文摘
背景。虽然表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)是有效的在nonsmall细胞肺癌患者表皮生长因子受体(EGFR)突变,EGFR-TKIs有风险导致致命的间质性肺病(ILD)。化疗的选择基于EGFR突变状态建议,然而,表皮生长因子受体突变的频率ILD和患者的疗效和安全性EGFR-TKI ILD和表皮生长因子受体突变患者是未知的。方法。我们回顾了协会的表皮生长因子受体突变状态nonsmall细胞肺癌和肺部疾病。基于高分辨率计算机断层扫描(HRCT)表现在肺癌的诊断,患者分为三组:正常,肺气肿和纤维化。结果。198 nonsmall细胞肺癌患者,我们确定了52例(26.3%)患者表皮生长因子受体突变。表皮生长因子受体突变被确定在43个(35.2%)的122名患者与正常肺,8(13.6%)与肺气肿59,与肺纤维化1(5.9%)的17。52岁的患者表皮生长因子受体突变,43个患者接受吉非替尼。一个病人的表皮生长因子受体突变ILD和纤维化发达致命的。没有显著差异在总体中位数生存吉非替尼治疗不吸烟者和吸烟者之间(797天还是没有达到;)。结论。敏感的表皮生长因子受体突变患者和正常肺部可能会受益于一个EGFR-TKI治疗即使他们有吸烟史。
1。介绍
吉非替尼是一种可逆的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)用于nonsmall细胞肺癌患者的治疗(1]。虽然人口和临床因素,如东亚种族、女性性别,不吸烟的状态,和腺癌是预测吉非替尼的疗效,两个关键的研究表明,存在体细胞突变激酶结构域的表皮生长因子受体(EGFR)强烈与增加响应EGFR-TKIs nonsmall细胞肺癌患者(2,3]。后来发现的子组nonsmall细胞肺癌患者对吉非替尼的敏感性有表皮生长因子受体突变的发生率高(4,5]。选择病人的基础上表皮生长因子受体突变,而非临床因素,可能会导致人口对吉非替尼的敏感性越高。一线吉非替尼的高级nonsmall细胞肺癌患者选择表皮生长因子受体突变的基础上改善无进展生存,可接受的毒性,与标准化疗相比,虽然未能延长总生存期(6,7]。
然而,EGFR-TKI增加了罹患威胁生命的间质性肺疾病的风险(ILDs)。在许多国家,估计ILD的发病率很低(例如,0.3%在美国)(8]但相对较高(4 - 6%),日本(9,10]。一个年长的年龄,世界卫生组织表现不佳状态,减少正常的肺区电脑断层扫描,先前存在的慢性ILD和并发心脏疾病被称为ILD吉非替尼治疗的风险因素(10]。虽然评估肺并发症,尤其是ILDs,重要的是减少化疗引起的ILD的发病率,表皮生长因子受体突变的频率肺纤维化患者,这些患者的临床特征尚不清楚。
我们回顾了198名患者表皮生长因子受体突变状态检查和评估协会的表皮生长因子受体突变与底层肺部疾病在胸高分辨率计算机断层扫描(HRCT)。
2。方法
一系列连续的病人的医疗记录在组织学或cytologically-proven肺癌,被检测表皮生长因子受体突变状态诊断病理学,分部的东京NTT医学中心2008年4月至2010年11月,回顾性研究进展。表皮生长因子受体突变的状态检查在临床实践中,临床实验的设置,决定EGFR-TKI治疗的适应症。尽管大多数严重的肺纤维化或鳞状细胞癌患者被排除在表皮生长因子受体突变测试在这一时期,性别、吸烟状态和肺气肿的存在并不视为测试的排除标准。肺气肿和纤维化患者胸部HRCT在肺癌的诊断是前瞻性识别,记录和数据肺癌治疗前评估ILD的风险。只有患者胸部HRCT扫描,在肺癌的诊断,可用于审查,包括在这项研究中。研究协议审核并经伦理委员会批准NTT医学中心的东京。
患者分为三组;那些与正常肺(肿瘤除外),肺气肿,或肺纤维化,基于胸部CT发现如前所述[11,12]。符合以下标准的患者被归类为有肺气肿:肺气肿的CT,定义为破坏的地区减少衰减与相邻正常肺相比,和加边很薄(< 1毫米)墙或没有墙,和/或多个印玺(> 1厘米)与上部区域优势。符合以下标准的患者被分类纤维化:弥漫性肺实质的存在与明显的肺纤维化疾病CT,定义为网状的透明边缘和基础优势,形成蜂窝状,建筑扭曲,和/或牵引支气管扩张或bronchiolectasis;焦毛玻璃的透明和/或地区的肺泡凝结可能是相关的,但不应该突出。病人遇到标准肺气肿和纤维化被分类为正常。综述了电子病历获得临床和人口统计数据,包括性别、年龄、吸烟史、组织学结果,肺癌的临床分期,治疗,治疗相关的毒性和生存。
2.1。表皮生长因子受体突变分析
表皮生长因子受体突变的存在是由肽核酸acid-locked核酸PCR夹方法如前所述[13]。调查包括G719C EGFR-TKI敏感突变、G719S G719A, L858R, L861Q,和外显子19删除,以及gefitinib-resistant突变,T790M。
2.2。统计分析
差异分类组比较使用双面卡方检验或确切概率法。kaplan meier生存估计的方法,不同的子组之间的生存分析日志等级测试。数据分析使用StatView version 5.0 j软件包(统计分析系统,卡里,数控,美国)。
3所示。结果
3.1。表皮生长因子受体突变的亚型
我们检查了表皮生长因子受体突变状态在202例2008年4月至2010年11月。我们排除了4个病人从这项研究有以下原因:人小细胞肺癌,胃癌两人,一个有腮腺癌。198 nonsmall细胞肺癌患者,52名患者(26.3%)有EGFR-TKI-sensitive EGFR突变,和一个病人有一个EGFR-TKI-resistant突变(T790M) EGFR-TKI-sensitive突变(外显子19删除)。病人的人口在这个分析(表1)有点年轻,包括更多的女性,少never-smoker少肺鳞状细胞癌相比,我们以前公布的肺癌组(12]。
3.2。与表皮生长因子受体突变状态相关的变量
我们调查了协会的几个变量与表皮生长因子受体突变(表2)。一个双边卡方检验表明,性别(女)、吸烟状态(从未吸烟者),组织学(腺癌),和胸部CT发现(正常)和表皮生长因子受体突变的存在显著相关。122例正常肺,69名患者没有吸烟史和53名患者有吸烟史。表皮生长因子受体突变的频率(,%)患者的正常肺吸烟者没有差异(17日32.1%)和不吸烟者(26日37.7%)()。
3.3。预后的表皮生长因子受体突变患者接受吉非替尼
所有病人的表皮生长因子受体突变Respirology分部的治疗和胸部手术,NTT医学中心的东京。52岁的患者表皮生长因子受体突变,43个患者接受吉非替尼。表皮生长因子受体突变的患者的临床特征与吉非替尼治疗如表所示3。吉非替尼治疗后生存中值为797天。我们发现ILD两个在吉非替尼治疗的患者;前一个没有ILD吉非替尼治疗和肺纤维化。开发的肺纤维化患者急性加重的既存ILD 7天吉非替尼治疗,死因为ILD 14天。42名患者的生存曲线(不包括肺纤维化的患者,根据吸烟状态和胸部CT结果,如图1(一)和1 (b),分别。没有生存观察差异吸烟者(MST没有达到)和不吸烟者(MST 797天)或正常的肺患者之间(MST 874天)和肺气肿(,在胸部CT MST 749天)。
(一)
(b)
4所示。讨论
我们这里显示表皮生长因子受体突变的频率nonsmall细胞肺癌高以下因素:患者女性,无吸烟史,正常肺腺癌,在胸部CT。表皮生长因子受体突变患者的生存分析,排除肺纤维化患者,没有显示出差异吸烟者和不吸烟者之间或肺气肿患者和那些与正常肺胸部CT。
有相当大的变化,吸烟者发展与吸烟有关的肺疾病的易感性(14- - - - - -16]。肺癌的发病率增加肺气肿患者的纤维化,这个效应是独立于吸烟的影响(17,18]。我们认为,吸烟者与肺气肿或纤维化相比更容易与吸烟有关的炎症与正常肺。虽然表皮生长因子受体突变的频率很低在肺气肿患者和纤维化,频率在那些与正常肺不吸烟者和不吸烟者之间的不同。我们的数据表明,吸烟者与正常肺不容易与吸烟有关的炎症,这nonsmall吸烟者与正常肺细胞肺癌显示相同的生物学特性,在不吸烟者。进一步的调查是必要的阐明是否吸烟相关肺部疾病和肺癌可能造成重叠或相关的遗传变异与吸烟有关的炎症。
虽然吸烟史和肺气肿的共存是消极与表皮生长因子受体突变的频率有关,这些临床因素并不影响患者预后的表皮生长因子受体突变与吉非替尼治疗。这个等人表明,表皮生长因子受体突变,但不是性或吸烟,是良好的独立危险因子gefitinib-treated肺腺癌患者的预后5]。EGFR-TKI治疗应考虑患者的表皮生长因子受体突变,即使他们没有纤维化有吸烟史或肺气肿。
肺纤维化患者中表皮生长因子受体突变的存在是罕见的在这个研究。只有一个(5.9%)的17个肺纤维化患者有表皮生长因子受体突变。先前存在的慢性ILD称为ILD吉非替尼治疗的危险因素(10]。在这项研究中,一个病人肺纤维化和表皮生长因子受体突变与发达致命ILD吉非替尼治疗。
本研究有几个局限性,包括它是观察和控制的设计和执行在一个单一的机构,与回顾性收集的数据。结果可能会受到一些选择和治疗偏见。治疗的适应症治疗和选择没有统一对所有病人,从而限制的评估治疗的效果。本文提供的数据不应该被解释为提供一个适当的评价治疗的效果,这就需要随机前瞻性研究。不能进行多变量分析由于样本规模小,因此它是不可能评估的潜在干扰其他变量与生存有关。然而,肺气肿的存在和胸部CT前瞻性地确定在纤维化的诊断肺癌。表皮生长因子受体突变状态EGFR-TKI治疗之前被确认。病人的人口学特征和生存数据不太可能受影响的研究设计。
总之,表皮生长因子受体突变的频率正常肺患者胸部CT不吸烟者和不吸烟者之间的不同。敏感的表皮生长因子受体突变的患者和正常肺在胸部CT,吸烟者与不吸烟者相比预后。选择患者胸部CT的基础上,而不是吸烟状态,可能会导致人口对吉非替尼的敏感性越高。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。