特异性双Caveolin-1在肺动脉高压中的作用

文摘

各种各样的心肺和系统性疾病是导致肺动脉高压(PH)。许多信号通路与PH值;然而,精确的机制/ s导致PH值尚未清楚。Caveolin-1,膜支架蛋白中发现许多细胞包括内皮细胞和平滑肌细胞,已经涉及到博士的损失内皮Caveolin-1在临床和实验报告形式的博士Caveolin-1,也称为肿瘤抑制因子,与转导分子,或被雇来小窝,它能抑制细胞增殖通路。毫不奇怪,拯救内皮caveolin-1被发现不仅抑制增殖通路的激活也减弱博士最近,它已经出现,在PH值的发展,增强表达caveolin-1发生在平滑肌细胞,促进细胞增殖,从而导致疾病的恶化。本文总结了caveolin-1特异性双重角色的PH值。

1。介绍

肺动脉高压(PH)是一种罕见但毁灭性的疾病发病率和死亡率高。报告发病率是15-52例/百万,被认为是2.4 - -7.6案件发生率/万/年(1,2]。各种心肺疾病,胶原蛋白血管和自身免疫性疾病,慢性血栓栓塞、艾滋病毒、门脉高压、药物毒性、骨髓增殖性疾病已知导致主肺动脉高血压博士(PAH),目前贴上特发性PAH,潜在的病因还不清楚,这组6%的患者有家族史的障碍3,4]。多个信号通路和炎症的发病机制涉及博士内皮功能障碍可能是一个重要的触发因素导致血管舒张血管收缩和放松管制之间的不平衡导致血管重塑的细胞增殖和随后的细胞迁移和PH值neointima形成。生物利用度的一氧化氮(NO)和内皮(PGI₂)[5- - - - - -7),upregulation /活化增殖的分子如endothelin-1 (ET1) [8,9),血小板源生长因子(PDGF) [10),5 -羟色胺(11),生存素(12),细胞周期蛋白D1 (13),酪氨酸磷酸化信号传感器和转录激活3 (PY-STAT3) [14,15],RhoA /ρ激酶(16,17),和抗凋亡分子如Bcl2 Bcl-xL [18,19]在博士已报告此外,增加弹性蛋白酶活动(20.)和增加产量的基质金属蛋白酶2 (MMP2) [21]发生在博士最近的研究表明杂合的遗传突变之间强有力的联系在骨形态发生蛋白受体II型(BMPRII), TGF的成员β总科和肺动脉高血压(PAH)。突变BMPRII据报道70%的遗传多环芳烃,IPAH 26%, 6%的患者先天性心脏缺陷和相关的多环芳烃。然而,只有20%的人带有这种突变的发展多环芳烃(22- - - - - -25),这表明环境和/或其他遗传因素可能参与了疾病的发展。此外,最近的研究表明减少BMPRII蛋白的表达在两个野百合碱(MCT)和缺氧模型PH值(26,27]。此外,突变activin-like受体激酶1 (ALK1)和endoglin,都属于TGFβ总科,已报告患者的遗传性出血性毛细血管扩张,其中一些患者出现多环芳烃(28]。

无论潜在的病因,主要特点是内皮功能障碍,受损血管放松反应,对细胞增殖和细胞凋亡受损,血管重建,使管腔变窄,PA升高压力,右心室肥大后续右心衰和过早死亡。尽管疾病的理解过程的重大进展,治疗还没有。目前治疗改善了生活质量,但对死亡率没有显著的影响(29日]。亏损内皮caveolin-1,细胞膜蛋白质是在实验和临床记录形式的PH值(13,14,30.]。最近的研究表明,除了内皮caveolin-1的损失,有增强表达caveolin-1在平滑肌细胞增殖活性和后续neointima形成(31日,32]。因此,caveolin-1可能发挥关键作用在PH值的发病机理,及其活动可能取决于细胞类型和疾病的阶段均匹配。

2。Caveolin-1和小窝

小窝是50 - 100纳米的瓶形的内陷富含胆固醇和鞘脂类被Palade和山田在1950年代33,34]。小窝是脂筏的一个子集的plasmalemmal膜上发现多种细胞包括内皮、平滑肌,上皮细胞和成纤维细胞。小窝的主要功能之一是作为一个平台和划分驻留的信号分子或招募小窝。小窝也参与transcytosis,内吞作用,调节细胞增殖、分化,通过许多不同的信号通路和细胞凋亡。三种亚型的窖蛋白基因家族已确定。Caveolin-3阳性基因发现主要在骨骼和心脏细胞。Caveolin-2不仅与caveolin-1 colocalizes还需要caveolin-1膜定位。Caveolin-1 (kD) 22日小窝的主要组成型蛋白质相互作用和调节几个蛋白质包括Src激酶家族,g (α子单元),G protein-coupled受体、h - PKC,以挪士、蛋白和生长因子受体如VEGF-R和egf - r。Caveolin-1稳定这些信号蛋白,一般来说,蛋白质相互作用Caveolin-1施加负面小窝内靶蛋白的调节;这些交互发生在caveolin-1-scaffolding域(CSD,残留在caveolin-1 82 - 101) (35- - - - - -41]。等主要离子通道^{2 +}端依赖钾通道和压敏电阻器K⁺渠道(1.5 Kv)和许多分子负责Ca^{2 +} 三磷酸肌醇受体(IP等处理₃R), heterodimeric GTP-binding蛋白质,Ca^{2 +}atp酶和一些瞬时受体电位通道本地化与caveolin-1小窝和交互。在SMC, caveolin-1调节Ca^{2 +}条目,使血管收缩。Ca的本地化^{2 +}调节蛋白质在小窝和肌浆网的距离是指示性的一个重要的角色小窝/ caveolin-1 Ca^{2 +}体内平衡(42- - - - - -44]。直接与caveolin-1 RhoA交互,需要和RhoA易位的小窝肌原性的基调。caveolin-1 CSD肽已被证明能够抑制agonist-induced RhoA和PKC的再分配α(45- - - - - -47]。此外,caveolin-1烧蚀变弱压力和agonist-induced血管收缩(48]。因此,小窝/ caveolin-1在调节中扮演一个复杂而重要的角色^{2 +}体内平衡。

内皮细胞(EC)被认为是caveolin-1[水平最高的国家之一36]。内皮细胞的主要功能之一是维持血管张力和结构;此外,内皮细胞层形成一个重要的循环血液和血管平滑肌细胞之间的接口。一氧化氮(NO), endothelium-derived超极化因子(EDHF)和PGI₂强有力的血管舒张和antimitogenic因素由内皮细胞维持血管健康。持续的Ca^{2 +}进入EC规定caveolin-1的激活需要不,PGI2、EDHF。重要的是,caveolin-1不足会损害Ca^{2 +}条目,因此caveolin-1影响激活这些血管活性的因素(49]。内皮没有合酶(以挪士)催化转换精氨酸。对于最佳活化,以挪士是针对小窝。虽然负面受caveolin-1, caveolin-1 NO-mediated血管生成的关键(50- - - - - -54]。此外,下游效应不,可溶性鸟苷酸环化酶已被证明在小窝划分为促进其激活(55]。基因删除caveolin-1可以废除EDHF-induced超极化通过改变Ca^{2 +}条目,从而突出caveolin-1 EDHF监管的作用(56]。PGI₂,形成一个强有力的血管舒张药由EC PGI花生四烯酸的酶活性₂合酶,也与caveolin-1 colocalizes。不同于以挪士,PGI₂合酶仍保持酶的活性,即使caveolin-1。Colocalization以挪士和PGI₂合酶和VEGFR2 caveolin-1表明caveolin-1在血管生成信号通路的作用57]。此外,VEGFR2激活已被证明是在内皮细胞受损caveolin-1基因敲除小鼠(KO),进一步支持角色caveolin-1 VEGF-induced信号(52,58]。

最近的研究表明,小窝和caveolin-1可能作为mechanosensers和/或传感器在动脉中血液流动的变化的反应。血管内皮细胞受到血液流剪切应力机械刺激转换成生物信号转导。Mechanosensing由内皮细胞MAPK / ERK活化的结果,一种蛋白激酶,和以挪士通路,从而防止细胞凋亡,促进血管舒张。此外,受损的血流介导vasoldilation caveolin-1 KO小鼠被caveolin-1运动的调整。有趣的是,可怜的激活ERK 1/2和Akt在EC caveolin-1较低被认为是由于受损VEGFR2信号(59,60]。因此,caveolin-1和小窝维持血管的正常功能是必不可少的。

Caveolin-1,也称为肿瘤抑制因子,抑制增殖途径。Downregulation caveolin-1已被证明导致hyperactivation MAPK / ERK通路。caveolin-1 KO小鼠,观察细胞增生归因于MAPK / ERK信号通路。有趣的是,caveolin-1负监管通过MAPK / ERK通路(61年- - - - - -63年]。在几个细胞类型Caveolin-1调节细胞凋亡。它促进细胞循环逮捕通过端依赖机制。它进一步表明,caveolin-1促进通过抑制细胞凋亡存活素(64年- - - - - -66年]。Caveolin-1抑制PDGF受体信号并能将PDGF-induced增殖信号转换为死亡信号(67年,68年]。Caveolin-1还可以作为免疫调制剂。它通过对以挪士监管作用,调节炎症过程,根据细胞类型和可能的疾病,可以积极或消极的影响。此外,caveolin-1抑制和降低炎症和proneoplastic COX2蛋白来维护自我平衡的水平,和caveolin-1监管的TGF -β信号和调节多种细胞过程包括分化和迁移。TGF -β1受体激活素受体激酶(碱性)1 colocalizes caveolin-1和蛋白质调节血管生成(69年- - - - - -76年]。

因此,caveolin-1调节和相互作用直接或间接地与一些信号分子参与博士因此,有理由相信,改变内皮细胞膜完整性和caveolin-1可能发展产生深远影响,肺血管疾病的进展。

3所示。内皮Caveolin-1肺动脉高压

3.1。Caveolin-1内皮细胞膜的破坏和损失

内皮caveolin-1损失已经在临床和实验报告形式如野百合碱(MCT)和心肌梗死模型PH值(13,14,30.]。MCT模型已经被广泛地研究过了理解博士的发病机制单一的MCT在大鼠皮下注射损伤内皮细胞在24 - 48小时是在10 - 14天后观察MCT和PH值。在这个模型的破坏内皮小窝与进步caveolin-1损失发生早在MCT 48小时后,是一个主要功能见过博士的发病除了caveolin-1的损失,还有其他的表达减少内皮细胞膜蛋白质等caveolin-1 colocalize Tie2 (endothelium-specific酪氨酸激酶受体的检验1),血小板内皮细胞粘附分子(PECAM) 1,和两种亚基的可溶性鸟苷酸环化酶(14,19]。重要的是,失去caveolin-1与互惠的激活信号传感器和催化剂PY-STAT3转录(STAT) 3,已知优先激活下游效应器的促炎细胞因子il - 6 / gp130信号通路。此外,Bcl-xL的表达增加同时PY-STAT3的激活。PY-STAT3中扮演着一个关键的角色在细胞生长,抑制细胞凋亡,生存,在免疫功能和炎症。持久的磷酸化STAT3已经报道的主要肿瘤,和激活STAT3信号对细胞凋亡产生了耐药性,(13,14,19,77年]。的一些下游效应器PY-STAT3存活素和Bcl-xL(凋亡因素)和细胞周期蛋白D1(细胞循环调节器)。所有这些因素已经被证明在博士调节重要的是,激活PY-STAT3一直在观察内皮细胞来自患者特发性多环芳烃(15]。RhoA /ρ激酶激活是成立于PH值,有趣的是,ρgtpase STAT3需要激活,并通过STAT3ρGTPases-mediated细胞增殖和迁移的发生(17,78年]。Caveolin-1功能的抑制细胞因子信号(soc) 3和抑制PY-STAT3激活(79年]。因此,毫不奇怪,拯救内皮caveolin-1不仅抑制STAT3激活,而且恢复内皮细胞膜完整性和变弱MCT-induced PH值和血管重建80年- - - - - -82年]。这些结果强调的重要性内皮细胞膜完整性和内皮caveolin-1维持血管健康的表达。

研究caveolin-2 KO小鼠显示肺缺陷如肺泡壁增厚和细胞增殖增加类似于caveolin-1 KO小鼠所报道。不像caveolin-1 KO, caveolin-2 KO对血管反应性没有影响,也不参与小窝的形成。有趣的是,在PH值的MCT和心肌梗死模型,除了失去caveolin-1, caveolin-2损失发生时,和拯救caveolin-1变弱PH值和恢复caveolin-2表达式(13,81年,83年]。既然caveolin-2 caveolin-1需要传输到膜表面,caveolin-2损失可能伴随这些模型的caveolin-1损失博士很可能与caveolin-1 caveolin-2参与肺血管健康和疾病。目前尚不清楚什么独立作用caveolin-2可能博士发病机理的进一步研究是必要的检查caveolin-2特定角色的PH值。

3.2。微扰Caveolin-1内皮细胞膜和功能障碍

PH值是心脏衰竭和死亡率增加的一个重要原因患有慢性肺部疾病与肺泡低氧(84年]。缺氧引起肺血管收缩和血管重建导致博士在低氧诱导的PH值,类似于特定模型,生物利用度不低,基底和agonist-induced cGMP水平低、受损endothelium-dependent NO-mediated放松反应肺动脉已报告(85年- - - - - -87年]。有趣的是,BH4或精氨酸管理并不能提高以挪士功能障碍(85年]。但是,与特定模型,在低氧诱导的PH值,没有减少caveolin-1表达式。日本村田公司等。85年)进一步表明,从大鼠肺动脉与低氧诱导的PH值,以挪士形式严格复杂caveolin-1和脱离以及钙调蛋白分离,导致以挪士功能障碍。此外,胎儿期缺氧导致的长期效应受损endothelium-dependent和NO-mediated放松反应加上增加caveolin-1和以挪士协会(88年]。有趣的是,低氧诱导PH值和肺内皮细胞暴露于低氧展览hyperactivation PY-STAT3 [89年]。低氧诱导因子(HIF) 1α被认为发挥重要作用在低氧诱导增生SMC (90年]。STAT3在稳定HIF1方面起着重要作用α,它与HIF1交互α介导的转录激活血管内皮生长因子(VEGF)启动子。针对STAT3块HIF1α和VEGF,从而调节细胞增殖和血管生成91年,92年]。这些结果强烈表明PY-STAT3可能VSMC增殖的重要调节器在PH值无论潜在的病因。

caveolin-1以来显示抑制PY-STAT3激活(79年- - - - - -81年),激活PY-STAT3 PH值在低氧诱导尽管caveolin-1蛋白强烈表明,一成不变的表情caveolin-1功能失调和已经失去了抑制功能。此外,24小时内缺氧,牛肺动脉内皮细胞揭示caveolin-1和以挪士复杂的形成伴随着PY-STAT3激活(数字1(一)和1 (b))。这些结果表明,紧张复杂的地层caveolin-1和以挪士低氧诱导的PH值呈现以挪士和caveolin-1功能失调。在这种背景下,值得注意的是,他汀类药物保护以挪士函数在低氧诱导博士他汀类药物的主要作用是报道的解偶联以挪士/ caveolin-1复杂,因此为激活释放以挪士。这种影响以挪士不是伴随着降低胆固醇(93年]。很可能他汀类药物破坏紧cavolin-1 /以挪士耦合导致的缺氧-诱导内皮细胞膜的扰动,从而恢复抗增殖特性caveolin-1通过以挪士,没有生产。与特定模型,缺氧并没有使EC膜的物理破坏但会导致内皮细胞膜的扰动,导致“定位错觉”caveolin-1和以挪士。

4所示。进步的内皮细胞损伤和增强Caveolin-1 SMC在肺动脉高压的表情

SMC EC的融合,促进了相声和co-regulation EC保护SMC从血液元素和直接剪切应力。我们的PH值与实验和临床研究表明,炎症和药物引起的损伤破坏内皮细胞膜完整性导致内皮caveolin-1的损失。内皮损伤是进步导致胞质蛋白的损失,比如一半,Akt,我B以挪士和随后的血管性血友病因子(vWF) [14,19,32]。vWF,合成了内皮细胞存储在韦贝尔Palade身体内的细胞;因此,vWF的象征的一个广泛的内皮损伤或损失。重要的是,增加等离子体水平的vWF和循环内皮细胞标记不良预后的多环芳烃(18,94年,95年]。增强表达caveolin-1在动脉SMC只看到展示vWF损失(32,有趣的是,损失/内皮细胞凋亡被认为是触发SMC增殖(96年]。

的小窝SMC据说不到一半的EC (97年]。最近的研究表明强劲的表达caveolin-1 SMC PAH,除了失去内皮caveolin-1 [31日,32]。后免疫抑制剂治疗导致内皮损伤,内皮caveolin-1和vWF的重大损失被证明与健壮的表达在SMC caveolin-1后续neointima形成(32]。有趣的是,在慢性阻塞性肺疾病患者的表达在SMC caveolin-1被认为只有在PH值的存在(98年]。平滑肌细胞与特发性肺动脉高压患者展览不仅增强caveolin-1表达式也改变了^{2 +}处理,增加胞质(Ca^{2 +}]_我和DNA合成增加。增加(Ca^{2 +}]_我是一个引发DNA合成和细胞增殖31日]。Caveolin-1被认为起着重要的作用在调节血管SMC在受体介导的信号99年]。Caveolin-1调节促有丝分裂的信号和Ca^{2 +}在SMC条目。通常,caveolin-1保持分裂素不活跃的小窝,但在机械应力/应变增加,caveolin-1把从小窝noncaveolar网站培养SMC的质膜内和易位caveolin-1触发细胞循环发展和细胞增殖One hundred.,101年]。广泛的内皮损伤,如前节所述,可能导致违反的内皮细胞层,从而揭露SMC高循环压力随之增强表达caveolin-1 SMC和可能的易位的小窝。有趣的是,caveolin-1需要cavin-1 (cavin蛋白家族的一个成员也被称为聚合酶1和成绩单释放因子)的小窝的形成。最近在体外研究表明,细胞(小鼠肺血管内皮和海拉细胞)暴露在机械应力显示减少caveolin-1 / cavin-1交互,小窝的消失,增加表达的caveolin-1质膜(102年,103年]。人们很容易假定在PH值,观察到增强表达caveolin-1 SMC可能在一定程度上减少有关caveolin-1 / cavin-1交互和损失的小窝在脉动的剪应力。还需要进一步的研究来解决caveolin-1 SMC / cavin-1交互的PH值。

SMC迁移、矩阵退化和重构导致neointima形成至关重要的方面博士基质金属蛋白酶(MMP);特别是,MMP2的激活被认为是一个关键的步骤,SMC的迁移通过地下室的障碍。MMP2属于一个家庭的zinc-dependent肽链内切酶称为基质金属蛋白酶,参与矩阵退化过程。MMP2一直与血管重建和扮演重要的角色在细胞迁移,从而导致neointima形成。毫不奇怪,表达和活动增加平滑肌细胞MMP2的报道在特发性肺动脉高压。重要的是,MMP2及其生理激活MT1-MMP colocalize在小窝,负面受caveolin-1 [21,104年- - - - - -106年]。这表明SMC剪切应力增加的风险敞口可能把从其他质膜小凹caveolin-1网站,从而失去其抑制活动MT1-MMP通过MMP2和MMP2和促进细胞迁移。支持这一观点,它已经表明,caveolin-1表达,在肿瘤细胞抑制MMP的激活和功能从而防止细胞迁移(107年]。本地化的血管SMC, BMPRII与caveolin-1小窝和绑定,需要高效的信号转导和caveolin-1中断和BMPRII交互消极地影响BMP2-dependent SMAD磷酸化(108年]。因此,caveolin-1本地化的小窝可能至关重要的活动。

急性呼吸系统综合症(ARDS)是由肺血管通透性增加和肺水肿与血氧不足和二氧化碳潴留,引起的各种肺循环和体循环的侮辱和药物毒性。内皮损伤是一个至关重要的潜在特性导致的中断alveolar-capillary膜和血管流体泄漏。报告发病率约为2.2 16/100,000死亡率约40%。发病率的PH值在ARDS患者高达92%,严重和主持分别是7%和76% (109年- - - - - -111年]。最近的一个病例报告(32)表明,在2个月内开发ARDS,肺活检显示在多个动脉内皮caveolin-1没有任何损失的证据博士这是类似于特定模型,观察内皮的进步损失caveolin-1爆发前进行PH值(19,80年]。第二个病人患上严重的PH值尽管临床上从两年前ARDS中恢复过来。重要的是,vWF的损失与健壮的表达在SMC caveolin-1后续neointima形成(32]。有趣的是,增加血浆vWF抗原是一个独立的不良预后的标志在急性肺损伤和与高死亡率有关,类似于多环芳烃(据报道什么95年,112年]。因此,内皮细胞膜完整性的丧失,造成caveolin-1损失,直接或间接地促进血管泄漏,有可能启动肺血管疾病。进步的内皮损伤的vWF的损失和增强表达caveolin-1 SMC可能预示着恶化的PH值。

值得注意的是,caveolin-1,成熟的一个标志和收缩SMC, SMC在静止。调节钙^{2 +}调控分子,增加Ca^{2 +}动员和促进收缩反应受体激动剂。此外,交互caveolin-1和RhoA pressure-induced的关键肌原性的语气在阻力动脉。因此,不足为奇的动脉caveolin-1 KO小鼠发育不佳肌原性的语气回应的压力。Caveolin-1也让增殖活动。它能抑制受体和nonreceptor酪氨酸激酶通过隔离他们小窝,防止细胞增殖。此外,中断或消融caveolin-1气管和血管SMC显示细胞增殖增加(113年- - - - - -115年]。因此,caveolin-1 SMC的正常运转至关重要。

综上所述,我们的研究和发表的报告,似乎受伤EC(剪切应力、药物毒性、炎症)的结果(a)内皮caveolin-1丧失严重,(b)受损的Ca^{2 +}进入电子商务导致减少血管舒张药的生产,和(c)交互的促有丝分裂的信号通路的激活导致血管细胞增殖,内侧壁增厚,博士可能PH值在这个阶段可能是可逆的。进步的EC损害结果进一步损失的蛋白质包括以挪士。随着病情的发展,电子商务造成广泛的损害/损失发生之后,增强表达SMC的cav-1 cav-1促进细胞增殖和迁移导致neointima形成。很可能改变caveolin-1 SMC不仅失去了能力,抑制增殖通路也开关从抗增殖proproliferative收缩可能最终导致SMC表型变化的合成类型。最近的研究表明,增加血管内膜EC表达以挪士,但以挪士功能失调,导致氧化/硝化损伤,从而进一步加重PH值,概述了图2。相比之下,微扰EC在缺氧模型PH值结果的严格复杂的形成caveolin-1和以挪士导致功能障碍caveolin-1和以挪士。的最终结果是可用性受损,增殖通路的激活,血管重建,博士值得注意的是,没有失去以挪士或caveolin-1蛋白质在这个模型中(图3)。

5。Caveolin-1敲除小鼠(KO)和肺动脉高压

与caveolin-1 KO小鼠研究提供了有价值的信息关于caveolin-1在肺血管健康和疾病的功能。Caveolin-1 KO小鼠是可行的和肥沃,但明显缩短寿命。胚胎成纤维细胞取自这些动物显示细胞增殖的能力,增加和动脉SMC缺乏caveolin-1显示异常增殖体内和体外。此外,这些老鼠清单hypercellular肺表型,心肌病,系统性血管病变,倾向于开发PH值(115年- - - - - -120年]。caveolin-1 KO小鼠有全球亏损caveolin-1与hyperactivation以挪士,cGMP增产,表达内皮caveolin-1恢复血管和心脏病理和功能障碍121年]。然而,caveolin-1KO老鼠之间有一个明显的不同模型PH值和其特定的模型相对于以挪士表达式和函数。在后者的模型,其特定伤害肺内皮细胞在第一通过肺部导致内皮细胞膜的渐进破坏和损失内皮caveolin-1随后的内皮功能障碍,血管重建,和博士MCT和PH值的发病2周后,有endothelium-dependent受损,NO-mediated肺血管放松反应。在这个阶段,有一个如胞质蛋白质和Akt的损失,都需要以挪士激活。然而,以挪士蛋白表达相对保存完好,但有瞬态的解偶联以挪士的增加超氧化物生成,减少sulfhydril水平,cGMP水平和受损endothelium-dependent NO-mediated血管松弛反应(9,79年,85年]。由特定轴3和4星期后,以挪士蛋白质水平显著降低,超氧化物生成返回到正常水平(9,19,122年]。

它最近建议hyperactivation以挪士随后导致包裹硝化可能负责caveolin-1 KO小鼠的PH值。有趣的是,治疗过氧化物清除或抑制以挪士逆转PH值,支持视图(123年]。这些作者进一步增加显示以挪士激活,包裹硝化和减少caveolin-1在特发性肺动脉高压患者的肺123年]。此外,在早前的报告,表达的增加以挪士丛状的病灶在初级和二级PH值是描述124年]。相比之下,其他一些研究显示亏损以挪士特发性肺动脉高压患者的肺,和PH /多环芳烃与各种各样的疾病,如先天性心脏缺陷,风湿性心脏病、肝硬化,系统性红斑狼疮125年,126年]。这些观察到的差异以挪士表达式可能取决于肺疾病的阶段在一个给定的部分,因为这种疾病并不进度一致。重要的是,它最近表明,严重angioproliferative多环芳烃与最初的内皮细胞凋亡紧接着出现了apoptosis-resistant增生内皮细胞(96年),这些增生性EC在neointima caveolin-1[表达降低30.]。基于这些临床和实验研究,可以假定初始内皮损伤是进步导致广泛的内皮细胞损伤和/或损失导致的损失以挪士蛋白表达。随着apoptosis-resistant内皮细胞增殖,增加以挪士表达式加上低caveolin-1表达式在这些细胞可能导致以挪士障碍。还需要进一步的研究来阐明这些观察到的差异的表达在PH值以挪士。

6。一氧化氮和肺动脉高压

受损没有生物利用度是博士的特点是由精氨酸通过催化活性以挪士。没有从EC激活释放可溶性鸟苷酸环化酶产生cGMP,这促进了Ca^{2 +}吸收进细胞内钙^{2 +}商店,从而降低(Ca^{2 +}]_我和诱导血管放松。除了血管松弛函数,NO / cGMP通路调节SMC增殖和迁移,细胞对炎症的反应,控制抗氧化剂的浓度,调节细胞凋亡。抑制没有合成结果增加肺血管增厚和管理没有变弱博士有趣的是,治疗过程中没有捐赠开始早期MCT-induced酸碱防止caveolin-1中断和变弱,可能通过其抗炎作用[82年,127年,128年]。因此,以挪士和caveolin-1之间是一个动态的相互关系和caveolin-1 /以挪士交互和功能受损可能是PH值的发病机制的一个重要因素。

7所示。双重角色的Caveolin-1

caveolin-1损失可以诱发致癌转换,和细胞凋亡的细胞产生耐药性。此外,引入caveolin-1脚手架域抑制癌症的发展。许多致癌基因转录表达下调caveolin-1表达式。然而,caveolin-1监管消极和积极影响肿瘤恶化的几个方面。Caveolin-1作为一个肿瘤抑制在癌症的早期阶段,但在后期它促进转移,多药耐药性,预示着预后不良。Caveolin-1函数被认为是肿瘤舞台上相互依存和效应器分子的表达,可能影响其作用在肿瘤进展(63年,129年- - - - - -131年]。同样在PH值,开关从一个抗增殖proproliferative函数可能取决于在caveolin-1构象改变,定位、细胞上下文,和疾病的阶段。

8。结束语

小窝,caveolin-1发挥重要作用在肺血管系统。根据内皮损伤的类型,最终的结果是失去caveolin-1次要caveolin-1表面膜中断或内皮细胞功能障碍。后者的一个典型的例子是低氧诱导的PH值紧密复杂地层caveolin-1 /以挪士导致功能障碍的分子是一个重要的特性。这两个改变,然而,导致肺血管重建和博士破坏内皮细胞膜完整性在前者往往是进步导致大量的EC损失和/或损失与后续SMC caveolin-1的表达增强,参与进一步增殖,细胞迁移,neointima形成。这些改变caveolin-1可能决定可逆性与不可逆性疾病的过程。因此,取决于底层病理、细胞参与,和疾病的阶段,调制caveolin-1函数可能在PH值被认为是治疗目标。

确认

作者要感谢苏珊·奥尔森博士(生物化学与分子生物学)的礼物牛肺动脉内皮细胞和黄精(儿科)博士在免疫荧光研究运行。

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