文摘
背景。特发性肺纤维化(IPF)是一种先进的纤维间质性肺病与无效的治疗。霉酚酸酯(MMF)是一种免疫调节剂抑制淋巴细胞增殖。客观的。我们试图确定MMF IPF患者的安全性和有效性。方法。我们回顾性十个病人,他会见了ATS / 2000人队IPF和接收标准MMF 2 gr / 12个月。他们所有人都常规实验室,肺功能和辐射(高分辨率计算tomography-HRCT)数据可用,并参加了这项研究。用力肺活量(FVC)、肺活量(TLC),扩散能力的肺一氧化碳(DL有限公司(6)、6分钟步行距离随钻测量),HRCT扫描和常规实验室数据在治疗开始治疗后12个月发病与各自的值。结果。没有明显改变FVC、TLC、DL有限公司和6随钻测量预处理和后处理6 - 12个月。HRCT显示总数的恶化程度的评估疾病(毛玻璃样阴影()和程度)。没有例临床上重要的感染,白细胞减少,或肝酶升高记录。结论。MMF是一种安全的治疗方法未能展现出非常有益的影响在功能和辐射参数在小群IPF患者。
1。介绍
特发性肺纤维化(IPF)是一种不可逆的,毁灭性的,进步的类型的肺纤维化治疗致命的结果无论到达最高值(1]。尽管无数的调查研究和科学知识的迅速扩张,IPF发病机理仍然是难以捉摸的和有争议的2- - - - - -5]。最近的数据表明,机制推动IPF反映异常对伤口愈合反应多个站点正在进行的来历不明的肺泡上皮损伤导致成纤维细胞激活和夸张的肺实质积累的细胞外基质(2- - - - - -6]。因此,我们目前所了解的分子和细胞通路导致治疗方法的测试调节特定的炎症和纤维化的介质。全球发病率逐渐增加,没有有效的治疗方法除了肺移植,胸部医生(IPF治疗是一个重大的挑战7- - - - - -9]。
霉酚酸酯(MMF),淋巴细胞增殖抑制剂通过封锁肌苷一磷酸脱氢酶和干扰嘌呤生物合成,通常用于预防排斥反应实体器官移植后(10- - - - - -14]。它的临床效用已经扩大了一些自身免疫性和肾脏疾病的治疗15]。MMF搁置在过去5年相对默默无闻,直到出现功能不仅作为抗炎,也作为抗增殖剂通过下调几个重要的生长因子的表达包括转化生长因子- (TGF)β。这个属性是一个有吸引力的候选药物治疗肺纤维化疾病(16]。
然而,这是一个严重缺乏知识和临床经验对于其安全性,耐受性,IPF患者和有效性,无效的治疗和预后的疾病。这项回顾性研究试图确定安全性和证明的有效性MMF治疗疾病过程中一小群IPF患者。
2。患者和方法
2.1。病人
这是一个回顾,单中心试验估算MMF IPF治疗的安全性和有效性。批准后,由当地伦理委员会和机构科学审查委员会(参考号45/4科学Committee-16/11/2009)患者()回顾性确定谁遇到了ATS / 2000人队IPF(标准1和接收,在标示外基础上,MMF 2 gr /天> 6个月,2006年9月至2008年10月。同时从诊断药物开始9±2个月。病人没有串行常规实验室功能和辐射数据可以被排除在分析()。评估患者在门诊的Pneumonology, Alexandroupolis大学医院,德谟克利特色雷斯大学希腊。所有患者知情同意。
2.2。评价高分辨率计算机断层扫描(HRCT)数据
高分辨率CT部分(1毫米)收购了仰卧位,满灵感,每隔10毫米与骨重建算法使用螺旋CT扫描仪(GE Prospeed系列)。扫描被胸得分放射科医师9年的经验(a . Oikonomou),盲法临床和肺功能信息(17]。HRCT图像分五预定的级别:(1)大血管起源,(2)主要船底座,(3)肺部静脉汇合,(4)介于第三和第五部分,和(5)立即正确的偏侧膈之上。HRCT变量评估疾病程度总,网状模式的程度,毛玻璃的程度,毛玻璃样阴影的比例,粗糙的网状疾病。
2.2.1。疾病的严重程度
间质性肺病的总程度估计在每个五个部分最近的百分之五,与全球疾病程度在HRCT计算得分的均值。
2.2.2。区段的个人模式
HRCT模式细分为网状疾病(无数交错线阴影,很好,中间,或粗糙,与变量相关的肺结构变形)和毛玻璃衰减(增加朦胧的肺实质衰减,保存的支气管和血管标记)(18]。两种模式的相对比例,估计在每一节中,乘以总疾病的严重程度提供单独的程度分数对于每个模式,与全球得分计算平均值,整体疾病的程度。从这些分数,磨砂玻璃整体疾病做出的贡献程度计算(磨砂玻璃的比例)。
2.2.3。粗糙的网状物
最严重的疾病在每个部分量化等级0 =磨砂玻璃仅衰减,1级=好intralobular纤维化等级2 = microcystic蜂窝(空气空间小于或等于4毫米直径),和三年级= macrocystic蜂窝(空气空间大于4毫米直径)。总粗糙度得分是总结分数为所有五个层次(范围从0到15)。
2.3。统计分析
连续数据提出了与中位数范围或意味着+ SD。成对双尾学生的以及用于评估在统计上有显著差异的功能参数基线和治疗后12个月。线性回归分析是用来确定是否有任何改善FVC、TLC和DL有限公司MMF治疗开始后6 - 12个月。成对魏克森讯号等级测试,非参数测试是用来分析放射性的发现。用SPSS软件进行统计分析,17.0版。
3所示。结果
3.1。基线特征
纳入本研究的患者基线特征如表所示1。作为演示,所有患者男性,9 10(90%)曾经抽过烟,在治疗开始的时间。六10例(60%)有组织病理学活检证实IPF /通常的间质性肺炎(摘要)而在剩下的四个诊断是基于放射摘要模式。7 10个病人(70%)以前未经处理而其余三个患者使用低剂量的糖皮质激素(两个未满20岁mgrs和一个10 mgrs methylprednisdone日报),在治疗开始的时间。此外,三位病人(30%)有肺动脉高压时MMF起始(sPAP大于60毫米汞柱,整体平均sPAP = 37.2 + 19.6毫米汞柱)估计,超声心动图,开始与内皮素受体拮抗剂(250 mgrs应用波生坦和剩下的两个10 mgrs ambrisentan)。排除了潜在的自身免疫没有关节炎的迹象,晨僵,指硬皮病、光敏性、雷诺氏现象加上负免疫档案(反核antibodies-ANA anti-ds DNA抗体,和类风湿因子)在八个十个病人。两名患者有积极的安娜抗体,剩下一个负免疫档案和体检,在剩下的两个病人,无法验证的一种自身免疫性疾病。
3.2。MMF治疗基础上未能显示疾病改善肺功能参数
是显示在表2和数字1和2MMF治疗未能展现出非常有益的影响作为评估肺功能参数。线性回归分析表明,FVC (,),薄层色谱(,),DL有限公司(,)没有显著改变MMF治疗启动后的6 - 12个月,分别。此外,MMF政府相关的6分钟步行距离(6随钻测量)在基线和治疗后12个月()。最后,没有改变alveolar-arterial梯度的氧张力(P很O2预处理和后处理12水平(之间))指出。
3.3。MMF治疗与疾病进展基于高分辨率计算机断层扫描(HRCT)数据
10 IPF患者MMF的HRCT评价治疗前后之间的平均时间间隔12个月的两个HRCT扫描。其余2例HRCT评价只有MMF治疗开始之前,因为他们死于急性恶化,因此没有数据。
在八个患者HRCT评估之前和之后都开始MMF治疗平均HRCT分数HRCT变量如表所示3。统计分析表明,基于总有疾病进展程度的疾病(毛玻璃样阴影()和程度),而没有显著变化程度的网状模式,毛玻璃样阴影的比例,粗糙的网状疾病()。
3.4。临床和实验室可接受的安全性
患者随访12个月常规实验室检测,包括肝酶和白细胞计数。例肝毒性,临床显著感染,白细胞减少和记录在MMF治疗。此外,MMF患者耐受性良好,所有没有发展的腹痛、恶心或呕吐事件,可能导致治疗中断或减少剂量。上述数据表明,MMF可接受的安全性和耐受性方面更好。
4所示。讨论
这是第一次报告的文献调查的安全性和有效性的一种新型免疫调节代理,MMF,给一小群IPF患者。我们回顾性收集实验室、功能和辐射数据,并演示了一个容易接受的安全性没有重要不良事件证明药物停止或减少剂量。关于药物的有效性,MMF治疗未能展现出非常有益的影响评估的功能参数(FVC、TLC、DL有限公司、6随钻测量和P很O2基于HRCT数据),疾病进展,评估通过使用一个高度标准化的评分系统,是观察。
目前的药物治疗对IPF显然是不够的8,19- - - - - -25]。小说的出现和强大的工具为科学家和医生提供了众多的调查途径与临床应用大大提高我们对IPF发病机制的理解。然而,这种致命的疾病仍然没有有效的治疗方法除了肺移植给一小部分人(7,9]。针对当前生存数据令人失望引起的大型前瞻性安慰剂对照临床试验,全球许多胸部医生应用其它治疗方案尝试IPF治疗。
MMF已广泛用于表达下调实体器官移植后宿主免疫反应,因此预防排斥反应(10- - - - - -14,26]。此外,MMF也已被证明有效的治疗自身免疫性和肾疾病,包括系统性红斑狼疮(15]。基于通用的抗炎和免疫调节特性,其活性代谢物,霉酚酸,MMF治疗最近系统性硬化患者应用的有前景的结果(SSc)与间质肺参与。
特别是Liossis等人表现出有益的影响MMF患者在功能和辐射参数五SSc-associated牙槽炎(27]。此外,MMF政府良好的耐受性和安全没有严重不良事件。进一步扩展他们的结果,回顾性来看et al ., 13 SSc-interstitial肺病患者治疗与MMF和建议MMF提高肺活量治疗后12个月(28]。由另一组研究人员发现也复制在一个小间质性肺病患者群SSc,作者称一个有益的MMF对这些患者的功能状态的影响(29日]。因为T细胞似乎硬皮病的发病机制中发挥重要作用和霉酚酸抑制,通过堵塞肌苷一磷酸,T细胞增殖,会使细胞内的内皮细胞粘附,可能是非常有益的药物可能的预期。
受这一前景,基于上述的有前景的结果,美国调查人员最近推出了一个大型多中心随机临床试验来比较有益的影响肺功能参数与一年两年MMF的口服环磷酰胺,患者症状scleroderma-related间质性肺病。这个试验仍在进行中,其结果是大大预期(更多信息去http://clinicaltrials.gov/)。
过去几年,T细胞的作用在IPF相对被忽视的发病机制主要是由于皮质类固醇治疗的结果令人失望。然而,兴趣的角色自身免疫在IPF病理生理学是研究表明IPF患者CD4 +细胞在一个高度激活状态和增殖严格与IPF肺提取物刺激时,建议一种自身免疫性的存在过程识别自体抗原(30.]。符合这个前提,我们的研究小组展示了一个数值和功能障碍的调节性T细胞亚群),T细胞的特定子集是至关重要的免疫耐受性的控制和预防自身免疫,IPF患者(31日]。此外,这个全球缺陷与疾病严重程度的指标高度相关,如功能参数,暗示一个亚群参与纤维化的过程。
尽管相对热情因上述研究结果暗示自身免疫发病机制的IPF和突出新药与临床应用,功能和辐射从我们目前的研究结果会淡化T细胞在疾病进展的作用。因此可以想象推测药物无法被证明是有效的谎言在前面提出的小贡献的T细胞IPF发病机理(32)以及不可避免的进步的临床过程。
然而重要的是要澄清一下,可能有少数的IPF患者将受益于免疫抑制剂如MMF,包括那些等待肺移植碰巧MMF患者等待肾移植,用于预防器官排斥。基于MMF的免疫抑制和抗增殖特性,因为MMF常常是这些患者的免疫抑制治疗方案具有重要的一部分MMF可能被考虑使用前让病人大手术(33]。大型前瞻性研究在高度选择性的IPF患者需要提取功效的结果。
我们的研究有很多的局限性。首先,它是回顾性的本质和动力不足。其次,基于我们的数据是未知的稳定功能参数是否可以归因于治疗干预或只是代表一个旁观者疾病的临床过程。或者,是不可能建立一个明确的药物效应和疾病之间的关系结果主要是由于研究设计。大,需要前瞻性随机研究中提取的结果科学刚度和验证我们的结果,与硬皮病相关发生间质肺参与。最后,重要的是要强调,在我们的案例中系列所有功能参数显示逐渐下降,尽管统计无关紧要,证据表明可能归因于缺乏学习动力。
集体,MMF耐受性良好,安全,没有临床明显的副作用虽然未能展现出非常有益的影响疾病进展评估的功能和辐射参数。我们的主要研究结果突显出令人失望的现状在治疗领域的使人衰弱的疾病和突出未来大的必要性,小说的前瞻性随机临床试验药物具有多功能特性针对多个致病的途径。
缩写
| 6随钻测量: | 6分钟步行距离 |
| 戴斯。莱纳姆:有限公司: | 扩散能力的肺一氧化碳 |
| FVC: | 用力肺活量 |
| GGO: | 毛玻璃样阴影 |
| HRCT: | 高分辨率计算机断层扫描 |
| IPF: | 特发性肺纤维化 |
| MMF: | 霉酚酸酯 |
| 拿拿淋: | 不适用的 |
| P很O2: | Alveolar-arterial氧张力梯度 |
| sPAP: | 收缩期肺动脉压力 |
| SSc: | 系统性硬化病 |
| TGF: | 转化生长因子 |
| 薄层色谱: | 肺活量 |
| 亚群: | 调节性T细胞 |
| 摘要: | 通常的间质性肺炎。 |
作者的贡献
a . Tzouvelekis g . Kolios, d . Bouros参与这项研究的观念。a . Tzouvelekis写的纸和执行统计分析。a . Tzouvelekis和大肠Bouros执行实验室和功能的数据采集。a . Tzouvelekis p Ntolios, d . Bouros参与病人的招聘和跟踪。答:Oikonomou HRCT数据采集和解释执行。d . Bouros和g . kolios参与修改论文重要的知识内容。所有作者阅读和批准了期末论文。
利益冲突
是收件人提供的一种无限制的补助金希腊胸协会2009 - 2011年。
承认
作者感谢Vasileios Vasdekis,助理教授,部门统计,雅典大学的经济和商业,为他的宝贵意见的统计分析研究。