弥漫性肺泡损伤:一种普遍现象在进步的间质性肺疾病

文摘

它变得明显,几间质性肺疾病,甚至病毒肺部感染,可以进步迅速,表现出类似肺形态学特性。最后的组织病理学特征,这些肺疾病,常见的弥漫性肺泡损伤(爸爸)。爸爸被认为代表结束阶段的组织病理学现象严重行为间质性肺炎,如急性间质性肺炎(AIP)和急性发作的特发性肺纤维化(IPF)。患者急性恶化和爸爸也可能发生非特异性间质性肺炎(NSIPs),甚至在严重肺部感染病毒有爸爸在肺组织病理学。更好的理解爸爸的反应机制是需要澄清这些严重的肺部疾病的治疗。目前迫切需要研究DAD-associated肺部疾病的国际努力,这些患者的预后以来,仍然低迷。

1。介绍

敏锐地行为间质性肺疾病(ILDs)包含一些疾病与已知和未知的原因。一个共同特征在这些急性症状的出现肺弥漫性肺泡损伤(爸爸),通常与非常糟糕的预后和高死亡率的病人。急性ILD可能是一个快速发展的特发性或nonidiopathic疾病,它可能发生在第一个症状也可能代表一个偏爱的慢性肺部疾病,或者,它也可以遇到一个急性慢性ILD的表现。这些疾病发病的机制及其急性发作在很大程度上是未知的。从临床的观点来看,这些病人的诊断和治疗是非常苛刻的,因为除了上面提到的鉴别诊断,诊断程序必须排除感染、药物反应、和其他疾病,如心脏疾病和肺栓塞和其他临床表现类似急性呼吸窘迫综合征(ARDS),如弥漫性肺泡出血(DAH)和急性肺炎纤维蛋白的组织(AFOP)。此外,这些疾病的命名法改变了在过去的十年里,因此它并不少见,很多专家,例如位肺脏,病理学家,放射科医生和重症监护专家,可以通过不同的术语指同样的障碍。患者积极ILDs许多专家是非常具有挑战性的,尤其是对于位肺脏也由于不可预知的疾病急性发作的样子。

2。爸爸在肺部的病理现象

爸爸首先研究已发表在40年前,但是这种现象仍然是一个谜。在这个问题上的第一个研究Cederberg等人所描述的透明膜的病人尸检已经收到在高浓度氧(1]。尽管爸爸的组织学特征是描述更早,弥漫性肺泡损伤的名字,也就是说,爸爸,提出了由Katzenstein和合作者在他们全面的评论文章,也包括他们自己的数据超过400患者爸爸和氧气的作用,冲击,和相关因素2]。他们得出的结论是,爸爸是一个非特异性反应肺的多种有害的代理人,内皮细胞和肺泡细胞损伤会导致液体和细胞分泌,透明膜和水肿是著名的特性。几年后Askin & Katzenstein报道,肺孢子菌感染可能伪装爸爸(3]。稍后的研究显示解剖发现17获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者多数有爸爸的肺巨细胞病毒和/或卡氏肺孢子虫作为一个最有可能的病因(4]。的第一个人类免疫组织化学研究在这个问题上发表在1995年的一项研究松原和合作者的破坏肺泡基底膜在爸爸5]。研究基质金属蛋白酶(MMPs)及其组织抑制剂(TIMP)爸爸和特发性肺纤维化(IPF)表明,这两个因素与myofibroblasts和上皮细胞6]。随后的研究显示的存在α平滑肌肉肌动蛋白在增殖阶段积极myofibroblasts爸爸的7]。透明膜的爸爸患者显示这样的异质性,这可能表明,这些结构可能是由不同的机制在各种目的的爸爸8]。最后,组织病理学的研究和爸爸在人类肺癌的发病机理是稀疏的,到目前为止很少了解其发病机制Katzenstein评论文章后,合作者发表近四十年前。

3所示。特发性间质性肺炎,这可能与爸爸组织病理学表现强烈

特发性间质性肺炎(IIP)构成一种疾病组,属于ILDs。iip的分类已经改变了几次在过去五年内(9,10]。在当前的分类、组织模式和clinico-radiographic-pathologic诊断以不同的术语(11)(表1)。这种双重命名系统的原因是,许多组织学模式提出了不仅在特发性疾病,但也与其他疾病如结缔组织相关联,也就是说,胶原血管疾病(CVD)和药物反应。自临床行为特发性和nonidiopathic iip形式可能不同,它是合理的定义这些疾病临床与其他条款。在目前的审查,特别是IPF的组织病理学常用的间质性肺炎(摘要),非特异性间质性肺炎(NSIP)和急性间质性肺炎(AIP)描述了因为他们可以积极的行为和可能与父亲有关肺(表2)。然而,应该强调,爸爸更频繁的在比NSIP IPF患者。其他类型的间质性肺炎通常遵循一个更温和的课程,因此没有被包含在本文中。除了有一个最近的综述急性间质性肺疾病的发作,但也包括结节病和vasculitides和详细的建议治疗这些疾病(12]。结节病和血管炎现在排除由于这些疾病的系统性表现。

3.1。IPF

IPF IIP最常见,约占25%的间质性肺炎(11]。在芬兰,其患病率估计16-18/100000,更常见的在50 - 70岁的男性比女性(13]。它通常是一个进步的疾病的平均生存被诊断(不超过2 - 4年之后14]。目前没有有效的治疗,只有潜在的治疗可能是肺移植(表2)。聚合成纤维细胞和myofibroblasts,成纤维细胞集落(FF)摘要本文的特点,即使这些细胞类型也可能出现在其它类型的肺fibroses(例如,心血管疾病和石棉肺)(在较小程度上15]。有些病人经历急性恶化(AE)并发爸爸组织病理学预后显著恶化。预防、预测和治疗这些AEs是关键问题在这些患者的长期跟踪,但不幸的是目前尚未解决的。

3.2。NSIP

NSIP被描述在1995年由Katzenstein和Fiorelli16]。这种疾病可能是特发性,尽管它是最常见的间质性肺炎与许多心血管病(17]。NSIP患者与IPF通常比同行更年轻,也更经常发生在女性比男性。孩子也可能遭受NSIP作为一种特发性疾病或CVD-associated疾病(18]。NSIP存在可能进展缓慢或nonprogressing疾病;它也可能对皮质类固醇治疗,也在这方面与IPF不同。最多,NSIP -82%, 74%的病人在诊断后5年还活着(19,20.]。NSIP分为细胞和fibrosing模式,后者可能与IPF相似的临床病程和预后21]。NSIP组织学的通常是统一的。NSIP的细胞类型,包括肺泡壁慢性间质炎性细胞,而纤维NSIP形式可能包括更高级的纤维化(16,21]。NSIP的纤维类型的预后是惨淡的,和遇到的问题包括AE和爸爸非常相似,在上面描述的疾病,IPF。

3.3。航

每年在1935年首先被洗澡和丰富的(22]。几十年来病人在这第一篇论文被认为是遭受摘要/ IPF,事实上,那是1990年,当这些患者显示真正遭受AIP [23]。临床上AIP表现为呼吸衰竭的快速发展在先前健康的人24,25]。他在临床及影像上都有,它通常显示ARDS的特点,但与ARDS,没有具体原因可以找到病因学,因此它可以被视为“特发性ARDS”[26,27)(图1(一)- - - - - -1 (d))。航的组织学模式通常是爸爸用透明膜,水肿,间质急性炎症(28]。组织阶段的爸爸受伤后(约5 - 10天),与松散的组织纤维化肺泡间隔增厚,II型pneumocyte增生,片状或弥漫性领空组织可以找到(图1 (c))。的预后AIP惨淡,死亡率高。有人建议,采用积极的诊断方法,即机械通气lung-protective策略,和免疫抑制治疗的早期机构可以改善临床结果的AIP [29日- - - - - -31日]。控制治疗的前瞻性研究AIP并不可用,并不奇怪因为AIP是如此罕见,它通常是一个非常急性肺表现显示一些重叠的特性与ARDS。

4所示。急性加重的IPF

尽管IPF通常是一个无情的、进步的疾病持续好几个月,甚至几年,也从一个阴险的发病和显示AEs,开始恶化的典型特征是呼吸困难,咳嗽,低烧,气体交换参数恶化,新的透明的外观在放射学32,33]。这种情况需要从航分化,在病人没有先前的肺部疾病。没有IPF的普遍公认的诊断标准AE,虽然提出了标准Kondoh,彰,金正日最近IPF临床研究网络调查人员(表3)[32- - - - - -35],恶化的呼吸困难和气体交换参数的恶化,一个月内结合排除心脏病、肺栓塞和感染(表3)。最近的一项研究表明,一年和三年发病率的AE IPF的14.2%和20.7%,分别为(36]。

AE的IPF的病因是未知的,尽管一些刊登病例报告提出,支气管肺泡灌洗(BAL)或肺活检程序,或某些药物或治疗可能引发AE在一些IPF患者37,38]。最近的一项研究声称IPF患者,持续的AE的存在时的肺活检手术并发症和死亡率的显著风险因素代表(39]。循环纤维细胞已被证明是稳定的IPF患者升高,进一步增加发生在IPF的AE,而ARDS患者没有不同于健康对照组或稳定IPF患者(40]。另一个最近的研究发现,共有579个基因之间的差异表达稳定IPF和IPF的AE,然而这些基因的功能分析并未披露任何证据的感染或炎症病因学41]。总的来说,基因表达谱的结果确定上皮损伤和扩散的关键分子遗传AE事件,并提议等离子defensins可能被视为新的生物标记物的急性疾病恶化。最近的一个相当研究羽衣甘蓝和合作者有趣的AE的IPF患者显示,等离子体显示显著海拔II型肺泡上皮细胞损伤的标志和/或扩散,内皮细胞损伤,和凝固,而且,这个概要文件不同于急性肺损伤患者的生物标志物概要文件(42]。

AE IPF礼物与辐射的变化除了典型的IPF-alterations,尤其是在降低肺,包括外围主导、基底主要网状异常,蜂窝和牵引支气管扩张和bronchiolectasis43]。阿基拉和她的同事研究了58 IPF-patients与AE (44]。两个放射科医生评价高分辨率ct (HRCT)的特性。在这种评价,整个区段的实质改变,合并,网状,蜂窝指出。HRCT变化分为三种类型,即边缘,多焦点的,扩散模式。在AE过程中特定的研究表明,辐射和HRCT变化可能不同,而且外围模式是一种常见的现象。放射学研究的结论是,看来最短的生存AE IPF与弥漫性异常相关联的HRCT [44]。

基于系统回顾8发表的研究,其中每个很小数量的IPF患者AE,大多数情况下都是男性在65 - 70年,他的肺功能测试相对较好,表明疾病的临床过程一直处于初级阶段(33,35,38,45- - - - - -50]。几乎所有的患者显示嗜中性球液,磨砂玻璃的透明,在HRCT和整合。重要的是所有活检病例介绍爸爸叠加在摘要肺组织病理学。AE的预后较差的机械具有侵略性和无创治疗组,因为大多数的病人去世后一个月内AE尽管积极治疗(45]。目前没有治疗的共识IPF的AE,尽管大多数患者接受治疗皮质类固醇和其他免疫抑制药物。一项研究评估使用pirfenidone IPF患者不得不提前终止,因为安慰剂对照组病人遭受了AEs多发生在pirfenidone组,表明该药物可能有预防功效的AE IPF (51]。这些建议需要确认在未来可以在任何治疗之前的结论。努力尽早识别和预测恶化的主要意义的整体治疗病人,包括肺移植的可能性。

5。在其他间质性肺病急性发作

除了IPF, AEs已被证明发生在其他类型的ILDs。根据74年的一项研究特发性NSIP患者和93例心血管疾病和ILD AE发生在六个特发性患者NSIP四CVD-ILD患者,也就是说,在风湿性关节炎、硬皮病(39]。在这个研究中,AE被彰诊断标准,在两种情况下,发生后立即外科肺活检。再次肺活检结果显示爸爸除了NSIP。另一个最近的研究调查了外科肺活检证实纤维过敏性肺炎患者,曾有过急性过敏性肺泡炎,减少他们的呼吸状态,满足标准提出了类似的诊断的AE IPF (52]。这些病人经历了临床课程的AE IPF相似的。所有情况下导致病人的死亡或肺移植。肺活检时AE或尸检显示组织爸爸叠加在纤维化肺病(52- - - - - -54]。在83年最近的一项研究心血管疾病患者做了活检,ILD,五个病人患有类风湿性关节炎,一个病人从硬皮病,要么与摘要,NSIP或不可归类的ILD变化和AE。5这些患者的死亡,尽管积极治疗,包括侵入性机械通气和免疫抑制药物55]。心血管疾病患者的预后比IPF通常更好。然而,它可以表明AEs在这些其他间质性肺疾病可以表现出非常相似的临床、放射学、组织学研究。也需要强调系统性疾病的肺部表现是复杂的,因此需要仔细评估。

6。重症监护治疗和AE ILDs

爸爸的发展仍然知之甚少,和大多数的治疗经验。几项研究已经表明,IPF患者急性肺衰竭不受益于重症监护治疗和侵入性机械通气(56- - - - - -61年]。还提议,入侵只应该使用机械通气患者将接受肺移植手术几天之内。当一个ILD病人急性肺衰竭的经历,有很多可能的原因被认为是诊断为例,慢性肺部疾病的恶化,感染,AE的疾病,或药物反应。最近英国胸学会发布的指导方针建议IPF患者AE的姑息治疗,而那些ILDs是可逆的,需要诊断和治疗积极(62年]。因此可逆ILD应该接受重症监护治疗急性呼吸衰竭机械通气治疗,并因此落下帷幕,transbronchial活检和应考虑外科肺活检术诊断程序。综上所述,当前入侵/强化治疗没有在AE IPF的决定性的作用,而强化治疗和方法广泛的诊断应考虑其他ILDs的急性发作。然而,在现实中往往是很难排除感染的IPF患者出现急性恶化,因此需要仔细考虑尤其是患者可能受益于肺移植手术。

7所示。机械通气患者的肺活检

机械通气患者的肺活检手术之前一直认为高风险的病人,因此它不能被推荐(63年- - - - - -65年]。然而,最近的研究表明,肺活检手术相对安全,这已被证明是一个相当安全的过程,即使是在机械通气患者(66年- - - - - -68年]。Lim和合作者研究了36机械通风诊断弥漫性肺浸润患者经历了一个开放的肺活检诊断的过程。最常见的肺活检结果iip,其中AIP是最常见的类型,发生在8个病人。三种IPF患者AE。除了间质性肺炎、单例感染和药物反应也被观察到。最常见的并发症是一个长时间的空气泄漏发生在15个病人36例(42%);没有一个是致命的并发症。肺活检发现改变了64%的病人的治疗。如果开放肺活检后一周内进行机械通气的启动,有改善预后生存的病人(69年]。最后,可以建议即使在通风病人肺活检,但只有经过仔细考虑,如果准确诊断可能有助于治疗。

8。爸爸协会与ARDS和其他急性肺的反应

1967年,阿什宝和合作者描述12患者急性呼吸窘迫70年]。肺损伤的新定义是在1994年提出的建议,这些患者被分为两组,即那些那么严重低氧血症患者被分为急性肺损伤(ALI),和那些更严重的低氧血症遭受ARDS [71年,72年]。最常见的形态模式ARDS是爸爸,关联的特性与肺泡损伤的阶段比具体原因。他在临床及影像上另一个组织模式,可以表示为ARDS, AFOP。这种模式不符合严格的组织学标准组织肺炎(OP)或爸爸和AFOP的预后比爸爸好。爸爸已经分为渗出性、增殖和纤维化,或者组织阶段(73年,74年]。ARDS的病理改变,然而,已被证明是异构的,因为在最近的一项研究中只有一半的ARDS患者显示典型的爸爸在尸检75年]。另一方面,只有不到一半的患者尸检解剖发现在重症监护室接受治疗的爸爸被临床诊断为ARDS [76年]。ARDS和AIP之间的显著差异是由父亲的巨大差异ARDS患者的肺,和已知的病因引发ARDS但不是AIP,这些因素可能占变量病人复苏。

回顾58爸爸患者肺组织病理学研究显示,60%的人免疫力低下和90%的人完成了ARDS标准的肺活检(77年]。爸爸在那个特定的原因研究感染(22%)、航(21%)、非感染性并发症的器官或干细胞移植(17%)、心血管疾病(16%)、AE的IPF(12%)、药物反应(10%)和放射治疗(2%)。肺部疾病的整体死亡率为53%,除了IPF的AE,死亡率高,是86%。组织学的爸爸不能显示肺泡损伤的原因,尽管最近的一项研究描述了两种形式的爸爸ARDS患者显示间隙myofibroblast扩散更为常见患者化疗或药物毒性与严重感染(78年]。从临床的角度来看,重要的是要理解爸爸的组织学模式是一种非特异性肺反应,它不提供任何信息,临床医生对疾病的原因,也就是说,脓毒症、创伤、愿望、感染、药物或它可以与一种特发性疾病如AIP有关。

9。病毒感染,爸爸和IPF

爸爸是一种常见的肺反应患者流感感染。Goodpasture和里程碑式的论文合著者描述两个患者的尸检发现患有流感在1918年。在这两种情况下,爸爸的肺显示特性包括“透明材料的墙扩张肺泡管和肺泡”这是爸爸的典型的组织模式。在那个特殊的纸,说“提出了病变的肺都被视为特有的肺部炎症的流感,但没有证明了微生物通常的方法在肺部的”(79年]。在禽流感H5N1病毒感染和严重急性呼吸系统综合症(SARS),爸爸是一种常见的尸检发现肺部(80年- - - - - -82年]。最近的一项研究描述了尸检发现21甲型h1n1流感患者的感染。患者的年龄变化从1到68年,有72%的被30-59年之间。20肺患者的父亲,除了爸爸,6例表现出的肺也坏死性细支气管炎,另有五个病人显示广泛的出血(83年]。总的来说,甲型h1n1流感的最广泛的表现将观察到肺和爸爸有一个发展的风险。

几项研究在十年前还建议IPF的病毒感染的发病机理中的作用;包括丙型肝炎病毒(84年),原发巴尔(85年)、巨细胞和其他疱疹病毒感染86年]。有趣的是最近的研究Vannella和同事推测,gammaherpes病毒可以作为初始代数余子式在肺纤维化的发病机制,甚至其AEs (87年]。符合这些新发现我们的最近的研究发现,ELMOD2, IPF的候选基因,调节抗病毒反应(88年]。极有可能是病毒感染的作用在IPF的病因和发病机理和其他间质性肺疾病及其AEs可能比之前更重要。

10。结论

一些特发性和nonidiopathic间质性肺疾病显示相似的形态学特征,即爸爸,在稳定阶段或特别是在疾病的恶化(表4)。NSIP, IPF CVD-ILD,过敏性肺泡炎,急性发作可能发生,该病的典型的组织学特性的叠加在爸爸病理学。除了iip包括航、临床ARDS也是爸爸病的病理特征。此外,流感病毒感染最严重的表现是爸爸肺内的反应,和最近的研究表明,病毒可能在IPF扮演的角色和它的发作。因此,似乎在许多方面,爸爸的反应在肺部可能追溯到很多原因,因此它可能会认为严重的非特异性反应的反应表示不同的触发器。许多因素在爸爸的发病机理仍仍然悬而未决。如果人能理解爸爸的反应机制,有可能使用这部小说信息开发改进治疗许多肺部疾病,目前无法治愈。在这些反应的一个主要发现是肺泡上皮细胞的损伤,因此治疗策略旨在保护上皮细胞可能代表小说策略在未来应该仔细评估。

11。未来的视角

很明显,间质性肺疾病代表一个异构组肺部疾病,包括肺部疾病与已知原因如过敏性肺泡炎、结缔组织疾病与肺部疾病和感染性肺疾病和在所有这些肺内的急性反应可能是类似的,即,爸爸。这个反应可以被假定为代表的一个基本的肺有害的反应。然而,爸爸的潜在致病的机制仍是未知,特别是在人类。大多数与动物实验研究已经进行了暴露于毒素,脂多糖,等等,这些反应不能直接推断以来人类肺肺反应发生在小鼠和大鼠中遇到完全不像那些人类的肺。

爸爸在人类肺癌研究的另一个限制是罕见的疾病。它是非常困难的,几乎不可能,收集大量的病人/样品DAD-associated肺病急性发作时没有涉及多个专业的国际合作。可以说,研究DAD-associated肺部疾病是更加困难比iip或其他类型的相对罕见的肺部疾病,因为爸爸是局限于不可预测的各种疾病的时期。系统收集人类的肺组织和细胞材料将大大提高clinical-radiological-histopathological解释特别是结合体外实验研究建立了从人类肺细胞。

方法来研究疾病机制极大地发展在过去的十年中,尽管一些年长的语句和结论可能需要新的解释和重新评估。例如最近的证据表明,病毒可能发挥重要作用不仅在ILDs的病因学和发病机制,但也在加重,病毒可以直接导致肺爸爸的反应。

有需要的国际努力和协作学习DAD-associated肺部疾病和发现靶向治疗,因为疾病是罕见,预后患者多年来一直低迷,至今仍很差(29日,病人被很多专业的评估和治疗。

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