pp。53-67,2008。视图:出版商网站|谷歌学术
L. W.Doyle，B. Faber，C. Callanan，N.Freyzer，G.W. Ford和N.M. Davis，在青春期晚期出生体重受试者和肺功能的支气管扩漏症，“儿科，第118卷，第118号1, pp. 108-113, 2006。视图:出版商网站|谷歌学术
P. M. Wong, A. N. Lees, J. Louw等，“中重度支气管肺发育不良的年轻成人幸存者中的肺气肿”，欧洲呼吸杂志，第32卷，第2期2，页321 - 328,2008。视图:出版商网站|谷歌学术
E.J.L.E.Vrijlandt，J.Gerritsen，H. M. Boezen，R. G. Grevink和E. J. Duiverman，“肺功能和过早出生的年轻人的运动能力”美国呼吸和重症监护医学杂志，卷。173，没有。8，PP。890-896,2006。视图:出版商网站|谷歌学术
L. Didon，A. B. Roos，G.P.Elmberger，F.J.Gonzalez和M. Nord，“CCAAT / Enhancer结合蛋白的肺特异性灭活 $α$ 导致COPD的病理模式特征“欧洲呼吸杂志第35期1，页186-197,2010。视图:出版商网站|谷歌学术
J. J.Coalson，“支气管肺尿糖尿病病理学，”荔枝学研讨会，卷。30，没有。4，pp。179-184,2006。视图:出版商网站|谷歌学术
J.Gien和J.P.P.Kinsella，“支气管扩漏的发病机制和治疗，”儿科的目前的意见，卷。23，不。3，pp。305-313,2011。视图:出版商网站|谷歌学术
D. Hayes Jr.， J. T. Meadows, B. S. Murphy, D. J. Feola, L. A. Shook，和H. O. Ballard，“支气管肺发育不良从童年到成年的肺功能结局:对初级保健的影响，”初级护理呼吸杂志，第20卷，第2期。2, pp. 128-133, 2011。视图:出版商网站|谷歌学术
Y. Maeda，V.Davé和J.A.Whitsett，“对肺形态发生的转录控制”，生理评论，第87卷，第2期1，页219-244,2007。视图:出版商网站|谷歌学术
L. J. Smith，K.O.Mckay，P.P.Van Asenen，H. Selvadurai和D. A. Fitzgerald，“肺部正常发展和早产，”儿科呼吸系统检查，卷。11，不。3，pp。135-142,2010。视图:出版商网站|谷歌学术
P. H. Burri，《胎儿和出生后肺部发育》生理学年度审查， 1984年，第46卷，617-628页。视图:谷歌学术
P. K. Jeffery和D. Li，“气道粘膜:分泌细胞、黏液和黏液蛋白基因”，欧洲呼吸杂志，第10卷，第5期。7，页1655-1662,1997。视图:出版商网站|谷歌学术
A.P.Wong，A. Keating和T.K. Waddell，“气道再生：克拉拉细胞分泌蛋白和表达它的细胞的作用”cytotherapy.，卷。11，不。6，pp。676-687，2009。视图:出版商网站|谷歌学术
D. A. Knight和S. Holgate，“气道上皮：健康和疾病中的结构和功能性，”Respirology，卷。8，不。4，pp。432-446,2003。视图:出版商网站|谷歌学术
P. L. Leopold, M. J. O’mahony, X. J. Lian, A. E. Tilley, B. G. Harvey，和R. G. Crystal，“吸烟与气道纤毛缩短有关，”普罗斯一体，第4卷，第4期。12，第E8157，2009年。视图:谷歌学术
R. M. K. W. Lee和H. O'Brodovich，“气道上皮损伤在早产儿呼吸衰竭”美国呼吸系统疾病评论，卷。137，没有。2，pp。450-457，1988。视图:谷歌学术
B. R.Stripp，S. D.Reynolds，C.G.Plopper，I.Bøe和J.Lund，“CCSP / UG缺陷小鼠的肺表型：CCSP缺乏或改变克拉拉细胞功能的结果？”纽约科学院年报，第923卷，第202 - 209,2000页。视图:谷歌学术
“通过基因敲除和反义转基因方法深入了解子宫红蛋白的生理功能，”张志刚，昆都，郑方等，“通过基因敲除和反义转基因方法深入了解子宫红蛋白的生理功能，”纽约科学院年报，卷。923，pp。210-233,2000。视图:谷歌学术
P. J. Barth，M. Wolf和A. ramaswamy，“克拉斯威的分布和克拉拉细胞的数量在正常和令人不安的人类肺部发育中，”儿科病理，卷。14，不。4，pp。637-651,1994。视图:谷歌学术
P. L. Ramsay, F. J. DeMayo, S. E. hemier, M. E. Wearden, C. V. Smith, and S. E. Welty，“发展支气管肺发育不良的早产儿Clara细胞分泌蛋白氧化和表达”，美国呼吸和重症监护医学杂志，卷。164，不。1，pp。155-161,2001。视图:谷歌学术
W. Thomas，S.Seidenspinner，N.Kawczyńska-LEDA等，“Clara Cell分泌蛋白在气管拨球血管和极早婴儿的脐带血清，具有全身炎症，”新生儿学第97卷第1期3，页228-234,2010。视图:出版商网站|谷歌学术
M. Tsoumakidou，I. Bouloukaki，K. Thimaki，N.Tzanakis和N.M. Siafakas，“慢性阻塞性肺病和特发性肺纤维化的先天免疫蛋白质”实验肺部研究，卷。36，不。6，PP。373-380,2010。视图:出版商网站|谷歌学术
E.L. Herzog，A. R. Brody，T. V.Colby，R. Mason和M. C.威廉姆斯，“肺泡的已知和未知”美国胸部社会的诉讼程序，卷。5，不。7，pp。778-782，2008。视图:出版商网站|谷歌学术
S. Orgeig，P.S.Hiemstra，E. J.A.Veldhuizen等，“肺泡生物学的最新进展：肺泡蛋白的进化和功能，”呼吸生理学和神经生物学，卷。173，补充1，PP。S43-S54，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
J. T. Benjamin, B. J. Carver, E. J. Plosa et al.， " NF- $κ$ B激活通过抑制sp1介导的成纤维细胞生长因子-10的表达来限制气道分支。免疫学杂志，卷。185年，没有。8，pp。4896-4903，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
T. S. Blackwell，A. N. Hipps，Y. Yamamoto等，“NF- $κ$ B胎儿肺巨噬细胞的发信息扰乱了气道形态发生，“免疫学杂志，卷。187年，没有。5，PP。2740-2747，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
D. S.Basseres，E. Levantini，H.Ji等，“肺部特异性丧失在小鼠中肺特异性丧失后肺泡细胞的分化滞后和扩增呼吸失败，”分子和细胞生物学，卷。26，不。3，pp。1109-1123，2006。视图:出版商网站|谷歌学术
K. Sugahara, K. I. Iyama, T. Kimura等人，“缺乏CCAAT/增强剂结合蛋白的小鼠- $α$ 显示肺泡II型细胞的过度增强和增加的表面活性剂蛋白MRNA，“细胞与组织研究，卷。306，没有。1，pp。57-63,2001。视图:出版商网站|谷歌学术
E. Wingender, X. Chen, E. Fricke等，“基因表达调控的TRANSFAC系统”，核酸研究，卷。29，不。1，pp。281-283,2001。视图:谷歌学术
E. Wingender, H. Karas，和R. Knüppel，“TRANSFAC数据库作为序列数据库和生物学功能之间的桥梁，”太平洋生物计算专题讨论会，pp。477-485,1997。视图:谷歌学术
P. F. Johnson和S. L. Mcknight，“真核转录调节蛋白”生物化学年度审查，第58卷，第799-839页，1989年。视图:谷歌学术
S. Akira, H. Isshiki, T. Sugita等，“IL-6表达的核因子(NF-IL6)是C/EBP家族的成员，”禁止杂志，卷。9，不。6，PP。1897-1906,1990。视图:谷歌学术
S. C. Williams，C. A.Cantwell和P.F.Jownson，“一种能够形成共价连接的亮氨酸拉链二聚体的C / EBP相关蛋白质的家族”基因和发展，卷。5，不。9，PP。1553-1567,1991。视图:谷歌学术
Z.Cao，R.M. Umek和S.L.MckNight，“在脂肪转化阶段的3T3-L1细胞中调节三种C / EBP同种型的调节表达”基因和发展，卷。5，不。9，PP。1538-1552,1991。视图:谷歌学术
S. Osada，H. Yamamoto，T. Nishihara和M. imagawa，“CCAAT / Enhancer结合蛋白转录因子家庭的DNA结合特异性”生物化学杂志号，第271卷7，PP。3891-3896,1996。视图:出版商网站|谷歌学术
V.Poli，“C / EBP同种型在炎症和本机免疫功能中的作用，”生物化学杂志，第273卷，第2期45，页29279-29282,1998。视图:出版商网站|谷歌学术
D. P. ramji和P. Foka，“CCAAT / Enhancer结合蛋白：结构，功能和调节”生物化学杂志，卷。365，第3部分PP。561-575，2002。视图:出版商网站|谷歌学术
A. B. B. Roos，T.Berg，J.L.Barton，L. Didon和M. Nord，“肺器官组织中的气道上皮细胞分化需要C / EBP $α$ 和C / EBP $β$ ”,发展动态，第241卷，第2期。5，第911-923页，2012。视图:出版商网站|谷歌学术
Y. Xu，C. Saegusa，A. Schehr，S. Grant，J.A.Whitsett和M. Ikegami，C / EBP $α$ 高氧化期间需要肺化细胞保护，“美国生理学肺细胞和分子杂志，卷。297，没有。2，PP。L286-L298，2009。视图:出版商网站|谷歌学术
G. Yang，M. D.宿鑫，J.E.Bordner等，“沉默的高氧诱导的C / EBP $α$ 在新生儿小鼠中，通过增强肺泡上皮细胞的增殖改善肺建筑，“美国生理学杂志-肺细胞和分子生理学，卷。301，没有。2，pp。L187-L196，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
A. Sato，Y.Xu，J.A.Whitsett，以及M.Ikegami，CCAAT / Enhancer结合蛋白 - $α$ 调节细支气管上皮再生所需的蛋白酶/抗蛋白酶平衡。呼吸细胞与分子生物学杂志，第47卷，第47期。4，第454-463页，2012。视图:出版商网站|谷歌学术
P. N. Tsao，S.C.Wei，M.F.Wu等，“Notch Service传导可防止在出生后开发期间导电气道中的粘液型细胞酰胺”发展，卷。138，不。16，pp。3533-3543，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
T.J.Cole，J.A. Blendy，A.P.Monaghan等，“糖皮质激素受体基因的靶向破坏阻断肾上腺素能斑酰细胞发育，严重延迟肺成熟，”基因和发展，卷。9，不。13，PP。1608-1621,995。视图:谷歌学术
M. J. Odom, J. M. Snyder, V. Boggaram, and C. R. Mendelson，“糖皮质激素对主要表面活性剂相关蛋白(SP-A)及其信使核糖核酸的调控和体外人胎儿肺的形态发育”，内分泌学，卷。123，没有。4，pp.1712-1720,1988。视图:谷歌学术
M. E. Smith和C. R. Mendelson，“体外对人胎儿肺中主要表面活性蛋白(SP-A)编码基因表达的调控”。糖皮质激素对转录和mRNA稳定性的不同影响，”生物化学杂志，卷。264，没有。19，PP。11421-11427，1989。视图:谷歌学术
H. G. Liley, R. T. White, R. G. Warr, B. J. Benson, S. Hawgood, and P. L. Ballard，“人类肺中疏水表面活性剂蛋白的信使rna调控”，临床调查杂志，卷。83，没有。4，pp。1191-1197，1989。视图:谷歌学术
M. a . O'Reilly, a . F. Gazdar, J. C. Clark等，“糖皮质激素调节肺腺癌细胞系表面活性蛋白合成”，美国生理学杂志-肺细胞和分子生理学第257卷6, part 1, pp. L385-L392, 1989。视图:谷歌学术
N. Manwani，S.Gagnon，M. Post等人，“用肺状上皮的蛋白受体的肺上皮特异性敲除”降低了小鼠的活力“美国呼吸细胞与分子生物学杂志号，第43卷。5，页599-606,2010。视图:出版商网站|谷歌学术
D. R.繁殖，L.R.R.R.Margraf，J.L. Alcorn和C. R.Mendelson，“转录因子C / EBP $δ$ 环腺苷在胎儿肺中的发育调节和作用 ${3.}^{”}$ ， $5^{”}$ - 醇磷酸糖和糖皮质激素，“内分泌学，卷。138，不。12，pp。5527-5534，1997。视图:谷歌学术
M. Karin，“糖皮质激素受体基因调节的新曲线：DNA结合可分配？”细胞，卷。93，没有。4，pp。487-490，1998。视图:出版商网站|谷歌学术
T. Berg, T. N. Cassel, P. E. Schwarze，和M. Nord，“糖皮质激素通过C/EBP调节CCSP和CYP2B1启动子 $β$ 和 $δ$ 在肺细胞中，“生物化学与生物物理研究通讯，卷。293，不。3，pp。907-912,2002。视图:出版商网站|谷歌学术
P. Flodby，C. Barlow，H.Kylefjord，L.Ährlund-Richter和K.G. Xanthopoulos，增加了CCAAT / Enhancer结合蛋白的小鼠的肝细胞增殖和肺异常 $α$ ”,生物化学杂志号，第271卷40，第24753-24760页，1996。视图:出版商网站|谷歌学术
T.Berg，L. Didon，J. Barton，O. Anderson和M. Nord，“糖皮质激素通过磷酸化增加肺上皮的C /EBPβ活性，”生物化学与生物物理研究通讯，第334卷，第2期。2，页638-645,2005。视图:出版商网站|谷歌学术
T.Berg，L. Didon和M. Nord，“C / EBP的异位表达 $α$ 在肺上皮扰乱后期肺部发展，“美国生理学杂志-肺细胞和分子生理学，卷。291，没有。4，pp。L683-L693,2006。视图:出版商网站|谷歌学术
“血管生成因子midkine在肺泡形成和肺泡上皮细胞中受地塞米松和维甲酸调控，”呼吸系统的研究， 2009年，第10卷，第77页。视图:出版商网站|谷歌学术
Z.H.Q.Qu，Z.C. yang，L. Chen，Z.D.D.LV，LV，M.J. Yi和N.RAN，“抑制气道重塑和转化生长因子-β1/ Smad信号传导途径在哮喘小鼠中，”国际分子医学杂志，卷。29，不。4，pp。564-568,2012。视图:谷歌学术
M. B.Hershenson，M. D.Kelleher，E.T.Naureckas等，“Hegrosia增加了体内未成熟大鼠的气道细胞S相遍历”美国呼吸细胞与分子生物学杂志，卷。11，不。3，pp。296-303,1994。视图:谷歌学术
D. Denis，M. J. Fayon，P. Berger等，“延长中度高氧诱导新生大鼠的高响应和气道炎症”小儿科学研究，第50卷，第5期。4，页515-519,2001。视图:谷歌学术
V.Matías，L. San Feliciano，J.E.Fernández等，“宿主和环境因素影响早产儿的呼吸道分泌呼吸道分泌物”儿科过敏与免疫学，卷。23，不。5，pp。441-447,2012。视图:出版商网站|谷歌学术
C. E.Stein，K.Kumaran，C.H. D.Fall，S.O.Shaheen，C. Osmond和D. J.P. Barker，胎儿生长与南印度成人肺功能的关系，“胸部，卷。52，没有。10，pp。895-899,1997。视图:谷歌学术
K. F. Rabe, S. Hurd, A. Anzueto等，“慢性阻塞性肺疾病诊断、管理和预防的全球战略:GOLD执行摘要，”美国呼吸和重症监护医学杂志，卷。176，不。6，pp。532-555,2007。视图:出版商网站|谷歌学术
《慢性阻塞性肺病诊断、管理和预防的全球战略》，2012年，http://www.goldcopd.org/．视图:谷歌学术
K. F. Rabe, S. Hurd, A. Anzueto等，“慢性阻塞性肺疾病诊断、管理和预防的全球战略:GOLD执行摘要，”美国呼吸和重症监护医学杂志，卷。176，不。6，pp。532-555,2007。视图:出版商网站|谷歌学术
A. Agustí， P. Sobradillo和B. Celli，“解决慢性阻塞性肺病的复杂性:从表型和生物标志物到无尺度网络、系统生物学和P4医学，”美国呼吸和重症监护医学杂志，卷。183，没有。9，pp。1129-1137，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
J.L. Wright和A.Churg，“香烟烟熏诱导的慢性阻塞性肺病的动物模型”呼吸医学专家综述，第4卷，第4期。6，第723-734页，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
H. Sarir，P. A. J. Henricks，A.H.Van Houwelingen，F.P.Nijkamp，以及G. Forkerts，“Copd中的细胞，介质和收费的受体”，“欧洲药理学杂志(第585卷)2-3，页346-353,2008。视图:出版商网站|谷歌学术
I. M. Adcock，G. Caramori和P.J.Barnes，“慢性阻塞性肺病和肺癌：新的分子见解”呼吸，卷。81，没有。4，pp。265-284,2011。视图:出版商网站|谷歌学术
S. Stanojevic, a . Wade, J. Stocks等人，“所有年龄的肺活量测定的参考范围:一种新的方法，”美国呼吸和重症监护医学杂志，卷。177，不。3，第253-260,2008。视图:出版商网站|谷歌学术
S.A.MORATH-MORROR。“新生儿高速血症，”新生儿高速血症有助于卷烟烟雾诱导的成年小鼠的慢性阻塞性肺病变化“美国呼吸细胞与分子生物学杂志，卷。45，不。3，pp。610-616，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
A. Pesci, B. Balbi, M. Majori等，“慢性阻塞性肺疾病患者支气管灌洗中的炎症细胞和介质”，欧洲呼吸杂志，卷。12，不。2，pp。380-386,1998。视图:谷歌学术
K.F.Chung，“细胞因子作为慢性阻塞性肺病的靶标”，目前的药物靶点，卷。7，不。6，pp。675-681,2006。视图:出版商网站|谷歌学术
L. Didon，J.L. Barton，A. B. Roos等，“肺上皮CCAAT /增强剂结合蛋白 - $β$ 对于香烟烟雾的炎症反应的完整性是必要的，“美国呼吸和重症监护医学杂志，第184卷，第2期。2，pp。233-242，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
A. B. Roos, J. L. Barton, A. Miller-Larsson等，“肺上皮细胞- c /EBP $β$ 有助于脂多糖诱导的炎症和福莫特罗的抑制，”生物化学与生物物理研究通讯，卷。423，没有。1，pp。134-139,2012。视图:出版商网站|谷歌学术
J. R. Romero，D. L. Stewart，E.K. Buysman，A. W.Fernandes，H. S. Jafri和P. J.Mahadevia，“严重的早期儿童喘息于早产儿呼吸道疾病后呼吸道疾病，”临床治疗，第32卷，第2期14，页2422-2432,2010。视图:出版商网站|谷歌学术
儿童肺炎的长期后遗症，系统回顾和meta分析，普罗斯一体，卷。7，不。2，2012年第2312号。视图:谷歌学术
B. Resch，S.Kurath和P.Manzoni，“早产儿呼吸道合胞病毒感染的流行病学”，开放的微生物学杂志，卷。5，PP。135-143,2011。视图:出版商网站|谷歌学术
H. Chen，J. Sun，S. Buckley等，“由Smad3缺乏引起的异常小鼠肺肺泡是Centrilobular肺气肿的发育前驱，”美国生理学杂志-肺细胞和分子生理学，卷。288，没有。4，PP。L683-L691,2005。视图:出版商网站|谷歌学术
L. Farkas，D. Farkas，D. Warburton等，“香烟烟雾曝光会加剧Smad3敲除小鼠中的空气空间增大和肺泡细胞凋亡，”美国生理学肺细胞和分子杂志，卷。301，没有。4，pp。391-401，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
C. Liu, E. E. Morrisey和J. A. Whitsett，“GATA-6是妊娠晚期肺成熟所必需的，”美国生理学杂志-肺细胞和分子生理学，卷。283，没有。2，pp。L468-L475，2002。视图:谷歌学术
Y.张，N.Rath，S. Hannenhalli等，“Gata和NKX因子协同调节体内组织特异性基因表达和发育”发展，卷。134，不。1，pp.189-198,2007。视图:出版商网站|谷歌学术
T. N. Cassel, T. Berg, G. Suske，和M. Nord，“分化依赖的肺基因Clara细胞分泌蛋白(secretoglobin 1a1)通过基本区域亮氨酸拉链因子CCAAT/增强结合蛋白的协同转激活 $α$ 和同源域因子NKX2.1 /甲状腺转录因子-1，“生物化学杂志，卷。277，没有。40，pp。36970-36977，2002。视图:出版商网站|谷歌学术
P. MINOO，G. SU，H. Drum，P. Grangas和S.Kimura，“在NKX2.1（ - / - ）小鼠胚胎中的气管生成和肺部形态发生”，“发展生物学，卷。209，没有。1，pp。60-71,1999。视图:出版商网站|谷歌学术
S. E. Wert, C. R. Dey, P. A. Blair, S. Kimura, and J. A. Whitsett，“呼吸道上皮细胞中甲状腺转录因子-1 (TTF-1)表达的增加抑制肺泡化并引起肺部炎症，”发展生物学，卷。242，没有。2，pp。75-87，2002。视图:出版商网站|谷歌学术
N. Jonckheere, A. Velghe, M. P. Ducourouble, M. C. Copin, I. B. Renes, and I. Van Seuningen, “The mouse Muc5b mucin gene is transcriptionally regulated by thyroid transcription factor-1 (TTF-1) and GATA-6 transcription factors,”2月期刊，卷。278，没有。2，pp。282-294,2011。视图:出版商网站|谷歌学术
Y. Maeda，G. Chen，Y.Xu等，“呼吸道上皮转录因子NK2 Homeobox 1抑制粘膜细胞元和Th2炎症”美国呼吸和重症监护医学杂志，第184卷，第2期。4，pp。421-429，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
G. Chen，H. Wan，F. Luo等人，“Foxa2计划Th2细胞介导的肺中的先天免疫力，”免疫学杂志，第184卷，第2期。11，页6133-6141,2010。视图:出版商网站|谷歌学术
H.Wan，K.H.Kaestner，S.L.Ing等人，“Foxa2调节肺泡和脚珠细胞增生，”发展，第131卷，第2期4，页953-964,2004。视图:出版商网站|谷歌学术

肺药

抽象的