Macrophage-Derived特发性肺纤维化的生物标志物

文摘

特发性肺纤维化(IPF)是一种严重的迅速进步的弥漫性肺部疾病。几种致病的机制已经被假设的基础上纤维化肺损伤发生在这个疾病,和潜在profibrotic激活肺泡巨噬细胞的作用及其介质IPF发病机理的最近记录。本文关注近期文献IPF的潜在生物标志物来自激活肺泡巨噬细胞。生物标志物的发现和临床应用是一个最近的主题感兴趣的领域的间质性肺疾病(ILDs)。细胞因子、CC-chemokines和其他macrophage-produced介质是最有前途的预后标志物。许多分子已经在文献中提出的潜在生物标志物IPF;然而,需要严格的验证来证实他们的临床效用。

1。介绍

间质性肺疾病(ILDs)是罕见疾病的异质群体具有不同的发病机理和临床演变1]。它们包括特发性肺纤维化(IPF),一种病因不明的慢性进行性肺病,3 - 5年的预后(2]。IPF的早期诊断的难度,区分IPF /摘要本文从各种特发性间质性肺炎和不可能预测病人的结果(如存在不同表型的IPF)促使生物标志物研究[3]。需要诊断和预后的生物标志物是一个热门话题,所有胸部医生参与ILD患者尤其是IPF的管理。有用的生物标记必须随时检测在生物体液通过非侵入性和可再生的过程,必须通过适当的统计分析证明足够敏感的和特定的(4]。识别ILD的新生物标志物是一个增长领域的研究,青睐的基因组学和蛋白质组学等新技术的发展,可以揭示基因突变,多态性,蛋白质、多肽和其他分子与一个潜在的作为生物指标(5,6]。现代临床管理的IPF患者设想生物标志物的诊断和预后价值,虽然没有一个生物标志物,尚未提供足够的证据在常规病人管理实现3]。

几种致病的机制被假定的基础上纤维化肺损伤发生在IPF患者。炎症理论已部分取代了异常的伤口愈合的概念由于上皮细胞和成纤维细胞之间的相互作用,确定控制慢性fibroproliferation [7]。最近,研究血清中细胞因子和趋化因子表达和BAL建议一个潜在profibrotic激活肺泡巨噬细胞的作用及其介质在IPF的发病机制8,9]。例如,使用IL13和一些CC-chemokines直接与介质的巨噬细胞(10]。肺泡巨噬细胞是一种异构的细胞来源于单核细胞,具有多种免疫功能。他们保护肺部吞噬活动,参与非特异性的防御机制,以及通过分泌活动(特定的免疫反应11,12]。肺泡巨噬细胞是最丰富的细胞群在支气管肺泡灌洗(BAL)。激活肺泡巨噬细胞可以释放细胞因子,生长因子,细胞外基质蛋白,和组织metalloproteases抑制剂,导致肺泡损伤和异常的肺修复发生在IPF (13- - - - - -16]。激活的巨噬细胞模型的研究显示古典和替代的激活模式的存在。经典的模式是由1型促炎细胞因子介导的,而2型细胞因子诱导的替代模式,促进释放profibrotic介质和促进fibrogenetic流程与异常的生产和在肺部沉积胶原蛋白(15,16]。BAL研究流体显示肺泡巨噬细胞在ILD的发病机制有重要角色在一般情况下,例如,在结节病,协调异常淋巴细胞增殖和肉芽肿形成诱导抗原演示(17,18]。在IPF,肺泡巨噬细胞通过释放纤连蛋白发挥profibrotic作用,胰岛素生长因子PDGF和其他介质(19,20.]。替代激活巨噬细胞(M2表型)是至关重要的IPF发病机制的增强纤维发生的成纤维细胞通过提供profibrogenic因素(21),有利于细胞生长、胶原形成和组织修复(22]。Prasse等人证明了替代激活巨噬细胞引发恶性循环在肺泡巨噬细胞和成纤维细胞通过释放IL10之间,摘要意思受体拮抗剂,和CCL18(也叫帕洛阿尔托研究中心或MIP-4),促进胶原蛋白沉积和IPF(纤维化的进展9]。此外,最近Pechkovsky等人证实了M2巨噬细胞所扮演的重要角色IPF发病机理的报道自发生产的趋化因子CCL17升高,CCL18, CCL22和增加患者的肺泡巨噬细胞表达CD206肺纤维化。他们还obeserved, il - 4是最强大的诱导物M2-phenotype IPF患者的肺泡和单核细胞(15]。

最近的文献分析生物标志物来自激活肺泡巨噬细胞在IPF是本文的主题。

2。Macrophage-Derived IPF的生物标志物

在过去的几年中,分子不同的起源已经被提议作为IPF的潜在生物标志物。纤维细胞、中性粒细胞和肺泡上皮细胞来源的调解人参与IPF的发病机制,提出候选生物标记,例如,KL6,表面活性剂蛋白A和D,或循环纤维细胞(23- - - - - -26]。尽管许多分子表达的肺泡巨噬细胞(细胞因子如使用IL13及护,CC趋化因子,和许多酶,受体和生长因子,如PDGF)研究了不同生物体液的IPF患者为了评估他们的贡献发病机理,只有有限数量调查临床生物标志物可能通过寻求他们的浓度之间的相关性和参数的临床预后[3,15,21,27- - - - - -32]。

CC趋化因子配体18 (CCL18)
落下帷幕,已被广泛研究了血清和组织的IPF患者,证明一个非常有前途的生物标志物来自或者激活肺泡巨噬细胞(Th2细胞因子和IL10诱导其生物合成)和肺中高度表达15,33- - - - - -35)(表1)。2006年,一群德国研究人员表明,正常的人类肺泡巨噬细胞表达CCL18自发,但其生产要高得多(超过100倍)IPF患者比控制15]。他们还表明,成纤维细胞接触和接触原生胶原诱发自发释放CCL18 M2巨噬细胞,也上调肺成纤维细胞胶原蛋白生产的(15]。CCL18因此被公认为是中介之间的正反馈肺泡巨噬细胞和成纤维细胞,促进胶原蛋白沉积在IPF。CCL18的有效性作为一个生物标志物的IPF活动后来记录通过测量其在血清浓度,落下帷幕,和平衡细胞上清液从一群IPF患者33]。血清中浓度严格反映某些功能参数的时间趋势(比如TLC)在这些病人。之间的负相关性被发现自发释放BAL CCL18和TLC或DLCO;,之间的直接相关性了BAL CCL18浓度和中性粒细胞和嗜酸性粒细胞计数的落下帷幕33]。CCL18最近报道的预后价值的前瞻性研究,记录死亡率明显高于IPF患者血清CCL18浓度高于150 ng / ml [35]。高水平的血清中CCL18与疾病进展的风险很高。CCL18因此是一个重要的M2生物标志物;其浓度升高血清中不仅IPF患者以及其它ILDs活跃的纤维化和一定程度上在支气管哮喘患者血清和类风湿性关节炎33,34]。CCL18研究扩展到一个更大的人口将使其潜在的定义使用在临床实践中管理IPF患者。这个趋化因子可以特别有用,特别是作为病人生存的预后指标。
肺泡巨噬细胞可以释放可能与纤维发生的其他CC趋化因子,包括CC趋化因子配体2(CCL2或单核细胞化学引诱物蛋白1,MCP-1)一起CCL3和亚兰,证明落下帷幕的IPF患者高于控制(8,32,36- - - - - -38]。BAL CCL2水平呈负相关DLCO价值观和动脉氧张力在IPF (32,36]。信田等人建议CCL2浓度升高,CCL17,和CCL22 BAL流体可能预测结果IPF患者差,与贫穷的存活率(32]。CCL-2浓度也可以增加不仅在落下帷幕,还在血清和IPF患者(表1);事实上,日本须贺等人认为,该病的临床演变与血清CCL2趋化因子浓度(37]。CCL2临床生物标志物的潜在应用IPF似乎是有限的低特异性;其血清浓度更高比IPF结缔组织肺部疾病,和常见的非呼吸道疾病如动脉粥样硬化可能提高水平,作为一个混杂因素(38,39]。

引发
(也称为嗜中性粒细胞趋化因子)是一种炎症反应的重要中介。由肺泡巨噬细胞、上皮细胞和其他细胞,它的功能作为中性粒细胞化学引诱物,巨噬细胞、内皮细胞、肥大细胞和作为一种强有力的血管生成因子(40]。引发血清浓度可以受到几个因素的影响,包括传染病(表1)[41]。10多年前,Ziegenhagen等人报道更高浓度的科学家落下帷幕的IPF患者血清趋化因子和比正常对照组(42]。他们还报道阳性血清之间的相关性和落下帷幕的引发和中性粒细胞百分比浓度BAL [42]。血清趋化因子与肺功能呈负相关的数据(DLCO、VC、薄层色谱)和氧气压力测量IPF患者的血气分析在这个人口。作者建议,引发后续的可能是一个有用的临床标记IPF患者(42]。在这项研究中,其他研究证实了高水平的IL8 IPF患者血清,以及逆相关性函数参数(主要是FVC) (43,44]。日本曾有一项研究表明,高血清水平的引发活动性疾病患者中可以观察到,而稳定的IPF患者的血清浓度低,引发(44]。IL8浓度和死亡率之间的关系从来没有测试。引发潜在的IPF有限的特异性生物标志物,可能包含在一个生物标记来定义集群的有效预测功率更大的组患者。
复杂的发病的机制和缺乏诊断和预后的生物标志物IPF推动蛋白质组学研究在过去的几年里。几个蛋白质组研究已经完成,蛋白质组学的方法已被用于分析蛋白质成分不同ILD的落下帷幕,包括IPF、识别感兴趣的蛋白质(6,45- - - - - -49]。Calgranulin B和MIF,由激活肺泡巨噬细胞比控制那些表达不同IPF患者(49- - - - - -51)(表1)。

Calgranulin B (S100A9或MRP14)
S100蛋白由单核巨噬细胞、中性粒细胞和其他细胞主要是为了应对慢性炎症过程(52]。S100A9参与调节许多细胞过程,如细胞周期进程和分化53]。最近的数据表明,这种蛋白质在炎症有至关重要的作用,癌症和肺纤维化的改造(54]。它与细胞外基质相互作用蛋白,刺激纤维母细胞增殖,调节transendothelial白细胞和中性粒细胞粘附迁移通过β2整合蛋白纤维蛋白原Mac-1 [55,56]。与愤怒受体的相互作用(其他profibrotic代理涉及细胞外基质降解的规定在IPF)促进中性粒细胞迁移从内皮细胞间质,中性粒细胞的粘附纤连蛋白,肺纤维化的改造(57]。Calgranulin B是过表达在乳腺癌、肺癌和胃肠道癌症、自身免疫性炎症性疾病,慢性阻塞性肺病和囊性纤维化58- - - - - -60]。2002年,calgranulin B被第一次落下帷幕IPF和结节病病人的蛋白质组学方法使用凝胶质量指纹匹配和MALDI-TOF [49]。百分比的calgranulin B证明落下帷幕的IPF患者显著高于结节病患者或患者肺纤维化与系统性硬化症或控件(图1)[45]。定量分析(ELISA)证实了非常高浓度的蛋白质在IPF患者落下帷幕,大概由于高架多形核细胞数量和大量激活这种疾病(事实上calgranulin B浓度BAL显示正相关与中性粒细胞、嗜酸性粒细胞百分比BAL) (50]。BAL calgranulin B的适宜性疾病生物标志物是由一个逆相关FVC和DLCO;的最高浓度calgranulin B BAL患者观察FVC和DLCO值最低的(61年]。落下帷幕的浓度升高calgranulin B在IPF患者和相关BAL中性粒细胞计数被Korthagen等人最近还证实在这种蛋白质此外报道适度增长,与放射性相关阶段,在落下帷幕的结节病病人62年]。进一步研究calgranulin B IPF的潜在指标严重程度和结节病是十分必要的。血清的蛋白表达必须分析IPF患者,为了验证其特异性也在血清和BAL患者的样本不同的间质性肺疾病。
另一个有趣的蛋白质鉴定的蛋白质组学方法在矿山IPF患者比控制和表达的不同患者巨噬细胞迁移抑制因子MIF。MIF是多向性的促炎细胞因子产生的激活巨噬细胞,并可能参与IPF发病机制的许多功能包括调节细胞氧化还原状态,抑制细胞凋亡,诱导基质金属蛋白酶,Th1 / Th2免疫反应[监管51]。IPF患者非常高的浓度BAL和直接与BAL中性粒细胞百分比。MIF免疫组织化学分析显示增强的表达式从积极fibrosing地区,如纤维母细胞疫源地和肺重塑区域(51]。MIF的角色作为一个疾病生物标志物需要调查。潜在的相关性临床参数(包括死亡率)IPF患者和其他间质性肺疾病MIF的表达必须深入地分析。

3所示。结论

最近文献IPF表示极大的兴趣发展中诊断和预后的生物标记和定义激活巨噬细胞的潜在作用IPF的发病机理。潜在的IPF生物标志物来自激活肺泡巨噬细胞,目前正在研究,包括CCL18, CCL2,引发,calgranulin B。

生物标志物的发现和发展必须以严格的方式进行;潜在的生物标记物的研究必须进行大规模,是必要的和适当的统计分析来验证一个分子作为一个真正的生物指标(4,63年]。在过去的几年里,只有数量有限的分子分析在ILD从候选人过渡到真正的生物标志物的状态因为困难与验证相关的生物标志物。在这些分析本文CCL18似乎是最有前途的macrophage-derived IPF的生物标志物,尤其是因为它显然是与患者死亡率(35]。然而,血清测定CCL18之前可用于IPF患者的临床管理,进一步分析在更大的群体是必需的。

Macrophage-derived IPF的生物标志物在血清蛋白过表达,BAL样本,或IPF患者肺组织与控制。适合作为一个替代方法来识别潜在的IPF被任等人建议报告的证据转录在IPF巨噬细胞受损。作者得出结论,减少在一个特定的检测巨噬细胞产生的蛋白质会适合作为一个替代方法来识别潜在的严重的间质性肺疾病(64年]。

复杂的方法应用于不同生物液体暴露的有趣的新群体的分子能提供未来IPF的生物标志物,用于细表现型的病人和疾病的临床管理。

缩写

拜尔港:	支气管肺泡灌洗
IPF:	特发性肺纤维化
ILD:	间质性肺疾病
二:	二维电泳。

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