Amiloride-Sensitive钠离子通道和肺水肿

文摘

肺水肿的发展可以被视为一种组合的肺泡洪水通过增加液体过滤、受损alveolar-capillary屏障完整性和干扰解决由于减少肺泡液体间隙。一个重要机制调节肺泡液体间隙是钠运输在肺泡上皮细胞。Transepithelial钠交通在很大程度上是依赖在肺泡上皮细胞钠离子通道的活性。本文描述钠离子通道如何影响肺泡液体间隙在生理条件下,钠离子通道活动的管制可能导致肺部疾病的发病机制与肺水肿。此外,钠离子通道作为公认的分子靶点肺水肿的治疗进行了讨论。

1。介绍

根据菲克定律,人类解剖学的肺允许最佳的气体交换由于大表面积和薄扩散障碍。生成的大表面积的航空公司为较小的气体交换单元(肺泡)。肺泡由两个细胞,肺泡1型(AT1)和2型(at₂)细胞。AT1细胞大,扁平细胞,建立肺泡表面的大部分。相比之下,at₂细胞小立方细胞,它们活跃分泌细胞和负责的分泌表面活性蛋白质和脂质,这被称为表面活性剂。两种细胞类型形成紧密连接,从而构建一个极有组织上皮细胞顶端,“air-faced”,和基底外侧,“blood-faced,”一边。基底外侧,薄的肺泡上皮基底层分离小间质和肺部的毛细血管。为有效的气体交换发生,O₂和有限公司₂必须穿过肺泡上皮、基板,形成毛细血管的内皮细胞。因此,这些层被称为alveolar-capillary障碍。这一障碍的距离小于1μm,薄的扩散距离足以允许有效的气体交换。因此,哺乳动物肺的解剖和肺泡结构满足菲克扩散定律要求大的表面积和薄的扩散距离,建立最优的物理要求气体交换的空气呼吸哺乳动物。

的结果接近肺泡毛细血管的上皮细胞,然而,是少量的液体永久被迫肺泡空域由于血压。这种液体会导致肺泡衬液,促进扩散溶解气体如O₂和有限公司₂。然而,增加体液肺泡的特征

导致气体扩散距离的延伸。因此,机制必须存在,删除从alveoli-a过程称为渗透液肺泡液体间隙。为此,钠的重吸收⁺从肺泡,特别是通过Na的活动⁺渠道在肺上皮细胞,是特别重要的,将在下面更详细讨论。

2。Na⁺渠道和他们的角色在肺泡液体间隙

如上所述,AT1 at₂细胞由紧密连接联系在一起。这些上皮细胞之间的紧密连接的形成不仅导致的细胞的紧密联系,但也限制了自由扩散的跨膜蛋白复合物。因此,蛋白质的肺泡上皮细胞的顶端膜与基底膜的不同。这对于transepithelial Na问题是特别重要的⁺运输、肺泡液体间隙的机制,是至关重要的。Transepithelial Na⁺运输发生的相互作用主要通过两个运输系统:Na⁺可渗透的离子通道,如上皮Na⁺通道(钠),位于顶端膜,以及管基底局部Na⁺/ K⁺腺苷三磷酸酶(图1)。Na⁺离子进入细胞,在电化学梯度,在顶端膜通过Na⁺渠道和在基底外侧挤压活动的Na⁺/ K⁺腺苷三磷酸酶。这导致净运动Na⁺从顶端到肺泡上皮的基底外侧。这transepithelial Na⁺运输反过来创造渗透力量驱动的运动水从顶端到基底外侧。水穿过肺泡上皮paracellularly通过紧密连接或transcellularly通过水通道,或水通道蛋白在1型肺泡细胞中表达的,1]。水是最终从肺部通过淋巴或毛细管系统。

因此,肺泡液体间隙是transepithelial离子的直接后果,特别是Na⁺运输(图1)。这种相关性在一项研究证明Hummler et al .,在淘汰赛的老鼠没有表达上皮Na的α亚基⁺通道(钠)在肺泡上皮细胞死亡由于有缺陷的新生儿出生后流体间隙和肺部积液3]。与本研究一致,lung-specific击倒α即使用核减少基线流体间隙的老鼠在活的有机体内(4]。

这些例子强调Na的事实⁺渠道在肺上皮细胞发挥关键作用在推动肺泡液体间隙,因此,液体的监管内容空域的肺。

3所示。Na⁺渠道在肺上皮细胞

几种类型的Na⁺渠道已经描述的肺泡上皮细胞,包括渠道敏感利尿剂阿米洛利以及环核苷酸的阳离子通道(5,6]。Amiloride-sensitive Na⁺渠道特别是被认为代表了顶端Na的主要途径⁺进入肺泡上皮细胞(7,8]。他们的贡献肺泡液体间隙研究已经证明了,这表明,阿米洛利能够阻止活跃Na⁺运输和流体间隙隔离肺模型(9- - - - - -13),在活的有机体内在动物实验中。这一发现最近被证实使用转基因小鼠突变赋予不足或过度活跃amiloride-sensitive上皮钠通道(钠)。这些研究表明,肺的流体内容高度依赖amiloride-sensitive Na的活动⁺渠道,从而说明这些渠道的主要贡献肺泡液体间隙(14- - - - - -16]。

两个不同类型的amiloride-sensitive Na⁺渠道肺泡上皮细胞中描述:高度选择性Na⁺通道(hsc),它的特点是高选择性对Na⁺和非选择性阳离子通道(nsc),没有选择性Na⁺/ K⁺(5,6,17- - - - - -19]。肝星状细胞也被称为“上皮Na⁺通道(钠)——“Na⁺渠道(20.]。经典的钠包含三个子单元,α,β和γ(21),这可能组装heterotrimer建立Na⁺透水通道跨越细胞膜(22]。当这三个子单元coexpressed博命的非洲爪蟾蜍光滑的卵母细胞,结果表示通道具有几乎相同的特征从肺细胞(肝星状细胞识别18,23,24]。因此,HSC在肺上皮细胞钠组成的α,β和γ子单元(6,18,25,26]。在肝星状细胞相比,国家安全委员会的结构和亚基组成仍然没有被完全了解(19,20.]。这是猜测,nsc可能完全形成的α亚基钠(27]。为了澄清这些主题,重要的是要识别的精确结构和亚基化学计量学古典博亚基可能组装形成选择性和非选择性离子通道。在这方面,它也值得注意的另一个亚基钠(δ)被描述在人类28),至少有两个功能不同的拼接亚型(29日,30.],也表达了人类肺(未发表的观察)和肺上皮细胞(31日,32]。的δ亚基钠可以替代的α亚基,形成钠⁺渠道一起β和γ子单元时不同的表达非洲爪蟾蜍光滑的卵母细胞(28]。有趣的是,这些渠道相比有不同的生物物理属性包含渠道α亚基(31日]。到什么程度,δ博亚基可能参与,例如,形成nsc和如何将这些亚基可能发挥作用在amiloride-sensitive肺transepithelial Na⁺然而,运输和肺泡液体间隙仍有待阐明。

应该提到的,也有活跃的Na的一小部分⁺运输和肺泡液体间隙对阿米洛利[33]。然而,Na⁺频道或Na⁺耦合的转运蛋白参与amiloride-insensitive运输在肺泡上皮是未知的(详细审查[33])。

除了Na的精确结构和成分的识别⁺渠道在远端肺,问题是一个重要方面,在远端肺这些渠道表达。如前所述,肺泡上皮由两个细胞类型:AT1和at₂细胞。虽然AT1细胞代表不到10%的肺细胞,它们形成超过98%的肺表面面积(1]。在这方面,古典范式是AT1细胞“生物惰性”细胞,导致薄alveolar-capillary障碍而“生物活性细胞at₂细胞(1]。以下范例,直到最近,一般认为,transepithelial Na⁺仅仅通过at₂细胞吸收发生。不过,鉴于at₂细胞对应不到2%的肺总表面积,似乎奇怪,这些细胞就能驱动肺泡液体间隙transepithelial Na⁺可以把。的想法at₂细胞Na⁺运输在远端肺细胞在很大程度上是源于这样一个事实:这些细胞实验平易近人了超过30年(34),已经深入调查。相比之下,技术来分离和研究纯AT1细胞群最近才开发(1,35,36]。从那时起,已经有实验暗示孤立AT1细胞也表达Na⁺渠道(HSC和NSC) (8,37,38]。应该提到at₂细胞的研究表明Na的表达⁺渠道在孤立的肺泡细胞是高度敏感的文化条件39),这使得它很难从孤立的细胞生理环境中集成数据。然而,从伊顿集团最近的数据交付存在的提示肝星状细胞和nsc AT1细胞肺片制剂(40,41]。因此,似乎AT1和at₂细胞均表达了Na⁺通道曲目这使得它们适合transepithelial Na⁺交通工具。因此,纯AT2-driven Na的经典范例⁺吸收改变观点,Na⁺吸收发生在整个肺泡上皮由Na⁺通道表示AT1和at₂细胞。

4所示。Na⁺渠道和肺水肿的发展

尽管许多开放式问题仍然是关于精确Na⁺通道结构和空间表达,Na之间的相关性⁺频道活动AT1 at₂细胞和肺泡液体间隙意味着可能有Na特异表达之间的联系⁺频道活动和肺水肿的发展由于受损的流体(图的分辨率2)。这个假设的证据来自于转基因小鼠的丧失突变amiloride-sensitive肝星状细胞(14,16]。这些研究表明,亢奋的Na⁺渠道在肺不仅导致肺泡液体清除受损的发展也是一个诱发因素肺水肿(14]。

这种联系的生理重要性是显而易见的,当一个人认为高海拔肺水肿(HAPE)的发展。登山者在高海拔面临物理问题:大气压力降低,缺氧,由于缺氧肺动脉高压血管收缩。较低的气压导致空域之间的压力梯度增加肺和身体内部。因此,所述液体泄漏血液压力增强的结果。此外,肺血管对缺氧,血管收缩,一种机制,通常可以防止nonventilated肺泡被灌注。肺血压进一步增加流体过滤进入肺部。此外,还有一个障碍屏障完整性的高山肺水肿,增加肺泡洪水(综述(42])。情况变得更加有问题的,因为还有一个障碍的液体决议由于受损Na⁺把和Na的活动⁺尤其是渠道。这种现象是在其他事物之外由于低氧诱导的抑制Na⁺渠道(43,44]。Na的减少⁺频道活动肺部缺氧可能是由于低氧诱导Na⁺通道检索的肺泡上皮细胞表面,而不影响总Na的表情⁺渠道在肺45]。然而,实验研究有关后者的问题发表有争议的结果(45- - - - - -48),这可能是由于使用的不同程度的缺氧模型。然而,缺氧的整体效果是一个受损transepithelial Na⁺运输,这就是至少在部分原因受损Na⁺通道肺泡上皮细胞的活动。这最终导致肺泡的液体重吸收减少,从而导致肺水肿的发展。

综上所述,条件导致HAPE演示肺水肿可以发展为两者的结合增加transepithelial Na的液体过滤和障碍⁺运输,尤其是上皮Na⁺频道活动(图2)。在这方面,还有一个transepithelial Na之间的联系⁺运输和一个被称为人类的肺部疾病急性肺损伤(阿里)或急性呼吸窘迫综合征(ARDS [49])。除了明显的炎症和上皮损伤,肺水肿是这种疾病的一个特点50,51]。肺水肿的形成在ALI / ARDS发生由于alveolar-capillary屏障受损,导致液体渗漏进入肺泡,还由于有缺陷的肺泡液体间隙机制(49]。因此,除了增加水肿形成由于上皮损伤,还有一个障碍的解决由于减少肺泡液体间隙水肿,这是依赖transepithelial Na的功效⁺运输(51]。transepithelial Na之间有相关性⁺运输和ALI / ARDS患者的水肿间隙:病人功能transepithelial Na⁺运输展品肺水肿分辨率和改善患者相比有更好的临床结果缺陷transepithelial Na⁺运输(51]。

因此,在上述病理生理情况下,高山肺水肿和ALI / ARDS, transepithelial Na之间有一种联系⁺运输、钠⁺在特定的通道,肺水肿的发展。这条线后,多种因素已确定这可能占Na的活动的减少⁺在这些病理生理条件下(图渠道2)。增加合成一氧化氮(NO),例如,已经证明了upregulation一氧化氮合成酶,ALI / ARDS [52,53]。此外,没有减少钠的活动⁺渠道在肺泡上皮细胞(HSC和NSC) (23,41,54,55]。因此,可能会有水肿的发展之间的联系或持久性ALI / ARDS和NO-mediated抑制Na⁺频道。相比之下,缺陷没有观察到在高山肺水肿(合成42]。然而,这对Na推定地有益的影响⁺频道活动可能被夸大的肺动脉高压,从而增加超过液体过滤进入肺泡(42]。

另一个因素可能占受损Na⁺频道活动和肺水肿是内皮素1 (ET-1)。ET-1是一种血管收缩剂,调节肺血管张力(56]。水平的提高ET-1证实了高山肺水肿(57]和ALI / ARDS [58]。此外,ET-1抑制上皮Na⁺渠道在体外(59和减少小鼠肺泡液体间隙60]。因此,ET-1不仅会导致增强流体过滤由于肺动脉高压,但可能也代表了一个关键因素,削弱Na的活动⁺渠道,从而削弱肺水肿的决议高山肺水肿或ALI / ARDS患者。

这两个例子,没有和ET-1,演示如何特异表达Na⁺频道活动条件下可能发生高山肺水肿或ALI / ARDS。除了ET-1不,各种其他因素已确定,也可能有助于减少活动的Na⁺渠道,因此水肿发展(图2):炎症介质如interleukin-1beta [61年)或肿瘤坏死因子-α(62年]或因素,如5 -羟色胺的释放由于缺氧或上皮细胞应激(63年]。

因此,除了缺氧,有内在因素发生在疾病与肺水肿这可能导致扰动流体间隙,因此水肿决议,通过干扰Na⁺渠道在肺泡上皮细胞(图2)。因此,钠⁺通道可以被视为关键球员对水肿形成和可能有前途的肺水肿的治疗目标。

5。Na⁺通道的分子靶点治疗肺水肿?

高山肺水肿和ALI / ARDS,描述的例子表明,病理情况下的肺与肺水肿可与Na的活动受损⁺渠道和transepithelial Na⁺交通工具。因此,它可能是质疑增强Na⁺频道活动将增强水肿分辨率和改善肺水肿患者的临床结果。

实验证据表明,增强Na⁺频道活动可能确实改善水肿决议来自研究使用转基因小鼠活跃Na⁺渠道(64年]。这些老鼠携带的突变β亚基的上皮Na⁺钠通道,导致受损通道检索,因此,持久性钠在细胞表面的65年,66年]。这种突变是一种遗传的遗传原因高血压称为Liddle综合征(67年]。符合协会Na⁺频道活动和肺泡液体间隙,基线流体间隙增加老鼠携带βliddle突变相比,野生类型(64年]。此外,这些老鼠能够坚决静压肺水肿(体积引起的过载由于盐水)比野生型小鼠(64年]。这些结果说明增加Na⁺频道活动可能是一个假定的工具来加强肺泡液体间隙,从而提高肺水肿的决议。

在这方面,β肾上腺素能受体激动剂是Na的著名的催化剂⁺渠道的肺泡上皮,因此刺激器肺泡液体间隙(详细审查[7])。这一发现证实了最近在突变小鼠上皮表达较低的Na⁺通道(β博)没有增加肺泡液体间隙β受体激动剂治疗(16]。

一致的想法β受体激动剂作为潜在的治疗工具,β肾上腺素能受体激动剂治疗改善流体间隙和水肿ALI / ARDS的决议在实验模型(68年- - - - - -71年]。transepithelial Na的激活⁺运输和肺泡液体间隙β肾上腺素能受体激动剂也可以减少患者肺血管外的水的一部分所谓的藏缅语试验(beta-agonist肺损伤试验,藏缅语),临床试验的可能性β受体激动剂治疗ALI / ARDS [72年]。最近的数据也表明,β受体激动剂治疗可能恢复Na⁺吸收和上皮钠⁺频道活动到正常水平在缺氧肺泡上皮细胞从老鼠73年]。一致地,β肾上腺素能受体激动剂吸入高山肺水肿发生率可能减少了刺激液体吸收(74年]。

所描述的研究β肾上腺素能受体激动剂证明激活Na⁺运输,在其他事物之外通过刺激Na⁺渠道,可能确实是一种很有前途的战略改善水肿的决议。因此,钠⁺渠道可能确实代表分子靶点治疗肺水肿。然而,重要的是要注意,在疾病如高山肺水肿或ALI / ARDS的发展有三个步骤,占肺水肿:(i)肺泡的洪水是由于增加液体过滤(ii)扰动的上皮屏障的完整性,和(3)受损的流体间隙由于受损transepithelial Na⁺交通工具。虽然有实验研究证明水肿形成可以减少Na的结果⁺运输虽然一个完整的上皮屏障(75年),尤其是水肿决议由transepithelial Na⁺运输只能发生在一个完整的上皮屏障。障碍泄漏是受损的Na旁边⁺运输的特点高山肺水肿(76年]或ALI / ARDS [7]。而损伤肺泡上皮屏障破坏的主要原因是ALI / ARDS患者,这是猜测,屏障完整性的HAPE-independently Na的障碍⁺频道活动可能是增强的结果泄漏肺泡上皮紧密连接的77年]。独立的原因,屏障损伤是一个重要因素,必须仔细考虑78年]。因此,钠⁺渠道不能唯一公认的治疗工具的分子目标对肺水肿的治疗条件下,如高山肺水肿或ALI / ARDS。减少流体过滤进入肺泡和恢复的原因尤其是上皮屏障的完整性必须增强Na的先决条件⁺交通对水肿有效决议。

这种相关性已经与藏缅语试验(72年]。降低肺血管外的水β肾上腺素能受体激动剂治疗才开始治疗后明显72 h (72年]。这个观察可能证明为有效解决水肿,改善屏障完整性是必要的。这条线后,有有趣的数据暗示的作用β肾上腺素能受体激动剂在刺激屏障的完整性在体外(79年和ALI / ARDS患者80年]。

因此,未来的治疗策略改善水肿决议必须专注于(i)减少肺泡洪水,例如,通过减少缺氧和肺动脉高压(ii)恢复屏障的完整性和最后(3)增强transepithelial Na⁺传输,例如,通过刺激Na⁺渠道在肺泡上皮细胞。

6。结束语

综上所述,Na⁺渠道在肺泡上皮细胞代表肺泡间隙流体的重要介质。理解的精确结构和监管Na⁺渠道在生理条件下的肺以及他们的失调在病理条件下,如高山肺水肿或ALI / ARDS是了解肺部疾病的发病机理的先决条件与肺水肿和新的治疗策略的发展。重要的是要指出,Na⁺运输介导肺泡液体间隙只能发生在一个完整的上皮屏障。因此,未来的治疗方法来治疗肺水肿的挑战将是减少水肿的形成由于屏障损害或增加过滤,提高水肿决议通过刺激Na⁺运输,特别是Na⁺渠道在肺泡上皮细胞。

确认

作者感谢莎拉·凯斯勒博士和罗里·e·莫蒂(德国吉森大学肺中心吉森)有用的评论和凯文·d·Urness(加拿大阿尔伯达省的埃德蒙顿大学)和布雷克哈勒(亨德里克斯学院、阿肯色州、美国)语言编辑的手稿。

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