更昔洛韦抗病毒治疗特发性肺纤维化:先进开放的试点研究

文摘

假设。重复的上皮细胞损伤继发于病毒如eb和随后的功能失调的修复可能IPF发病机制的核心。在这个观察性研究中,我们评估标准和抗病毒治疗是否影响疾病进展。方法。先进的IPF患者标准治疗失败,先前的EBV的血清学证据,收到更昔洛韦(iv)在5毫克/公斤每天两次。用力肺活量(FVC)、航天飞机走测试二乙三胺五醋酸扫描和强的松的剂量测量前和治疗后8周。结果。包括14例。更昔洛韦后,八个病人显示改善FVC和六恶化。强的松的剂量减少的中位数是7.5毫克(44%)。其中9个病人分类“反应”四个显示改善所有四个标准,而三的五“无”显示没有任何反应的标准。反应显示,强的松的剂量减少()和改进的二乙三胺五醋酸间隙()。结论。这审计的结果表明,两周课程的更昔洛韦(iv)可能减弱小组先进的IPF患者疾病进展。这些观察不建议抗病毒治疗代替标准治疗,然而,表明需要探索更昔洛韦在IPF作为辅助治疗的功效。

1。介绍

特发性肺纤维化(IPF)是一种越来越常见的疾病预后不良。标准治疗在晚期疾病患者很少或根本没有影响。新兴的IPF发病机理的假说是重复的上皮细胞损伤导致纤维发生和修复(特异表达1]。重复的上皮细胞损伤的原因却没有得到足够关注。

疱疹病毒提供重复的上皮细胞损伤的潜在来源。病毒的作用,尤其对eb病毒(EBV)提出了IPF发病机理的血清学和组织基础研究(2- - - - - -4]。我们以前演示了EBV DNA的存在从IPF患者手术样本4]。EBV抗原本地化了II型肺泡细胞免疫组织化学(4]。动物模型表明,疱疹病毒可以作为辅助因子在肺纤维化的发展5]。莫拉和他的同事们发现,疱疹病毒诱导纤维化的条件除主机和减毒病毒受伤肺纤维化(6]。

我们假定的标准治疗和抗病毒治疗在IPF可能影响疾病进展。本试验研究的目的是确定静脉注射(iv)的疗效更昔洛韦在晚期IPF患者的一组中对标准治疗。

2。方法

2.1。病人

在1996年和2000年之间我们研究先进的进步IPF患者患者逐步恶化尽管标准疗法,包括强的松、咪唑硫嘌呤和环孢菌素。所有患者基于EBV-IgG先前EBV感染的血清学证据使用间接免疫荧光法检测。所有患者手指夜总会,吸气发出爆裂声,晚期和限制性肺功能的研究。IPF的诊断是由一个典型的HRCT外观()和/或诊断肺活检()[7]。蒙蔽了组织学检查证实的存在通常的间质性肺炎。

2.2。治疗

患者提供开放标签更昔洛韦治疗(Cytovene罗氏制药、巴塞尔瑞士)静脉注射5毫克/公斤每天两次在一段时间内2周。

2.3。临床措施

前和治疗8周后,肺功能、运动耐量,二乙三胺五醋酸间隙和强的松的剂量测量四个关键的临床反应标记。三个四个参数的改善被认为代表一个积极的治疗反应,这个病人被定义为一个“应答”。

肺功能
肺量测定法的3努力在5%(古尔德湿肺活量计)测量。每天校准设备进行毕业典礼前的过程。最低的三个值小于5%变化是必需的;最好的反应被记录。一氧化碳肺转移因子(TLCO,纠正对血红蛋白)和系数(KCO)测量根据at指南(7),表示为预测值的百分比计算根据性别、体重和年龄。

运动耐量
这是由航天飞机走评估测试,验证之前IPF患者(8]。总之,这涉及到病人走10米速度增加。从每个结束标记锥定位0.5避免突然改变方向的必要性。步行速度,稳步增加,则由音频信号的音频播放器。测试时终止(a)病人无法维持所需的速度由于呼吸困难(b)运营商认为病人未能完成航天飞机的时间允许(超过0.5米的距离时的锥哔哔声听起来)或(c)病人达到预测最大心率的85%。

二乙三胺五醋酸扫描
^99米Tc-DTPA aerosolised使用高压空气(Aerotech II nebuliser CIS-US,贝德福德,妈,美国)。患者坐在前面γ相机同时吸入^99米在潮汐呼吸Tc-DTPA通过一个喉舌。包含一个单向阀的喉舌和病人穿鼻夹。吸入持续了5分钟或直到一个合适的计数率检测肺。图像然后被γ相机为60分钟通用瞄准仪(美国Starcam通用电气医疗系统)。图像获得的图像分辨率使用帧持续时间20秒至少第一个15分钟。地区肺都是收购的兴趣和减法的背景之间的区域活动是通过识别执行肾脏或在肩膀上。从肺radionucleotide消失的速度是用来计算溶质清除率。间隙率从每个病人指monoexponential和biexponential间隙分析。曲线剥离是用于分离的两个组件biexponential失踪曲线。缓慢的贡献组件的早期曲线计算,减去,隔离快速组件。

四个二乙三胺五醋酸变量被认为是。这些都是一半时间的快速组件和缓慢的组件biexponential曲线,示踪剂的分数通过快速组件和一半的时间从一个monoexponential近似曲线的早期。一半的时间从一个monoexponential近似曲线的第一个15分钟也计算。为这个参数正常的一半时间价值大于45分钟。一个指数是来自第一个15分钟的曲线和二乙三胺五醋酸的一半时间间隙从肺部的决心9- - - - - -11]。

强的松的剂量
能够减少强的松在2.5毫克的步骤是基于病人的症状和肺功能。

肺功能技术员和放射科医生忽视病人潜在的治疗或临床条件进行评估肺功能、运动耐量和二乙三胺五醋酸间隙。

2.4。统计分析

这是一个探索性研究,没有正式的功率计算。数据被当作手段和使用成对比较测试。的值被接受为显著。

3所示。结果

14例(5男性,9女性平均年龄58岁(41 - 73)提供治疗疾病进展和EBV血清阳性(表1)。

所有患者显示(平均FEV限制性的缺陷₁/ FVC比例86%)与肺容积减少(平均FVC 1.73 L(52%)(范围0.71 - -3.35 L), TLC预测59%(范围2.1 - -4.1 L))和转移因子的损伤(意味着DLCO 3.42毫升/分钟/毫米汞柱(44%预测),范围1.22 - -5.6)(图1)。

九14的患者分为“反应”(平均年龄56.3岁(41 - 73),2男性)有四个显示四个标准的改善。在无集团(,平均年龄61岁(范围57 - 66年),2女)三个五个显示没有响应的参数使用。尽管女性更容易出现反应,卡方检验没有显示性别差异()。

反应也显著减少二乙三胺五醋酸强的松的剂量和改善间隙(和职责。)(图1)。比无反应者倾向于更年轻(平均年龄56.3岁和60.8岁,)。从治疗无显著不良反应观察。

治疗后患者随访,长达12个月。九的急救员,五接受肺移植和6个死亡。人组两个接受肺移植和三个死了的随访期(见表2)。

4所示。讨论

进步的IPF的长期预后很差,在这群病人是清楚的。这个观察报告表明,静脉注射更昔洛韦的帷幕,课程可能会暂时减弱疾病进展的子群高级IPF患者。这增加了新兴证据表明病毒辅助因子可能导致一些患者疾病进展,并提供一个框架计划的随机治疗研究。

Vergnon和他的同事们第一次涉及病因学中EBV IPF血清学测试时发现高浓度的免疫球蛋白和IgA病毒衣壳抗原(VCA)在这些患者2]。利用PCR和免疫组织化学的研究证实了这种联系。随后冢本和他的同事证明了存在EBV潜伏膜蛋白在肺组织的IPF患者与疾病进展这么快12]。动物模型研究表明,EBV本身不会引起肺纤维化但它可能代表一个辅助因子在疾病进展或充当的伤害来源有主机(5]。在缺少IFN-gamma受体的老鼠们注入了,疱疹病毒感染导致肺纤维化(6]。这些作者进一步表明,抗病毒治疗在慢性感染控制病毒复制,阻止肺纤维化(6]。

我们的群组包括进步IPF患者平均DLCO 40%预测和整体生存的8个月。六名病人死亡,5接受移植手术。因此,一个戏剧性的对治疗的反应不应预期。然而,更鼓励改善代理的短期影响疾病进展的标志。如预期的临床反应的九个反应是适度的。先进的IPF治疗研究是困难的,因为疾病严重程度的具体措施或短期疾病进展有限。这是一个特别的问题在一个开放的观察研究。为了解决这个问题我们选择4代理标记(肺活量、二乙三胺五醋酸间隙、运动宽容和强的松的剂量)。肺功能,二乙三胺五醋酸扫描和运动能力参数之前已经单独使用作为疾病活动和预后的标志(11]。航天飞机走测试被选为练习测试,因为它曾与签证官₂马克斯(8]。这个测试与6分钟步行试验不受主观的努力,这是可能发生在短时间是这里介绍的研究。每个参数都有其个人价值,尽管没有一个测试是理想的。我们相信,这些测试结果的组合在一种改进的目标响应的概述。同样地,我们没有测量串行DLCO因为可变性和病人无法执行测试所请求的时候由于病情的严重性。

基于组织的研究表明,50%的IPF患者EBV (3]。最近它已经表明,疱疹病毒DNA是一直在从IPF患者肺组织,发现EBV和人类疱疹病毒8显示病毒抗原主要在气道上皮细胞(13]。解释我们的数据的一个难题就是没有代理组织特定的病毒活动的标志。太不舒服的病人接受进一步活检,因此治疗经验。患者选择的基础上有EBV血清学(免疫球蛋白)测试为阳性。

国王和他的同事们相关成纤维细胞的焦点在IPF活检是一种生存的标志(1]。持久上皮损伤和无情的成纤维细胞的增殖需要目标为了逮捕进步与IPF(相关疾病和致命的结果1]。EBV感染已被证明坚持IPF患者和可能导致上皮损伤;其在IPF的发病机制中的作用需要进一步审查。短的静脉注射更昔洛韦在晚期疾病患者在这项研究可能不允许足够的时间产生更有意义的结果。未来的研究应该集中在一群患者口服治疗少先进的疾病。

这项研究提供了有趣的初步数据。然而,论文进展,包括控制集团的一项研究数据必须加强观察的重要性。观察研究了病人选择容易的偏见。也不确定治疗的持续时间是最佳的选择。2周静脉注射更昔洛韦被选为实际的原因。可能长期口服治疗可能有一个更有利的效果。

一个短疗程静脉注射更昔洛韦产生暂时的利益在患者的一组中进步和难治性IPF患者。我们强调,我们的发现并不建议抗病毒治疗是灵丹妙药或标准治疗的替代品。有趣的观察数据表明病毒辅助因子可能导致疾病进展和计划提供了一个基础的随机对照研究。有可能维护口服缬更可能维持静脉注射更昔洛韦带来的任何好处。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

引用

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