间质性肺疾病在类风湿性关节炎的生物制剂的时代

文摘

间质性肺病(ILD)代表一个严重表现在结缔组织病(CTD),总发病率的15%,这仍然是一个挑战,临床医生评估和管理。ILD是最常见的肺参与类风湿性关节炎(RA)的表现,观察到80%的活组织检查,胸部电脑断层扫描(CT)的50%,只有5%的胸片。Histopatological模式ILD RA可能会出现不同的模式,如:间质性肺炎、非特异性间质性肺炎,脱皮的间质性肺炎、肺炎、组织和嗜酸性粒细胞的浸润。ILD的发病率在RA患者不仅是疾病本身有关,实际上许多药物可能与肺损伤的发展。一些报道表明TNF的诱发作用α抑制剂RA-ILD开发/恶化,不管怎样,没有明确的语句可以因此数据不完整,受到多个变量的影响。严格控制(肺功能测试和/或HRCT)是强制性的患者先前存在的ILD,但它也应该表现在那些呈现ILD和轻度呼吸道症状的危险因素。生物治疗应该打断,排除引发感染,应该如何服用皮质类固醇。

1。介绍

结缔组织病(CTD)代表一个异构群immunologicaly介导的疾病可能影响广泛的器官。呼吸系统经常参与一些CTD如类风湿性关节炎(RA)、系统性硬皮病、皮肌炎、干燥综合征、未分化的CTD (1]。所有呼吸组件可能感兴趣的疾病:胸膜,薄壁组织、航空公司和船。间质性肺病(ILD)是一种建立临床CTD推论总体发生率15%;它代表了严重的表现仍然是一个挑战对于临床医生评估和管理(2]。假设,最初的触发(病毒、创伤、等)激活居民细胞产生促炎介质;随后趋化细胞因子指导炎症细胞的浸润产生profibrotic介质如转化生长因子B (TGF -β),血小板源生长因子,il - 4。矩阵组件积累在细胞外室和扰乱生理结构造成严重的功能障碍(3,4]。

2。类风湿性关节炎和ILD

类风湿性关节炎(RA)是一种炎症性自身免疫性疾病,影响到大约1%的人口可能导致功能障碍,约30%的患者无法工作3年后的疾病(5]。近50%的RA患者出现关节外表现涉及皮肤、眼睛,心脏,肺(6]。虽然心血管疾病负责大部分RA-related死亡,肺部并发症是频繁,导致10 - 20%的总体死亡率(7]。ILD是最常见的表现肺参与RA中观察到80%的活组织检查,胸部CT的50%,只有5%的胸片(8]。

在肺部疾病发病平均年龄是第五或第六个十年;一些研究报道增加发病率男性和长期RA (9,10]。此外,吸烟者和患者类风湿结节,类风湿因子滴定度高,抗核抗体是描述发展ILD的风险更高,而疾病严重程度似乎是一个无关紧要的因素(11]。人类白细胞抗原3和α1抗胰蛋白酶已经描述与ILD发展(12]。最常见的呼吸道症状进行性呼吸困难和干咳;大多数患者出现细bibasilar发出爆裂声,夜总会是不太常见的比在特发性肺纤维化(IPF) [11]。组织病理学的模式ILD RA可能会出现各种症状,有时相关联:通常的间质性肺炎(摘要),非特异性间质性肺炎(NSIP),脱皮的间质性肺炎(浸)、组织肺炎、嗜酸性渗透(13]。数据对比不同流行的报道模式。李等人发现了摘要作为最常见的组织病理学模式(56%)与提出等人诉讼相比那些形容NSIP最普遍14- - - - - -18)表1。成像数据表明,HRCT比摄影更敏感,与组织病理学模式;因此,它可能允许一个RA患者的早期诊断和应该执行展现ILD的风险因素或轻微异常胸片(17]。最近,邹等人报道最常见的发现在110年与HRCT观察RA患者:磨砂玻璃(39.9%)、蜂窝(4.5%)、网状模式和整合(1.8%);网状模式和蜂窝患者更有可能显示出呼吸道症状。其他异常描述体系结构扭曲,肺结节、肺气肿、支气管扩张和牵引支气管扩张、胸膜下结节,胸膜增厚,[的淋巴结肿大从17,19]。中经常考试,肺功能测试(击球)和扩散能力一氧化碳(DLCO)最敏感;限制性的缺陷是典型,但混合的结果可能也存在(20.]。

尽管支气管肺泡灌洗(BAL)可能揭示嗜中性粒细胞的存在牙槽炎和中性粒细胞百分比,据报道与DLCO减少,这不是通常采用ILD-associated RA患者和一般用于排除复杂的感染和恶性肿瘤(21]。采用正确的ILD RA患者的治疗仍然是一个挑战。理想的治疗应根据组织病理学模式(即仍然是最好的预后因素。,the presence of active inflammatory lesions (cellular interstitial pneumonia and lymphoid hyperplasia) that may be reverted by an early treatment).

3所示。ILD和生物治疗

ILD的发病率在RA患者不仅与疾病本身有关。许多药物可能与肺损伤的发展有关:非甾体类抗炎药物,静脉注射免疫球蛋白和合成DMARDs这样我们甲氨蝶呤,leflunomide,环磷酰胺(22]。生物DMARDs的引入极大地改善RA通过减少症状,逮捕结构性破坏,从而导致这些患者的生活质量的一个重要改进(23]。不管怎样,这些代理不是无副作用,其中感染、恶性肿瘤、脱髓鞘疾病(24,25]。新发病或ILD恶化已经被报告为一个非常可能的后果三个肿瘤坏死因子α抑制剂是使用最广泛的一类生物制剂(26- - - - - -28)(表2):英夫利昔单抗(嵌合IgG1k组成人类常数和小鼠单克隆抗体可变区域),服用依那西普(二聚的融合蛋白组成的人类的细胞外配体结合部分75 kDA TNF受体与人类IgG1的Fc),和Adalimumab(重组人类IgG1特定人类肿瘤坏死因子单克隆抗体α)[29日]。

2002年,Peno-Green等人描述了第一例ILD anti-TNF后RA病人α治疗(道)(30.]。到目前为止,共有144 RA患者新发病或ILD anti-TNF后恶化α(55英夫利昔单抗,95道,4 adalimumab)治疗已报告(31日]。2010年,迪克森等人显示更高的死亡风险更高的患病率anti-TNF ILD的α集团对合成DMARDs(分别为2.8%和1.9%)[26]。

阿尔瓦雷斯等人分析了临床特点、结果和模式的协会的所有报告病例122例成人RA患者(108)发展ILD生物治疗后(道,58岁的英夫利昔单抗56岁adalimumab 3,和利妥昔单抗5)。病人通常表现呼吸困难、发烧和咳嗽,萎靡不振,肋膜炎的疼痛,和咯血;该病发病通常出现在至少6个月的治疗。由HRCT诊断详细(36例)透露毛玻璃混浊,网状结节,结节性模式,和蜂窝的变化;拜尔港显示淋巴细胞和巨噬细胞。组织病理结果摘要,NSIP,组织肺炎、和淋巴间质性肺炎。ILD的治疗包括生物制剂撤军和糖皮质激素的使用,幕布,硫唑嘌呤。死亡率增加了年龄> 65岁,后来出现ILD和甲氨蝶呤和anti-TNF协会α代理(32]。与这些观察相比,两个前瞻性观察性研究检查anti-TNF的影响α在ILD疗法。在日本,7091年用依那西普进行治疗RA患者和5000名患者接受英夫利昔单抗和甲氨蝶呤监控了6个月。据报道只有0.5%和0.6%的患者ILD [27,28)(表2)。此外,其他作者报道好的结果通过使用这些代理RA-ILD患者。Bargagli等人显示改善肺功能评估击球DLCO和稳定的HRCT英夫利昔单抗后异常,表明它可能被视为一种治疗选择的治疗ILD-RA [33]。类似的结果报告,他还et al。34]。此外,安东尼奥由于et al ., 2007年英夫利昔单抗治疗肺纤维化的潜在有效性评估三个RA和一个SSc病人描述肺纤维化治疗期间保持稳定的症状,击球,HRCT [35]。这些相互矛盾的结果可能是用TNF的复杂和二元作用来解释α和反映矛盾派生的数据研究在体外在小鼠模型。

肿瘤坏死因子α是由巨噬细胞、CD4 +和CD8 + T细胞、B细胞,中性粒细胞,内皮细胞和成纤维细胞。几项研究表明profibrotic这个分子的作用。转基因小鼠overexpressing小鼠肿瘤坏死因子α肺部发展慢性淋巴细胞牙槽炎的严重程度与TNF的表达α信使rna。此外,肿瘤坏死因子α肺部可能上调TGFb1表达式通过调节激酶途径的激活成纤维细胞(36,37]。另一方面,KO小鼠肿瘤坏死因子α开发一个bleomycin-induced肺纤维化,可能会恢复TNF的管理α(38];肿瘤坏死因子-α也能够阻止胶原蛋白生产的合成,抑制α2人类真皮成纤维细胞胶原基因转录[39]。目前很少有报道新的生物药物:利妥昔单抗(一个工程嵌合单克隆抗体针对anti-CD20表面抗原发现正常和恶性B细胞)和叫(人性化anti-IL-6受体单克隆抗体)。16例rituximab-induced间质性肺病已报告在血液病而只有两个组织肺炎病例已经描述在RA患者(40,41];临床试验的效益利妥昔单抗在RA肺部疾病正在进行42]。Kawashiri等人最近报道的致命病例急性恶化ILD的RA患者10个月后开始叫(43]目前没有数据报道ILD发作或恶化abatacept (CTLA4组成的二聚的融合蛋白细胞外领域和人类FcIgG1,发达的交互块CD28-CD80 / CD86从而影响t细胞激活)在RA患者(31日]。

4所示。结论

在结论,即使一些报告似乎表明TNF的诱发作用α抑制剂RA-ILD开发/恶化,没有明确的声明。除了这些数据受到多个变量的影响(种族,疾病,与合成DMARDs类型的研究,等等)。严格控制(肺功能测试和/或HRCT)是强制性的患者先前存在的ILD,但它也应该表现在那些呈现ILD和轻度呼吸道症状的危险因素。生物治疗应该打断,排除引发感染,应该如何服用皮质类固醇。更大的控制研究专门设计来评估anti-TNF的安全性α和新生物制剂ILD-RA ILD进展的患者在不同的步骤是必要的。

作者的贡献

a . p . Diamanti和诉杰同样这项工作。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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