发生和发展RSV感染哮喘的作用:发现在小鼠模型

文摘

呼吸道合胞病毒(RSV)是一种严重的下呼吸道疾病的常见原因(细支气管炎和肺炎)婴儿期,童年早期。有越来越多的证据表明,严重的肺病RSV引起的感染在婴儿期与哮喘的复发性喘息和发展在童年。然而,底层机制RSV感染与持续的气道高反应性和功能障碍不是完全定义。研究这些过程的方式无法获得的人类,动物模型已经建立,提供了有价值的洞察RSV-induced疾病的病理生理学。在本文中,我们讨论RSV感染小鼠的实验模型,强调一种新的调查方法中,老鼠是最初被感染的新生儿和感染后的生活。结果阐明机制之间的关系早期严重RSV感染和哮喘在儿童的发展。

1。介绍

呼吸道合胞病毒(RSV)是病毒性下呼吸道感染的主要原因(细支气管炎和肺炎)婴儿期,童年早期。大约65%的儿童感染RSV在生命的第一年,几乎所有的孩子都感染了至少一次2岁。值得注意的是,所有年龄段的重复感染是常见的;然而,治疗选择是有限的,有些是无效的。

婴儿住院RSV-associated细支气管炎反复喘息和哮喘的风险增加以后在童年1]。然而,nonhospitalized病人,关系是不太清楚2的确,其他病毒,如鼻病毒,也表明诱发属性(3]。底层机制负责RSV感染和哮喘的发展之间的相互作用是有争议的。一般来说,动物疾病模型提供了机会来解决问题,比如潜在机制或潜在的治疗干预措施,是不可能在人类学习,特别是当目标人群是非常年轻的。由于变量的后果RSV-induced细支气管炎,尤其是在预设过敏性nonatopic婴儿相比,动物模型已经发展为了模拟临床情况。这里,我们简要讨论RSV感染的小鼠模型和一个新的调查模型与新生地感染的老鼠可能阐明机制之间的关系早期严重RSV感染和哮喘在儿童的发展。

2。RSV疾病的动物模型

许多物种已经被用于开发人类RSV病动物模型,包括黑猩猩,小牛,棉花大鼠、豚鼠、雪貂、仓鼠和老鼠4]。这些模型具有固有的优点和缺点。没有一个动物模型复制一切形式的人类RSV-related疾病。在选择一个合适的动物模型时,必须考虑两个因素。首先,动物应该容易感染病毒,使感染和复制。第二,动物模型应该反映至少人类疾病的某些方面。动物模型有助于理解RSV感染的发病机制在某种程度上,在测试中最有用的药物,抑制病毒复制。小鼠模型是使用最广泛的自(a)从免疫学的角度看,老鼠是最棒的动物和的特点是大量的免疫试剂可用,(b)他们的体型很小,育种周期短所以实验可以执行成本和时效的方式,(c)的一个宽数组gene-manipulated老鼠(转基因或基因敲除小鼠菌株)已经生成,允许直接评估单个基因或相关蛋白质的角色在疾病的发展,和(d)小鼠模型已经被广泛用于研究哮喘、优势研究之间的交互RSV感染和呼吸道过敏反应。

RSV是消极意义上讲,单链核糖核酸病毒的副粘病毒亚科pneumovirinae。最大的劣势在使用小鼠模型研究的人类病原体RSV肺炎病毒高度限制在他们的自然宿主。人类RSV不是一个自然的啮齿动物病原体;因此,大量的病毒培养液必须取得更温和的病毒复制。以最宽容的鼠标菌株,如BALB / c,挑战使用培养液(1 - 10百万点状单位(pfu))人类RSV的野生型(WT)应变A2或实现生产所需的WT长株感染。高剂量(10⁷-10年⁸空斑形成单位)可能引起严重的牙槽炎和肺炎,而低剂量(10⁵-10年⁶空斑形成单位)主要原因没有牙槽炎细支气管炎或肺炎。由于这些原因,一些组织已经使用肺炎病毒的老鼠(PVM),鼠标人类RSV的等效应变。因为PVM是一种天然的啮齿动物病原体,要求更少的病毒粒子诱发感染。PVM复制高滴度在小鼠肺但能引起严重的疾病与免疫活性的显著的死亡率主机,罕见的人类。只要2 pfu引发呼吸道感染,~ 30微升的引发生产细支气管炎感染严重,和300微升的结果在快速死亡5]。然而,抗病毒治疗特定的人类病毒(如中和抗体)不能被测试在这些模型中使用非人类病毒。

小鼠模型的研究大多数是由人类RSV的鼻内接种。病毒复制,气道炎症,先天和适应性免疫,气道反应性测量RSV感染后不同时间点。病毒复制肺感染后3 - 4天达到顶峰,和间隙通常是通过接种后2 - 3周。然而,证据RSV RNA,坚持肺匀浆100天或更多最近被证明(6,7]。这种病毒的持久性的意义还不清楚,这是不知道坚持病毒可以引起任何形式的慢性呼吸道疾病。一般来说,RSV感染能诱导干扰素等细胞因子的分泌γ、il - 4、IL-5 il - 10、il - 12, IL-13,和趋化因子如CCL2, CCL3, CCL5, CXCL10, KC [8]。RSV感染诱发脂质炎症介质的产生,如半胱氨酰白三烯等(9,10]。许多免疫和炎症细胞参与急性RSV感染,包括中性粒细胞,树突状细胞(dc)、巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞、自然杀伤T (NKT)细胞,T细胞和嗜酸性粒细胞。已经认识到宿主的免疫反应RSV负责RSV-induced病理生理变化的很大一部分(11- - - - - -13]。在此讨论的背景下,RSV感染诱发气道高反应性(AHR)吸入乙酰甲胆碱(妇幼保健)14,15]。“等人表明,急性RSV感染小鼠气道高反应性的结果和中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的炎症反应14]。这种反应与主要生产Th1-type从支气管旁淋巴结细胞体外细胞因子。气道高反应性的发展,吸入妇幼保健RSV感染后7天达到峰值(16气道高反应性,RSV感染的程度天后,决心基线水平。上皮细胞损伤、炎症和神经通路已经被证明参与RSV-induced在小鼠气道高反应性17,18]。

肺组织病理学的程度和持续时间可能取决于特定的模式选择。时,必须考虑许多因素解释数据从这些不同的模型:(A)的剂量病毒培养液,(b)和纯度的病毒:病毒制备应该净化和免费接种而因素(细胞因子、趋化因子等)可能会修改宿主对病毒的反应。(c)接种的路线:在大多数的研究中,给出了RSV鼻内,但在某些动物模型RSV气管内的。气管内的接种可能需要较低剂量的RSV实现类似肺组织病理学。(d)鼠标使用的应变:BALB / c小鼠最常用的压力,因为他们似乎人类RSV最宽松的。然而,BALB / c小鼠往往更精通生产Th2反应比其他菌株如C57BL / 6小鼠(19]。(e)的最后一个因素是年龄小鼠在接种病毒。

3所示。哮喘小鼠模型

哮喘是一种复杂的综合征的病因不明。小鼠模型是最常用的动物模型研究哮喘的发病机制。实验性哮喘通常是由初始系统敏感过敏原和明矾作为辅助气道紧随其后道高挑战1 - 9天,急性模型和5 - 9周慢性模型。在这些模型中,不同品种的老鼠可以使用()不同的易感性。此外,敏感的模式(有或没有辅助),敏感的路线(系统性或当地呼吸道敏化),和气道过敏原的频率和持续时间的挑战可以不同,导致识别的各种途径和机制,也许反映了人类的非均质性哮喘(20.,21]。

探讨RSV感染和哮喘之间的相互作用,这些实验性哮喘模型结合RSV感染,之前或之后过敏原挑战,揭示机制,病毒感染可能导致哮喘的病理生理学。

4所示。之前气道过敏原暴露对RSV-Induced气道反应的影响

RSV感染后,大多数人出现轻微的症状,这通常局限于上呼吸道(22]。这与主题有潜在疾病,如哮喘,病毒可能的利用缺乏抗病毒反应和扩散到较低的航空公司,他们调解组织损伤和炎症。这可能导致夸大紧缩对过敏原和非特异性刺激气道反应(23]。事实上,病毒感染的最常见原因是哮喘恶化[24]。

在早期的研究中,当先前BALB / c小鼠暴露于卵子通过航空公司随后RSV感染,气道高反应性的程度显著增加,增加的比例Th2 (il - 4, IL-5) cytokine-producing T淋巴细胞(25]。这种反应也与嗜酸性粒细胞积累的增加,中性粒细胞,CD8 + T细胞在肺部。这些结果表明,气道过敏原接触之前RSV感染可能使敏化主机更大程度的RSV-induced气道炎症和气道高反应性。同样的,当使用不同的触发器,超细粒子炭黑(CB),兰伯特等人表现出协同效应与RSV感染的超细CB粒子对气道炎症的发展和BALB / c小鼠气道高反应性26]。这些数据表明,之前接触过敏原致敏主机可以增加对RSV Th2-dominant免疫反应。Th2细胞因子释放RSV感染后的“过敏”的动物,il - 4, IL-5, IL-13参与发展(气道高反应性和气道嗜酸细胞增多症25,27,28]。

5。最初的RSV感染的影响在随后的气道过敏反应

看来RSV感染,尤其是1岁以下儿童患有严重需要住院治疗毛细支气管炎、过敏性哮喘(的发展有很强的联系29日- - - - - -31日]。一个正在进行的辩论仍然悬而未决是RSV能否诱导哮喘和过敏性反应是否不同而nonatopic婴儿。当然,IgE抗体对RSV的存在导致更严重的疾病(32]。临床的发展战略在许多方面与我们的思想。例如,预防RSV下呼吸道感染,使用anti-RSV单克隆抗体疗法,已经显示出在“预防”哮喘从中受益一些但不是全部研究[33]。如果RSV的真正发起者哮喘,那么RSV的预防性干预措施可以减少或,至少,推迟哮喘的发作。这种干预可能是最有效的在那些更严重的RSV感染和哮喘的遗传易感性。最近的一项研究表明,RSV nonatopic儿童预防反复喘息的相对风险降低到80%,但没有任何影响在婴儿过敏性家族史(34]。尽管剩下的证实,研究结果表明,RSV可能使atopy-independent地反复喘息。最近的两项临床研究解决婴儿RSV感染和哮喘之间的因果关系得出了不同的结论。吴和他的同事们发现,四个月大的婴儿在冬季病毒的高峰期,这意味着他们可能被暴露于整个RSV季节时的年龄最容易发展成严重RSV-associated疾病,有一个襁褓中的毛细支气管炎和哮喘的风险增加在儿童时期(35]。相比之下,Thomsen和他的同事们,使用大型数据集的8280对双胞胎在丹麦,发现RSV和哮喘之间的关系本质上是由于共同的遗传倾向36]。然而,这两项研究遭受RSV感染和哮喘的表型定义不足,未能对这一持续的辩论。

尽管许多动物研究的局限性,受控的实验可以直接进行确定RSV之间的相互作用和过敏敏化的发展会更加表现型。当RSV过敏原后给予曝光,这种组合发展的结果如上所述(气道高反应性更大程度的25,26]。Barends等人证明了RSV感染在挑衅阶段过敏原增强肺的Th2细胞因子的表达,肺部病理病变,但不是Th1反应(气道高反应性37]。同一组进一步证明的时机RSV感染这种RSV-enhanced过敏反应的关键。当免疫系统是由过敏原(例如Th2-primed,OVA), inoculation with RSV enhanced the allergic responses [38]。这是符合大量的临床和流行病学证据表明RSV感染引发哮喘的发作。强大的病毒感染和急性哮喘恶化之间的联系已被证明在大约80%的情况下儿童(39和70%的成年人40]。

然而,当RSV感染之前气道过敏原暴露实验结果不一致。在一个卵子的方法烟雾化后10天开始RSV感染BALB / c小鼠,南部等人表明,小鼠致敏卵子通过航空RSV感染后气道高反应性增加开发,和肺嗜酸性和中性粒细胞炎症,主要生产th2型细胞因子(14]。此外,anti-IL-5治疗气道高反应性抗体废除和嗜酸性而不是中性粒细胞炎症RSV-infected和RSV-infected紧随其后的是卵子暴露组。Freihorst et al。41]显示明显高于OVA-specific RSV-infected免疫球蛋白,过敏原的挑战比未感染BALB / c小鼠,OVA-challenged控制。类似的结果在豚鼠和小腿已报告42,43]。相比之下,皮伯斯敏等人表明RSV感染之前防止allergen-induced AHR和过敏性气道炎症的发展44]。刘和木村观察到类似的结果在使用柳杉花粉(JCP)作为过敏原(45]。这些差异可能反映了RSV感染的复杂性,不同病毒株,和感染的方法,从而导致不同程度的Th1、Th2反应。小鼠的遗传背景、年龄在感染或接触过敏原,之前接触RSV,过敏原或微生物感染都可能导致不同的Th1 / Th2平衡。在一起,数据表明,气道过敏原可能取决于宿主的免疫反应设置之前RSV感染引起的。

更紧密地模仿人类的临床情况,一些团体使用的方法在BALB / c小鼠新生地感染了PVM其次是卵子敏化和挑战,但航空公司完全恢复后从病毒感染46]。在这个模型中,他们发现早期病毒感染或过敏原致敏和挑战的独立变量,能够帮助儿童哮喘的发展,这些早期的病毒感染之间的相互作用和过敏原致敏/挑战的全面发展必不可少的儿童哮喘的特征,包括Th2-biased嗜酸性炎症和免疫反应。这可能解释PVM,自行或与敏,触发一个会表现型。

除了卵子,屋尘螨(HDM),哮喘的常见的过敏原,已经被用于诱导哮喘小鼠的实验模型。研究HDM-exposed RSV感染动物的影响是不太常见的。在一个,RSV感染前3天HDM敏化增强Der f-specific抗体生产和增加血液中嗜酸性粒细胞的数量(47]。在卵巢模型,RSV感染加重肺过敏反应随后HDM接触(48]。反复RSV感染后HDM敏感Th2细胞因子的合成,增强血清总IgE, MIP-1α导致持续的气道炎症和气道高反应性(49,50]。

6。对RSV再感染的后果

与其他呼吸道病毒相比,RSV感染出现更频繁和更严重的早期生活。RSV已经涉及到老年人死亡率(51]。住院与RSV的高峰是在2个月大的时候22]。婴儿在这么小的年龄有窄的航空公司和更容易阻塞,RSV疾病的一个突出特点。在大小和免疫反应一般较低可能不是很有效年轻的婴儿比年龄较大的儿童和成人。此外,有一个Th2偏见在新生儿期(免疫反应52,53]。控制相比,更高频率的il - 4生产t细胞对猫RSV抗原被发现在儿童住院治疗RSV细支气管炎在婴儿期(54]。RSV感染在生命的最初3个月内诱发Th2-biased反应相比,年长的婴儿感染(55]。婴儿期是肺功能迅速成熟,严重气道炎症可能永久改变肺结构,导致气道重塑。综上所述,所有这些特征点在早期阶段的易感性增加。有趣的是,这也适用于其他病毒,如人类副流感病毒病毒(HPIV)或流感病毒,因此可能更相关病毒的宿主的年龄,而不是任何特定的功能(55]。然而,由于RSV感染婴儿在生命的早期,RSV的总体影响似乎更大。敏这个年龄效应似乎是真的。在这方面,过敏原致敏在早期建立长效记忆T细胞反应,可以激活后气道过敏原的挑战导致几个月后首次致敏小鼠气道高反应性(56]。

RSV感染的一个重要方面是,再感染是常见的儿童和与毛细支气管炎的喘息和哮喘发作后22]。Th2-biased环境中感染有可能影响的整体质量和性质主要和召回响应。一旦婴儿成为RSV敏化和建立持久的2型免疫反应的航空公司,他们可能继续发展复发性呼吸道功能障碍(喘息和哮喘)RSV再次接触。再感染RSV一直在研究老鼠。Culley等人发现原发感染的新生儿老鼠(在第一周的生活)与RSV与减少以及延迟IFN -γ反应(57]。再感染,这些老鼠发达更严重的减肥Th2-biased淋巴细胞反应和气道嗜酸性粒细胞与小鼠相比最初感染RSV老年。我们采用了类似的方法来检查与RSV再感染的后果,来确定不同的响应,如果初始感染在新生儿或刚断奶的动物,特别是检查影响气道反应(16]。我们表明,年龄都可以开发主要RSV感染后气道高反应性显著1或3周的年龄。当RSV感染5周后,这两个年龄组发达气道的反应截然不同。初始RSV感染3周的年龄引起保护性气道反应再感染的特点是增加气道炎症反应主要由淋巴细胞,但没有气道高反应性的发展,嗜酸性粒细胞,或粘液hyperproduction。相比之下,最初的新生儿感染未能保护航空公司再感染导致气道高反应性增强,增加IL-13生产与粘液hyperproduction和气道嗜酸性粒细胞(图1)[16]。此外,IL-13被证明是至关重要的发展会更加显型后再感染的老鼠最初感染新生儿。

负责这些显著的年龄差异的潜在机制并不完全定义。在婴儿,一个协会之间的严重程度RSV细支气管炎以及缺乏IFN -γ生产已经证明(58- - - - - -61年]。婴儿严重下呼吸道疾病住院,因为RSV感染干扰素-较低γ生产从血液单核细胞相比,那些温和的疾病(58,59]。此外,干扰素-的水平γ以鼻咽吸入低婴儿住院严重RSV细支气管炎相比表现出温和的疾病。这些临床研究表明,干扰素-γ扮演着一个重要的角色在决定RSV-mediated疾病的结果。同样,在动物模型中,我们和其他人发现,新生儿低了干扰素-γ反应初始RSV感染与刚断奶的或成年老鼠16,57]。干扰素-的保护作用γ确认RSV再感染模型中使用干扰素-γ有缺陷的小鼠(62年]。这里,当最初的感染和再感染进行了在成年小鼠,干扰素-γ嗜酸性粒细胞缺乏小鼠气道高反应性大大增强开发,气道和粘液hyperproduction后再感染WT的老鼠相比,无论反应没有显著差异的最初的感染。提供干扰素-γ在主要的新生儿感染预防气道高反应性增强和肺组织病理学的发展与RSV再感染。这些结果表明干扰素-的至关重要的作用γ在最初感染阶段,决定了后续的结果再感染RSV。这也可能是对人类提供干扰素-γ在婴儿期可能干扰的发展改变气道反应再感染在稍后的年龄。

特定的IgE抗体病毒病原体已确定在不同的病毒感染后临床研究,包括RSV [32]。在大多数情况下,病毒特异性IgE的发展与一个更严重的疾病有关的结果(63年,64年]。在小鼠模型中,主要RSV感染也会导致RSV-specific IgE的生产,这可能导致夸大气道反应对再感染的发展。因此,有一定的RSV-mediated喘息和allergen-triggered哮喘之间的并行性。在鼠标再感染模型,我们表明,RSV-specific IgE增强Th2-biased气道反应性的发展对再感染的老鼠最初感染新生儿(65年]。如何RSV感染导致增加RSV-specific IgE生产,Th2反应的一个特点,增强疾病的还不清楚。最近的研究使用鼠标仙台病毒感染(股票)启示了潜在的机制(66年]。这些研究表明,感染小鼠塞导致增加的高亲和性IgE受体(Fc的表达式εRI)肺DCs, I型干扰素受体相关的。的交联足球俱乐部ε国际扶轮在DCs导致CCL28生产,后续招聘IL-13-producing CD4 + T细胞和粘液化生的发展。因此,病毒特异性IgE的发展可能发挥重要作用在reinfection-induced气道高反应性气道炎症和过敏。

7所示。结论

现在有足够的证据支持的观念严重的小儿RSV感染与复发性喘息和哮喘在童年。然而,底层机制并不完全定义的结果也不总是一致的,或许表明遗传和环境危险因素发挥了作用在决定最后的结果。在早期生活,倾向Th2-biased反应可能是一个重要的变量,尤其是主机过敏性或倾向于成为过敏性。RSV感染在新生儿可能偏见系统性免疫反应和反应肺。这反过来又可能导致会当气鳔RSV的发展。此外,这Th2-biased设置与RSV再感染和IgE-specific抗体的发展可能会诱发一些cross-sensitization或更低的阈值allergen-induced响应。这个组合可能表现为哮喘易感性增加。研究老鼠,虽然不是完整的人类疾病的代理人,提供了有价值的信息理解潜在的RSV感染和哮喘之间的联系。

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