大环内酯类的角色在Noncystic纤维化支气管扩张

文摘

客观的。本研究旨在评估的主要出版物上使用大环内酯类免疫调制剂noncystic纤维化患者支气管扩张。数据来源。Medline数据库是我们开展这一研究的数据来源,直到2011年6月,使用关键字:大环内酯类和支气管扩张,而寻找原始的文章和评论。汇总的数据。七个临床研究评价支气管扩张患者的大环内酯类的行动被发现。有痰液的体积,减少肺恶化频率,使用抗菌素治疗,除了肺功能改善。结论。抗炎作用和免疫调节作用可以归结为大环内酯类时,在低剂量和长期管理。这个用已经被建立在分散panbronchiolitis和囊性纤维化。支气管扩张的证据显示可能的好处。未来的研究需要,建立理想的剂量和治疗持续时间和理解微生物耐药性的产生的影响。

“当病人细菌抵抗抗生素,开红霉素,让他们很长一段时间,他们会做得更好”
哈利Shwachman博士,1950年

1。介绍

大环内酯类抗菌素行动自1952年以来一直闻名(1]。他们的作用机制包括抑制蛋白质合成的链接到50年代核糖体亚基敏感微生物的2]。大环内酯类被广泛用于治疗软组织感染和呼吸道由于其功效对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌,包括细胞内的细菌,如衣原体和军团菌(3- - - - - -5]。

它们被认为是安全的,很容易的。他们的主要副作用有恶心、呕吐、腹泻、腹痛,变得更加明显,当使用红霉素的其他大环内酯类6]。暂时的改变转氨酶和与室性心律失常的关系通常是罕见的(2]。

越来越多的证据表明,大环内酯物抗生素抗炎和免疫调节特性,因此有利于慢性肺部疾病,如弥漫性panbronchiolitis,囊性纤维化,哮喘,支气管扩张。这些属性被怀疑在意识到红霉素减少糖皮质激素在哮喘治疗的必要性7]。

必须指出,immunemodulation是炎症和免疫的抑制hyperactivation不会引起免疫抑郁症(immunsuppression) [8]。

大环内酯类的抗炎效应最初证明在患者弥漫性panbronchiolitis (DPB) [9- - - - - -15),呼吸细支气管的慢性炎性疾病不确定的原因,影响主要是亚洲人。主要症状有慢性咳嗽、脓痰、呼吸困难,sinobronchial综合症。它通常与慢性感染有关铜绿假单胞菌如果不及时治疗,会导致高死亡率由于呼吸衰竭。

从历史上看,DPB用来发展为呼吸衰竭和死亡的病人在诊断后5年内的一半。感染后铜绿假单胞菌然而,只有8%的存活5年时间(15]。

Kudoh [15)被证明是减少症状,改善肺功能,和痰量减少和炎症因子水平,以及降低感染率,导致重大疾病的死亡率下降和大环内酯类的使用。

研究小组进行的一项回顾性研究的卫生部、劳动和福利的日本长期使用后明显改善存活率低剂量的大环内酯类。治疗前的5年生存率与大环内酯类在1970年代,63%和72%的1980年和1984年之间。1985年引入红霉素后,这个速度增加到92% ()[16]。

从那时起,红霉素的推荐选择治疗在诊断(15]。这个治疗成功归因于抗炎和immunemodulatory效应的机制尚未建立。

大环内酯类治疗囊肿性纤维化的好处是显而易见的5,17,18]。最近书目的审查由尤瑟夫和Jaffe证明这种好处通过残的增加和减少肺恶化[18]。阿奇霉素治疗的成功归因于之间的组合药物的抗炎和antieffective效果。

使用大环内酯类在哮喘治疗已被调查19- - - - - -21:系统回顾了Richeldi et al。19]2008年涉及7个研究中,416名参与者,而哮喘使用大环内酯类的使用安慰剂。没有统计上的显著差异FEV1值(在一秒钟用力呼气量)。然而,有显著改善症状的规模和嗜酸性粒细胞计数。审查得出结论:现有资料还不足以支持系统化的使用大环内酯类的哮喘。

1.1。支气管扩张

支气管扩张是不同病因的慢性肺疾病,以反复呼吸道感染和慢性炎症,导致气道和肺实质的破坏。

支气管扩张的治疗是目前治疗的根本原因的基础上,对呼吸道感染的预防和控制,以及呼吸理疗、手术修正,在更严重的情况下(22]。

自1997年以来,一些研究基于知识获得治疗DPB试图了解更多关于大环内酯类在支气管扩张的作用。

进行了文献研究,直到2011年6月使用Medline数据库,我们使用了关键字“大环内酯类”和“支气管扩张”,寻求原始论文和评论。我们发现7个临床研究评估大环内酯类在支气管扩张患者的作用。只有两个研究随机,安慰剂对照,双盲(表1)。

Koh等人在一个随机、双盲、安慰剂对照研究有孩子的平均年龄为13.1岁(±2.6)与先前的气道反应性,增加使用罗4毫克/公斤12周一天两次,可以降低气道反应性的醋甲胆碱挑战测试后,除了改善痰脓。然而,它没有任何差异的痰液细胞结构也在评估残肺功能改善。作者不确定罗的作用机制在降低气道反应性,但推断抗炎或抗菌机制。然而,没有实现的结论,作者不能证明他们的发现和临床改善之间的关系23]。

曾荫权et al。24)评估肺容量和痰液特性在21个成人支气管扩张后的使用红霉素500毫克,一天两次8周,双盲,安慰剂对照研究。他们观察到显著改善FVC(用力肺活量),残()和痰量减少24小时()。然而,没有显著差异存在的微生物或炎症性产品(il - 1的存在α,引发肿瘤坏死因子α痰,白三烯B4)。尽管患者的短期研究中,有一个明显的减少肺恶化频率的治疗组与安慰剂组相比。药物的作用机制尚不清楚,但它不太可能是杀菌的低剂量和可怜的气管支气管的渗透。作者认为,大环内酯类是一个在noncystic纤维化疾病修饰治疗支气管扩张。然而,他们强调的重要性在该领域进一步的研究来确定剂量反应,适当的治疗,持续时间和病人选择的标准。

戴维斯和威尔逊为了减少肺恶化频率noncystic纤维化支气管扩张患者,评估肺功能和痰液特性的39岁成年人的平均年龄51.9岁(±16.1),治疗后与阿奇霉素500毫克每日一次,6天,250毫克每日一次,6天,然后250毫克周一,周三,周五至少4个月,平均20个月。所有的病人有至少四个肺急性加重。共有33名患者完成了4个月的治疗,降低肺恶化频率减少需要口服()和静脉()抗生素相比以前的个人数据。25例肺进行了评价。显著改善了所有参数()。症状,比如咳嗽、疲劳,运动耐量,气喘,呼吸困难5点量表评价。显著改善观察评估的所有方面(25]。

Cymbala et al。26)调查了11个支气管扩张患者的肺功能和恶化的频率,使用阿奇霉素后500毫克每周两次,6个月。患者被随机分配,以给予常规的治疗方法或常规治疗+阿奇霉素。肺功能在整个研究中保持稳定。有恶化的发生率下降()和痰量减少()在治疗,后来在控制阶段,持续的中断治疗后(),获得个人数据相比,前6个月的干预。病人报告增加能源和生活质量的改善。

Yalcin et al .,在随机对照研究,评价34 7到18岁的儿童(平均年龄13.1±2.7)noncystic纤维化支气管扩张,3个月后使用克拉霉素剂量的15毫克/公斤/天。对照组只给予支持性疗法,而研究小组收到支持治疗和克拉霉素。炎症介质的存在(IL8 TNFα、IL10)和支气管肺泡灌洗(BAL)细胞性进行评估,以及肺功能和痰生产。没有观察到重要的副作用。结果证明显著减少每日痰生产(),改善fef25 - 75% ()而不是其他肺量测定的参数,除了降低多孔性,中性粒细胞的数量,和引发水平,增加巨噬细胞比率在落下帷幕。没有改变观察IL10和肿瘤坏死因子α水平,或在整个研究的细菌分离率。微生物的存在刺激肿瘤坏死因子的生产α支气管上皮细胞。没有改变细菌生长,减少引发水平和中性粒细胞可以归因于claritromicina的抗炎效果。fef25 - 75%的孤立的改善归因于切除支气管阻塞中小口径的航空公司,可能由于减少炎症在支气管壁,减少支气管腔分泌,抑制胆碱能反应在气道平滑肌。尽管随机化,在炎症严重程度有显著差异群体之间在研究的开始。尽管如此,这一事实无法控制与使用安慰剂落下帷幕了,没有定量的文化可能受损的有效性研究(27]。

安瓦尔等人所描述的使用阿奇霉素在56个成年人每周250毫克三次(平均年龄63±12.9年)noncystic纤维化支气管扩张至少3个月,平均9.1个月,在未来开放的研究。本研究恶化频率相比,自我报告的体积,和痰液的微生物,以及肺功能。获得的结果进行比较,获得每个病人的数据前6个月的干预。29岁患者的肺功能评估。这项研究证明显著降低肺恶化频率(阳性痰文化(的数量),);改善残(FVC),没有任何改善。所有的病人产生了至少1汤匙(> 15毫升)的痰,每天在研究结束时,他们不再产生痰液(28]。

Serisier和马丁。她们在一次前瞻性开放、无控研究评估了恶化的使用频率和红霉素21患者平均年龄62.5岁(±11),使用红霉素后12个月250毫克/天。比较了每个病人的个人资料前12个月的时间框架的研究。数量的减少急性加重()检测,以及减少与口腔治疗的天数()和静脉()抗菌29日]。

最近英国准则nonfibrocystic支气管扩张承认大环内酯类的可能immunemodulating效果和表明,他们可能有疾病修饰活动,同时强调需要进一步研究主题之前(22]。

1.1.1。可能的作用机制

到目前为止,有一个缺乏数据的探索行动的机制bronchiectasic大环内酯类的患者其临床疗效只有最近显示。大部分的数据在这个问题已经从其他慢性肺病和动物或细胞外推模型或体外系统(18]。

1.1.2。气道慢性炎症状态

疾病的特点是慢性气道炎症,如弥漫性panbronchiolitis,哮喘,慢性阻塞性肺病(COPD),囊性纤维化,支气管扩张,经常带他们粘液分泌过多,支气管多动症,慢性炎症30.]。这个过程包括中性粒细胞炎症炎症细胞因子水平较高的摘要意思,IL8和肿瘤坏死因子α(28]。炎症以及bacteria-generated有害物质,可能导致显著的组织损伤。

作者表明,大环内酯类对改善慢性炎性疾病的影响超过它的抗菌效果,考虑到所有的这些药物在低剂量管理研究,不会呈现杀菌或抑菌效果27]。

相信大环内酯类通过以下机制发挥抗炎和免疫调节作用[31日]。

(1)对气道粘液的影响
研究表明,大环内酯类减少咳痰通过抑制粘液的合成蛋白质,如粘蛋白、调节基因表达和抑制氯通道在上皮细胞。相信他们的行为在黏膜纤毛的清除和粘液粘度,尽管这些发现尚未被解释(31日]。

(2)对细菌的影响
革兰氏阴性细菌,如铜绿假单胞菌海藻酸产生生物膜对吞噬作用和抗菌药物保护行动。感染始于通过丰富的宿主细胞的粘附。然后受损组织的毒素和细菌产生的酶。大环内酯类减少生物膜的形成,生产分子负责细菌粘附和迁移,以及由这些细菌分泌的细胞毒性化合物(31日]。

(3)免疫调节效应
慢性炎症的特征是招募中性粒细胞释放的溶酶体酶和活性氧化合物的生成,从而导致组织损伤。大环内酯类减少中性粒细胞的数量的网站通过减少炎症分子粘附(E-selectin ICAM-1),整合蛋白(CD11b / CD18),细胞因子和趋化性(引发,il - 6, IL4 IL5)和肿瘤坏死因子α。
大环内酯类调节吞噬作用间接地减少中性粒细胞生存通过加速细胞凋亡。他们抑制分泌epithelial-derived中性粒细胞生存因素,gm - csf(集落刺激因子)。
最初,大环内酯类通过中性粒细胞刺激,提高宿主的防御生产促炎细胞因子和介质如il - 1、- 2、白细胞介素6、和gm - csf和生产一氧化氮以控制感染的32]。然而,连续使用减弱慢性炎症,通过抑制炎症介质(eotaxin,引发肿瘤坏死因子α和gm - csf),从而限制了组织损伤(33]。

2。结论

尽管少数的研究揭示了大环内酯类抗炎和免疫调节机制,有强有力的证据支持的利益长期使用这类药物在低剂量治疗慢性炎症性疾病,包括noncystic纤维化支气管扩张。

大环内酯类抗炎作用的统一。行动的机制,然而,仍在调查中。

未来的研究是必要的,以确定的好处大环内酯类在航空公司的许多炎症性疾病,以及理想的剂量和持续时间的治疗,更不用说细菌耐药性的发展的影响。

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