肺动脉高血压的诊断和管理

文摘

肺动脉高血压是一种罕见的疾病,需要一个高度怀疑的心理指标诊断当病人最初礼物。最初的症状可以特异性的,包括投诉,如疲劳和轻微的呼吸困难。一旦怀疑该病,超声心动图是用来评估肺动脉(PA)压力和排除继发性PA压力升高等心脏疾病。右心导管术与血管舒张药挑战至关重要的正确评估肺血液动力学和确定病人可能受益于血管舒张药治疗。病理上,这种疾病的特点是有害的远端肺动脉重构和小动脉的循环,导致肺血管阻力增加。在过去的15年,从三个不同的类药物被批准用于治疗肺动脉高血压。其中包括前列腺素类、内皮素受体拮抗剂和phosphodiesterase-5抑制剂。

1。病理生理学

肺动脉高压(PAH)是一个进步的不可治愈的疾病,特点是广泛的改造主要肺循环的远端肺动脉和小动脉。肺血管内皮和平滑肌细胞增殖导致内膜和中肺阻力血管增厚(1]。在一些地方,这些改变是如此严重,以致导致附近血管管腔闭塞。这些弥漫性血管变化通过肺血流阻力增加。随着病情的发展,右心室变得无法充分增加肺血流在运动和病人开始注意劳力性呼吸困难。最终,肺血管阻力(PVR)的上升会导致右心室衰竭,甚至心输出量开始下降在静止的条件下。在它的最后阶段,患者变得严重削弱,无法执行几乎任何活动没有呼吸困难或胸痛。如果不及时治疗,大多数病人进展明显右心衰和死亡后的3年内诊断(2]。

虽然多环芳烃是一种罕见的疾病,但它经常罢工患者健康在他们的生活。其破坏性影响成千上万人的生活导致了一场激烈的肺血管生物学研究的焦点在过去四分之一世纪,导致了众多的新疗法的发展大大改善了预后。不幸的是,治疗多环芳烃尚未到位,长期生存依然贫穷。甚至与现代医学治疗,大多数病人的经验发展他们的疾病和许多被称为肺移植。发现这十年的基因缺陷与大量的情况下提出了希望治愈多环芳烃可能最终被发现(3,4]。

多环芳烃的发病机制仍不清楚。然而,几个重要的肺部血管细胞生长和凋亡的失衡介质被描述。PAH患者证明环前列腺素的合成减少。这种强有力的肺血管舒张药也有重要的抑制血小板聚集和细胞增殖的影响。PAH患者减少了肺的前列腺素合成酶的表达,主要酶的花生四烯酸途径合成。他们也有减少的循环水平PGI2水平相对于循环凝血恶烷(5]。这些变化导致PAH患者内皮功能不全的状态,形成的基本原理的使用多环芳烃的环前列腺素替代疗法治疗。

内皮素是一种有效的血管收缩剂和平滑肌肺动脉内皮细胞分裂素分泌。免疫组织化学研究表明增加内皮素的表达在闭塞的血管病变患者的肺部发现多环芳烃(6]。循环内皮素水平也增加了PAH患者和与疾病严重程度(7]。内皮素受体拮抗剂是最早的口服制剂批准用于治疗多环芳烃和工作通过阻断促有丝分裂的vasoconstrictive ET-1在肺循环的影响。

健康的人,肺血管扩张以响应流允许增加肺适应在血流量显著增加运动没有太多PA上升的压力。一氧化氮(NO)的合成和释放内皮一氧化氮合酶(以挪士)肺血管内皮中扮演一个重要的角色在肺循环血流介导的血管舒张。PAH患者减少了肺的表达以挪士和减少没有呼出空气中,水平提高的可能性减少没有合成有助于PVR的增加(8,9]。没有通过绑定介导的生物影响可溶性鸟苷酸环化酶,代环鸟苷酸。一些研究显示,5磷酸二酯酶的活性,cGMP的主要代谢酶负责增加的动物研究PH值(10]。通过PDE5抑制剂抑制cGMP新陈代谢是最近治疗策略开发PAH的管理。

2。疾病分类

目前接受了多环芳烃的定义是一个意味着PA的压力大于25毫米汞柱的平均肺毛细血管楔压不到15毫米汞柱和肺血管阻力(PVR) > 3森林单位。海拔在峰值压力报道经胸廓的超声心动图并不少见,但在绝大多数情况下,它不是由多环芳烃。许多病理状态可以提高PA压力,尤其是慢性心肺疾病。在过去的几十年里,世界卫生组织(世卫组织)提出了一个新的术语来描述各种形式的肺动脉高压。最近更新这个分类系统是世界第四届研讨会在达纳点肺动脉高压,加利福尼亚,2008年(11)(表1)。

第1组称为PAH,特点是弥漫性肺血管病变肺动脉和小动脉,在本质上是进步的,结果在transpulmonary压力梯度明显增加。这组是进一步细分为特发性肺动脉高压(IPAH,最初称为原发性肺动脉高压)和遗传的多环芳烃。后者是用来描述多环芳烃与数量相关的基因突变与多环芳烃的发展(3,4]。PAH患者发生的频率增加结缔组织疾病,尤其是硬皮病的皮肤的有限形式。其他疾病的高发病率PAH包括门静脉高压,艾滋病毒感染、先天性左到右心内分流术和一些厌食的药物的使用。PAH患者发生在这些疾病被称为多环芳烃(APAH)有关。尽管IPAH的病因,可遗传的多环芳烃,APAH可能有所不同,他们都有共同的弥散性血管病变的肺动脉循环渐进和严重,因此是包括在相同的组。所有的目前治疗肺动脉高压有迹象表明仅限于组1这是肺动脉高压的形式,本文将讨论。

组2指的是高度的PA的压力是由于肺部静脉压力的增加左心脏疾病。这种类型的肺动脉高压称为肺静脉高血压和特点是几乎正常的肺血管阻力(< 3森林单位)。组3包括肺动脉高压发生慢性肺部疾病如肺气肿、肺间质疾病、睡眠障碍性呼吸。PA压力高度通常是温和的这组,通常反映了潜在的肺部疾病的严重程度。4人组是指肺动脉高压发生与静脉血栓栓塞疾病。最后一组是谁留给各种疾病与肺动脉高压肺结节病等原因不清楚。

除了病因分组,世卫组织还使用分级评分功能类基于该模型开发的心脏衰竭的纽约心脏协会。病人指定为四种功能分类是基于他们呼吸困难的严重程度和物理限制(表2)。功能分类作为一个终点在多环芳烃的临床试验和经常在办公室访问主观衡量疾病进展。

3所示。流行病学

特发性多环芳烃是最常见的疾病影响着40% - -50%的患者在诊断组1。估计发病率IPAH范围从每百万(7-5012,13]。大约2/3的PAH患者是女性。多环芳烃可以发生在任何年纪,但是在美国注册,发病率高峰发生在第四和第五年的生活(2]。大约6%的-10%特发性多环芳烃可能有家族史的患者多环芳烃和遗传筛查鉴定成骨蛋白II型受体突变IPAH多达25%的病人。已知的接触或滥用某些药物或毒素如氟苯丙胺、安非他命、可卡因、甲基苯丙胺,菜籽油与多环芳烃的风险增加相关。多环芳烃也与频率增加一些疾病如前所述和溶血性贫血,如镰状细胞病和地中海贫血。虽然不常见的在发达国家,世界上多环芳烃是血吸虫病的主要原因。

4所示。临床表现

提示多环芳烃在早期阶段的诊断是非常重要的,所以治疗可能是右心衰发生之前开始。然而,时间诊断一旦症状通常长,影响缺乏特定疾病的症状和疾病的罕见,结果在一个低水平的临床怀疑。三十年前,出现症状和诊断之间的平均时间是2年2]。最近注册的数据显示,这种延误诊断仍然存在,尽管增加识别和超声心动图的广泛可用性12,14]。APAH可能比IPAH早确诊患者由于某些意识协会共病的疾病。最初的症状多环芳烃通常是微妙和非特异性(见图1)。病人常常报告疲劳,虚弱,气短与发挥。通常,患者会觉得他们的形状和疲劳是由于他们的生活方式,老化,或其他疾病,在这一点上仍然可以执行大多数活动。当症状进展,病人是有限的正常活动或难以跟上同事和家庭成员,他们经常寻求医疗。延误诊断通常发生由于广泛的鉴别诊断呼吸急促和疲劳。初步评估往往揭示了患者没有明显的异常离开去适应作用的诊断或伪。未能找到原因可能挫伤患者,使他们避免寻求额外的医疗服务。在没有任何可识别的肺病,大多数患者最终发送超声心动图,通常检测PA压力升高或房车功能受损。随着病情的发展,患者可能会抱怨不断的疲劳、气短、胸痛或静止的沉重,心悸,头晕,周边水肿,劳累型晕厥。

当多环芳烃被怀疑从病人的症状或因其他原因被超声心动图表现,进一步评估应该开始与一个完整的历史和身体检查。彻底的面试可能会揭开一个早死的家族史由于心脏衰竭或其他事件暗示了肺动脉高压。其他心脏和肺部疾病、结缔组织疾病、静脉血栓形成、肺栓塞、或hypercoagulopathy应该寻求。病人应该被问及艾滋病毒感染的危险因素,肝炎或肝硬化,问他们是否知道任何先天性或风湿性心脏病和评估应该睡眠障碍性呼吸的可能性。最后,患者应该被问及之前使用安非他明或其他食欲抑制剂和旅行或移民的国家为血吸虫病流行。

物理PA压力升高的迹象很少,可能是微妙的。肺动脉高压往往导致三尖瓣返流足以产生一个收缩期杂音最好听到正确的胸骨边境。第二心音是经常分裂由于右心室扩大,肺的组件可能会强调[15]。右侧增加压力的迹象,如颈静脉扩张,hepatojugular反射,右心室起伏发展随着疾病的进展。在晚期,患者出现严重的下肢水肿、腹水、黄萎病。

考官还应该寻找等结缔组织疾病的迹象颧骨的皮疹,毛细管扩张,钙质沉着,指硬皮病,雷诺氏病。肝硬化和门脉高压的证据和其他疾病,可以导致肺动脉高压的发展如甲状腺疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停,溶血性贫血应该寻求。慢性心脏病的迹象,肺纤维化或肺气肿表明,病人可能是肺部静脉高血压或肺动脉高血压与慢性肺部疾病而不是多环芳烃。

5。诊断测试

为评价肺动脉高压患者最常被称为因为进行性呼吸困难,不容易解释为其他疾病或因为在超声心动图发现了爸爸的压力升高。诊断的方法是类似的场景。心电图和胸片有利于排除亚临床心脏或肺部疾病,并可能提供额外信息的严重程度患者的多环芳烃。右侧压力升高的迹象和右心压力等对轴偏差,p波振幅增加铅和让反演心窝的领导建议更严重的肺动脉高压。扩大右心室及肺动脉近端可以看到在一些病人胸片和肺血管的边缘修剪可能明显。增加填充的胸骨后的空气空间横向胸片显示右心室扩大。门的腺病可能显示结节病。

肺功能测试应该帮助排除阻塞性或限制性肺疾病和获得一个基线测量的扩散能力。足够的氧化应证实了脉搏血氧仪或动脉血气分析。当怀疑,应该排除高碳酸血动脉或静脉血气分析。6分钟步行试验已成为一个主要的评估PAH患者和6分钟步行距离是最常见的主要功效的结果在临床试验中测量目前PAH疗法。应该建立基线6分钟步行距离最好在开始治疗之前。变化量血压、脉搏和血氧饱和度应该记录以及Borg呼吸困难指数。患者氧化饱和度下降更可能有肺血管疾病。无法增加血压显示心脏功能受损。一个正式的睡眠研究所有患者可能不需要,但应考虑在阻塞性睡眠呼吸暂停的症状暗示或其他形式的睡眠障碍性呼吸。

实验室血液测试重要PAH的初始评价包括艾滋病毒测试,肝功能测试,甲状腺功能测试,和血清学排除红斑狼疮、硬皮病、风湿性关节炎。一个基线BNP和血清钠可能有助于监测疾病进展(16,17]。性生活活跃的育龄妇女血清可能希望有一个怀孕测试开始前多环芳烃的一些医学疗法。V / Q扫描是必要的排除慢性血栓栓塞疾病,肺部静脉阻塞疾病,或其他障碍,可能会阻碍肺脉管系统。肺血管造影和CT肺血管造影是经常使用但没有敏感检测慢性血栓栓塞疾病的远端肺血管。

优质胸廓的超声心动图是非常有用的在评价肺动脉高压(18,19]。右心室收缩压可以通过测量计算的速度回流的三尖瓣使用多普勒超声喷射。右心房压力估计通过观察崩溃的程度上下腔静脉的灵感。添加2一起提供右心室压力峰值没有明显肺动脉瓣膜病密切反映了PA压力峰值。虽然注意力往往集中在估计PA的压力,重要的信息也是从心脏室大小和功能的评价。右心房或心室扩大显示慢性海拔对站填充压力。右心室运动功能减退是右心室收缩功能受损的表现。偏差的脑室隔膜进入左心室在舒张通常被描述为右心室压力过载或“D”形脑室隔,表明,右心室舒张压超过左心室舒张压。心包积液后期的多环芳烃,与不良预后相关(20.]。

超声心动图还可以帮助寻找奔袭心脏病可能提高PA压力增加肺部静脉压力。左心房增大表明肺部静脉高血压或二尖瓣疾病。降低左心室收缩功能是显而易见当礼物。高血压左心室肥大引起人们关注的肺部静脉舒张功能不全和一些超声心动图检查左心室的舒张压填充受损的报告的模式通过二尖瓣舒张时血液流动。这些发现应该提醒临床医师左路心脏病的可能性,考虑额外的心脏研究。

确诊的PAH不能没有爸爸压力的精确测量和评估肺静脉压力,心输出量。目前,这个基本上需要右心导管术。右心导管PAH的初始评价已成为标准治疗的建议所述Dana点2009人共识以及指南编写,采用美国大学的心脏病专家,美国胸科学会,美国胸科医师学会(21]。此外,许多保险公司已经采用了这些指导方针时批准的诊断和治疗支付的多环芳烃。

一些临床医生依靠超声心动图的诊断多环芳烃因为它是侵入性较小,但由于多环芳烃相对于其他疾病的罕见,PA峰值压力增加,有必要证明PA的海拔压力由于PVR的增加。这只能通过直接肺动脉导管插入术,考评的测量使用肺动脉压力和下游肺部静脉压力闭塞技术,精确测量心输出量。同样重要的是要意识到爸爸压力取决于心输出量和中等高度的PA压力超声心动图中可以看到严重的多环芳烃右心室衰竭发生时。右心导管术还允许评估左到右心脏内的分流术和急性肺血管舒张反应。

药物用于血管舒张药测试同时正确的心脏导管包括吸入一氧化氮、静脉epoprostenol或静脉注射腺苷。积极的血管舒张反应的定义是一个肺动脉平均压力下降超过10%的绝对平均值小于40毫米/ Hg没有心输出量减少。除了急性血管舒张药测试,轻度或中度肺动脉高压患者有时会行使正确的心脏导管来确定PA在运动中压力上升。

5.1。治疗

在过去的15年,9代表不同的药物3新类治疗药物开发的多环芳烃(图2)。这次爆炸在药物开发受到显著增加在肺血管生物学的理解发生在20世纪的最后一个季度。批准前静脉epoprostenol在1995年底,唯一可用的药物治疗多环芳烃是血管舒张药用于治疗系统性高血压。这些代理如肼苯哒嗪、血管紧张素转换酶抑制剂和钙通道阻滞剂通常证明血管扩张性系统性影响大于肺血管引起全身性低血压,并增加对心脏应变右心室努力增加心输出量,以弥补全身血管阻力下降。少数的PAH患者的肺血管阻力和显著的提高心输出量对钙通道阻滞剂的回应。这些病人,最好描述丰富et al。22)展示优秀的独自应对长期治疗与钙通道阻滞剂,可能代表的一个子集PAH患者肺血管张力增加而不是肺血管重建。尽管最近的研究(23)估计,这个组患者代表不到10%的所有组1 PAH患者,他们的识别是必要的因为他们大大改善了预后与钙通道阻滞剂的代理和成功的管理。出于这个原因,强烈建议所有患者进行急性血管舒张反应较短的测试在导管实验室代理代理如吸入一氧化氮、静脉epoprostenol或腺苷作为他们的初始评价的一部分。那些有积极的肺血管舒张反应定义为降低肺动脉平均10毫米汞柱或更高,降低肺动脉平均低于40毫米汞柱应考虑治疗与钙通道阻滞剂。对于绝大多数病人不应对急性肺血管扩张的挑战,下面描述的医学疗法可能被考虑。

5.1.1。磷酸二酯酶抑制剂

如前所述,肺动脉高压患者减少了肺血管内皮一氧化氮合酶的表达(8]。而一氧化氮是一种有效的血管舒张,慢性一氧化氮治疗肺动脉高压的管理是不切实际的。一氧化氮的血管舒张的属性通过代环磷鸟苷(cGMP)。磷酸二酯酶是酶的家庭hydrolize cGMP代表cGMP代谢的主要途径。是主要的PDE负责PDE-type 5对碘氧基苯甲醚代谢cGMP的阴茎和阴茎海绵体的肺动脉。活动PDE-5可能调节多环芳烃导致cGMP在肺血管平滑肌的相对不足。PDE-5抑制剂提高细胞内cGMP水平从而减少细胞内钙含量和随后的平滑肌松弛导致阻力血管舒张小动脉。

西地那非是第一个PDE5抑制剂治疗PAH的批准。它曾展示了潜在的治疗肺动脉高压动物模型(24),作为辅助人类肺动脉高压(或唯一的治疗25,26]。最大的临床试验是一个双盲,安慰剂对照研究278例从全世界的53个中心(27]。患者特发性多环芳烃或多环芳烃与结缔组织疾病有关,或先天性systemic-to-pulmonary分流术。在基线,39%的病人在功能性II级,和58%的第三类。他们被随机分配接受安慰剂或三种剂量的西地那非(20、40或80毫克)口服每日三次十二周。主要终点是变化超过12周6分钟步行距离。

主要终点的分析证明了步行距离的增加所有组随机分为西地那非。在第12周,意味着placebo-corrected影响是45米,46米,和50米20毫克,40毫克,80毫克组分别为(所有治疗组与安慰剂相比)。血流动力学数据的分析证明了与西地那非显著改善肺血管阻力,有剂量反应的影响与80毫克组展示最大的减少(−261达因*秒*厘米⁻⁵与80 mg相比增加了49个达因*秒*厘米⁻⁵在安慰剂组)。改善心脏指数也表现出剂量反应关系尽管20毫克组与安慰剂比较的改善没有达到统计学意义。临床恶化的发生率没有两治疗组之间的差异。二百五十九的病人参加长期扩展研究每日三次,每次80毫克的西地那非。在跟进一年,15个患者退出,14日死亡。剩余的230名患者,8个接受额外的治疗。其他222例分析表明,意味着改变基线在6分钟步行距离51米(95% CI的41 - 60)。

他达拉非选择性PDE5抑制剂是一种口头管理,每天一次剂量的相当大的优势。人类的数据使用这种化合物的PAH患者仍然比与西地那非有限。他达拉非的肺动脉高血压和响应(PHIRST)研究小组随机405首次治疗或应用波生坦治疗PAH患者安慰剂或他达拉非2.5,10、20或40毫克口服每天一次(28]。研究人口包括特发性或遗传PAH患者,或多环芳烃与结缔组织疾病有关,艾滋病毒感染,anorexigen使用,或先天性systemic-to-pulmonary分流。随机分层基线步行距离,类型的多环芳烃,应用波生坦和使用。主要终点是变化的基线6分钟步行距离。

他达拉非剂量的10、20和40毫克,与安慰剂相比,提高了6分钟步行距离在第16周剂量依赖性的方式(意味着placebo-corrected治疗效果14米,二十米,27米,2.5和33米,10、20和40毫克组、职责)。然而,40毫克剂量的他达拉非是唯一一个达到统计显著性的判断价值。此外,时间在他达拉非临床恶化显著提高40毫克组()。百分之五十三的患者在背景应用波生坦治疗试验。Bosentan-naive病人40毫克的他达拉非有一个更大的增加步行距离(44米)比病人背景应用波生坦(23米)。进一步支持的想法钝化改善运动能力对于已经接受PAH治疗的病人,bosentan-naive病人往往有更好的结果在所有次要终点。6分钟步行距离的改进是持续了10个月的病人参加长期20或40毫克他达拉非的扩展研究。的213名患者完成了44周的他达拉非治疗发表的时候,平均6分钟步行距离的变化为37米44周后16周和38米。

5.2。环前列腺素

环前列腺素在1976年被发现,被发现血管舒张、抗血小板、抗增殖特性。化学模拟epoprostenol合成和测试在同年29日]。的发现内皮PAH患者缺乏导致的自然兴趣epoprostenol用于治疗目的的使用。有前景的结果从早期病例报告和小系列的PAH患者接受epoprostenol [30.)以及一个小型随机试验比较连续epoprostenol独自与常规治疗与传统治疗(31日)导致一项具有里程碑意义的多中心随机对照试验,出版于1996年(32]。12周的开放试验招收了81名患者NYHA III或IV PAH功能类。病人被随机分配接受连续静脉epoprostenol +常规治疗或常规治疗。传统疗法包括抗凝血剂,钙通道阻滞剂,心脏苷,补充氧气。研究端点epoprostenol对运动能力的影响,生活质量,血液动力学和生存。epoprostenol-treated组有统计学意义更好的结果在为期12周的研究期间所有这些。改进中值6分钟步行距离从315米到362米epoprostenol-treated组,虽然减少了从270米到204米的常规治疗组(的比较治疗组)。6分钟步行距离与调整基线差异和血管舒张药使用,epoprostenol治疗组仍然表现出平均增加31米,而常规治疗组表现出平均减少29米()。生活质量的慢性心脏衰竭问卷改进只有epoprostenol-treated组。平均PA压力降低了毫米汞柱epoprostenol治疗组,虽然增加了毫米汞柱的常规治疗组(治疗组差异−6.7毫米汞柱,95% CI 10.7−−2.6毫米汞柱)。8名患者随机分为常规治疗组死亡在12周的研究中,但这些分配治疗epoprostenol死()。

副作用是常见的在高剂量的环前列腺素灌注和发生由于系统性血管舒张。最常见的副作用包括面部发红、头痛、和下巴疼痛,特别是咀嚼。其他不良反应包括腹泻和骨骼疼痛的腿和脚。副作用报告组收到epoprostenol更频繁。严重的并发症包括四集的非致命的导管相关性败血症和一个集非致命的导管相关性血栓形成导致反常栓塞。

Epoprostenol也被证明是有效的治疗多环芳烃与硬皮病相关。短期血流动力学研究的影响多环芳烃与硬皮病患者静脉epoprostenol证明降低肺血管阻力,增加心输出量(33]。另一个单中心,不受控制的研究在结缔组织疾病患者和严重的PAH证明的好处不断注入epoprostenol血液动力学和运动能力(34]。关键试验连续epoprostenol治疗硬皮病相关的多环芳烃是一个随机、开放研究的111名患者从17个转诊中心35]。它的影响相比epoprostenol除了常规治疗。超过90%的病人在每组在功能类NYHA III或IV。重要的是,超过轻微相关的间质性肺病患者被排除在外。在为期12周的研究期间,平均6分钟步行距离从270增加到316米epoprostenol +常规治疗组,虽然从240减少到192米仅在常规治疗组()。血流动力学评估证明减少意味着PA的压力毫米汞柱在干预组,而传统治疗手臂证明增加意味着PA的压力毫米汞柱(区别组−5.97毫米汞柱的95%可信区间8.98−−2.96毫米汞柱)。心脏指数增加L / min / m²通过添加epoprostenol,虽然降低了L / min / m²控制臂(不同组的0.60 L / min / m²95%可信区间为0.39至0.81 L / min / m²)。不良事件相关的使用持续静脉输注系统epoprostenol包括败血症发生率4%,蜂窝织炎,出血、气胸。相似的病人死于每组的数量,轻微副作用相关的使用epoprostenol符合其他研究。

Epoprostenol的短持续静脉注射血浆半衰期约3分钟规定既繁琐的病人和与潜在的严重导管相关并发症。Treprostinil是化学稳定的环前列腺素类似物在室温下稳定,半衰期为3到4个小时。这些属性允许持续皮下输注通过一根针,可以把病人的皮肤下。初始数据,发表在抽象的形式,展示了这种方法的安全和有益的急性血流动力学影响环前列腺素治疗(36,37]。导致批准的大型III期研究皮下treprostinil PAH患者治疗的470名患者随机(大约80%是在功能类NYHA III)从全世界的中心(38]。它是第一个双盲,安慰剂对照试验涉及PAH患者。患者接受常规治疗+ 12周连续皮下treprostinil或安慰剂。本研究的主要疗效端点是6分钟步行距离。treprostinil组改进中值为10米,而安慰剂组表现出无显著变化。两组之间的差异值距离走16米(95%可信区间,4.4 - 27.6米;)。虽然总体治疗效果很小,treprostinil剂量最高四分位数的患者(> 13.8 ng /公斤/分钟)安慰剂调整步行距离的增加米。有趣的是,最低的基线患者6分钟步行距离treprostinil组经历了最大的利益。病人走了不到150米的基线经历了治疗效果米(),而病人走351多米在基线没有实质性的治疗效果。这些发现表明,treprostinil注入大剂量使用时可能更有效的患者更高级的多环芳烃。

分析心肺血流动力学的研究表明显著改善所有变量与treprostinil治疗。特别是,心脏指数提高了0.12升/分钟/ m²而递减0.06 L / min / m²在安慰剂组(从基线的变更进行比较),而平均PA压力降低了毫米汞柱相比增加了在安慰剂组(毫米汞柱从基线的变更进行比较)。treprostinil-treated组输液部位疼痛的发生率更高(85%比27%)和内皮经典也有更高的发病率相关的副作用。三个病人treprostinil-treated集团经历了一集的消化道出血。两个病人有supratherapeutic国际标准化比率(INR),和所有的事件解决没有显著影响。

皮下treprostinil注入允许交付连续的环前列腺素注入不需要中央导管,从而消除了中央静脉导管感染的危险。同时,其半衰期长提供了一个更大的缓冲的时间重新启动灌注泵如果中断是因为失败或损失的静脉访问。这些优势增加病人的数量有资格获得内皮连续输液治疗。不幸的是,大多数患者出现不同程度的不适输液部位,约四分之一的患者,不适的程度太大,继续治疗。除了皮下输液,treprostinil持续静脉注射也可以用作(39]。

环前列腺素类似物作为有效的肺血管舒张药当吸入。雾化环前列腺素是减轻发生的系统性副作用的发生率与环前列腺素治疗和消除需要皮下或中央静脉访问和共享病人电池供电的输液泵。吸入环前列腺素的另一个潜在的优点是改善通气灌注匹配。这可能发生,因为最大的肺的肺血管舒张效应发生在区域通风良好,从而降低了血液流动的地区。一些早期试验证明了这种方法的可行性在PAH的治疗。关键试验在欧洲和随机的203名患者进行功能类III或IV肺动脉高压或安慰剂(吸入性伊洛前列素40]。大多数患者登记谁组1 PAH,但近1/3的患者随机iloprost慢性血栓栓塞肺动脉高压。患者接受吸入2.5或5.0微克的iloprost每天6到9次。吸入剂量iloprost组中值为30毫克/天。

考虑到他们渴望一个健壮的措施的疗效和连续静脉epoprostenol之前已经展示了一种生存优势,这些研究人员选择了一个改进的复合主要终点的至少一个NYHA功能类,在6分钟步行距离的速度提高了10%。这个组合端点了16.8%的病人iloprost相比之下,4.9%的患者接受安慰剂()。组之间没有显著差异,不同类型的肺动脉高压。副作用是相同的两组之间虽然有晕厥的发生率显著高于治疗组。这些事件并不相关的临床恶化,作者得出的结论是,更高的晕厥的发生率可能导致治疗病人过快增加他们的活动。由于担心间歇吸入(而不是一个连续静脉输注前列腺素类)一天中可能没有一个持久的影响,为期12周的血流动力学评估包括preinhalation测量值。在测量完成后iloprost吸入显示最改进从基线相比安慰剂组,pre-inhalation PVR的基线的变化直流发电机证券交易委员会厘米⁻⁵仍明显比吗直流发电机证券交易委员会厘米⁻⁵从基线增加在安慰剂组()。

同时提供了一种安全、有效的吸入性伊洛前列素环前列腺素治疗多环芳烃没有连续灌注的困难,其半衰期短,后续要求每天至少6吸气使病人的依从性的挑战。每个吸入可能需要10 - 15分钟建立和完成。吸入的再内皮代理可能允许少的治疗方法。结果吸入treprostinil的初步研究表明,吸入treprostinil有类似的功效,但行动的长期(吸入性伊洛前列素相比41,42]。关键试验多环芳烃是一个多中心的吸入treprostinil安慰剂对照双盲研究,评估其应用波生坦的影响患者已经接受口服治疗(每日125毫克)或西地那非(每日三次,每次至少20毫克)[43]。二百三十五例特发性或家族多环芳烃、多环芳烃与胶原血管疾病有关,艾滋病毒感染,或者anorexigen使用登记和研究在12周。几乎所有病人的研究都是在功能类NYHA III(98%)在入学的时候。他们被随机分配到吸入treprostinil(54毫克)或吸入安慰剂每天四次,并且主要终点是6分钟步行距离在12周后10到60分钟内测量treprostinil吸入。次要终点包括功能类,生活质量指数和改变氨基端probrain利钠肽(中位数水平以上病人)的水平。

的235名患者随机、23过早退出研究。八个病人撤回同意,其余停止由于不良事件或疾病恶化。从基线的治疗中值之间差异峰在星期6(19米6分钟步行距离在第12周)和20米()。重要的是,有证据表明,好处是保持整个时间间隔长达治疗。改进中值在前6分钟步行距离的测量吸入treprostinil在第12周(14米)。在次级终点,只有生活质量措施和中位数水平以上病人证明了改进吸入treprostinil相比安慰剂。

目前三种不同环前列腺素药物批准用于治疗多环芳烃在美国和欧洲。没有做对照研究比较静脉或皮下输注的疗效与间歇吸入。然而,在某种程度上都是有效的在多环芳烃的改善血液动力学和运动能力。目前,临床试验正在进行一个口头活跃treprostinil平板电脑。这些试验可能为第四个环前列腺素途径的发展管理。

5.3。内皮素受体拮抗剂

内皮素最初确定1985年vasoconstricting因素孤立从牛主动脉内皮细胞44]。1988年,一群日本合成肽,并命名为内皮素(45]。他们指出,这是“迄今为止最有力的vasoconstrictive肽报道”。内皮素结合两种不同的细胞表面受体。一个介导的血管收缩剂内皮素对血管平滑肌的影响。相比之下,ET-B发现主要是内皮细胞,诱导一氧化氮合酶和行为从循环内皮素。

第一个内皮素受体拮抗剂(时代)测试应用波生坦治疗,多环芳烃在的,这是一个非选择性代理也有类似的亲和力为一个和ET-B。后一个小初始双盲安慰剂对照研究[46)提高运动能力和血液动力学,一个更大的研究,包括多个剂量方案出版于2002年(47]。本研究随机213例特发性多环芳烃或多环芳烃与结缔组织疾病(大约90%是在功能类III)安慰剂或应用波生坦。应用波生坦组62.5毫克,每日两次,连续4周,紧随其后的是125或250毫克每日两次至少12周。主要终点是6分钟步行距离的变化。

16周结束时,6分钟步行距离减少平均8米在安慰剂组和增加36米的结合应用波生坦组(44米的平均差;)。有一个无意义的趋势进一步改进250毫克剂量125毫克相比。应用波生坦也显著增加临床恶化与安慰剂相比的时候。整体的不良事件发生率两组间相似除了发病率的增加存在剂量依赖的相关性与应用波生坦治疗肝脏转氨酶升高。

Ambrisentan是一个选择性的一个受体拮抗剂,减轻血管平滑肌的理论优势没有减少生产一氧化氮和内皮素诱导血管收缩间隙与内皮素的绑定ET-B受体有关。此外,它更长的半衰期允许每日给药一次。ambrisentan关键试验的使用在多环芳烃(ARIES-1和ARIES-2)并发随机、安慰剂对照、双盲研究不同的调查网站和剂量的ambrisentan。ARIES-1随机安慰剂或病人在北美或南美ambrisentan 5或10毫克的一天。ARIES-2随机患者在欧洲,中东,澳大利亚或安慰剂或ambrisentan 2.5或5毫克。两项研究中,患者特发性多环芳烃和多环芳烃与结缔组织疾病有关,艾滋病毒感染,或者anorexigen使用并且改变的主要终点是6分钟步行距离从基线到第12周。这两项研究的结果发表在一起(48]。

在12周,6分钟步行距离增加在所有ambrisentan组。平均placebo-corrected治疗效果31米()和51米(5和10毫克剂量),分别在白羊座1和32米()和59米()在ARIES-2 2.5和5毫克剂量。改进等次要终点的临床恶化,功能类、症状评估,和b型利钠肽的测量也见过5和10毫克剂量。为了评估的影响更多的持续治疗,这些试验中还包括一项长期研究,开放给所有病人完成了最初的研究和安慰剂的患者停止,因为早期的逃跑。的280名患者完成了48周的ambrisentan单一疗法,改善基线的6分钟步行距离是39米。

第三个内皮素拮抗剂,sitaxsentan,证明承诺在多环芳烃基于一个受体的选择性,与西地那非和缺乏显著的交互。然而,制造商收回了它从所有可用的市场和停止进一步的临床试验在2010年12月因肝毒性的问题。

应用波生坦和Ambrisentan已被证明导致瞬态海拔肝脏转氨酶,这些实验室测试应该监视至少每月只要病人服用。相关的时代也被小减少血红蛋白和高度致畸。性生活活跃的患者这些药物应该使用一个双重障碍的方法避孕,应密切监测和肥沃的女人怀孕。

6。联合治疗和治疗算法

相比很少有临床试验的安全性和有效性PAH PAH药物的药物或一个类到另一个在肉搏战的审判。威尔金斯et al。49)没有发现不同患者6分钟步行距离20应用波生坦时代相比,20名患者用西地那非治疗12周。然而,试验没有发现小功能状态差异或进行了足够长的时间来检查不同的生存。在缺乏比较试验,治疗算法多环芳烃开发使用专家意见[50]。人们普遍认为,患者功能第二和第三类疾病是可以治疗的最初与口服时代或PDE抑制剂。吸入环前列腺素或皮下treprostinil注入其他选项。那些可以继续提高他们最初的治疗。为病人进展或出现在功能四级,静脉epoprostenol推荐。其他病人应考虑包括静脉epoprostenol病人第三类患者右心房压力升高,降低心输出量或其他右心室衰竭的迹象。

使用药物的组合来自不同地区多环芳烃类是一个巨大的利益。一些随机安慰剂对照试验检查的好处添加第二个PAH药物患者未能应对或恶化在他们最初的治疗使用随机安慰剂对照设计43,51- - - - - -53]。这些试验中描述的有利的反应可能归因于最初的结合疗法+添加代理。然而,病人也有可能在这些试验简单回应更好比第一第二剂。临床试验,具体检查结合药物或者药物的疗效尚未完成,虽然一个是最近发起的(54]。目前,尚不清楚患者不响应给定的治疗应该切换到另一个治疗或继续原来的治疗,而另一个治疗添加(见图3)。一般来说,后来的方法更经常使用由于害怕原治疗停止后恶化。

7所示。后续护理

继续长期护理病人生存的一个重要方面一次诊断和多环芳烃治疗已经开始。频繁的办公室访问是有必要为病人开始任何连续输液或吸入治疗以确保准确性和遵从性治疗。病人肠外治疗开始时看到两周一次的每月第一个开始治疗。一旦病人的病情已经稳定,他们通常在办公室每1 - 3个月。随着办公室互访频繁,6分钟步行试验,超声心动图,血浆BNP水平每年进行2 - 3次或更多如果肠外治疗的病人需要频繁的滴定或添加或改变治疗由于治疗反应不佳。

并发药物用于PAH患者包括利尿剂控制必要的外围水肿,地高辛,华法林,补充氧气。地高辛可能改善右心室收缩性,但其临床效果很小(56]。一些研究表明,在多环芳烃提高生存与长期抗凝治疗(22),但还没有充分的研究探索这个随机安慰剂对照的方式。除非病人出血的风险增加或有其他长期抗凝治疗的禁忌症,大部分医生使用低剂量的华法林目标INR IPAH患者或1.5到2.0。小数据可用建议APAH患者抗凝治疗的任何好处。氧气治疗是患者表示饱和度低于91% -92%57)低氧饱和度可以增加PA压力通过缺氧性肺血管收缩。

可能需要住院住院患者右心衰恶化和液体超负荷IV利尿和稳定的疾病。如果病人的病情并没有提高,尽管积极的治疗过程中,重复正确的心脏导管插入术可能需要重新评估肺血液动力学。

推荐对肺移植应考虑初始治疗的诊断和启动后不久,特别是如果有延迟足够的对治疗的反应。肺移植评估早期治疗过程中,完成的评估过程,等待合适的供体器官是漫长的,和对治疗没有反应的病人可以突然恶化。肺移植的时机是很重要的,患者必须足够稳定容忍移植手术,但预后恶化,减少没有移植存活的可能性。

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