文摘

背景。Nonmotor症状,包括便秘和吞咽困难,是非常普遍的在帕金森病(PD)和路易病理学普遍在胃肠道,特别是在较低的食道。便秘和REM睡眠行为障碍(RBD)临床诊断之前可能存在。然而,对食管功能障碍及其连接在早期PD便秘。客观的。本研究旨在探讨食管、结肠运输早期温和PD和研究症状之间的相关性和客观的措施。方法。三十早期温和PD患者和健康对照组28日(HC)包含在这个横断面研究。食管过境时间由食管后由CT显像和结肠转运时间摄入radio-opaque标志。嗅觉测试、临床评价和nonmotor问卷也执行。结果。远端食管运输时间和结肠转运时间均显著延长PD组相比,HC ( 和 ,分别)和进展之间的正相关关系被发现结肠转运时间(CTT)和RBDSQ分数(r= 0.61, )。之间的显著相关性也发现CTT和SCOPA-AUT分数之间以及结论和罗马III功能性便秘的分数。结论。结肠运输与可能的RBD和更严重的长期的早期温和PD比远端食管运输时间。

1。介绍

Nonmotor症状(NMS)在帕金森病(PD)是非常常见的包括便秘、吞咽困难、睡眠障碍(1]。便秘和REM睡眠行为障碍(RBD)可以开发几年前PD的诊断(2,3]。帕金森病的运动症状表现为路易病理学在黑质积累和RBD预计将桥的病理学的结果(4]。路易小体和胃肠道神经变性可能导致胃肠道NMS和PD的诊断前几年存在在一些病人5]。清单PD,病理学是广泛分布于胃肠道和最为明显vagus-innervated远端食管和胃6- - - - - -8]。有趣的是,这种病理rostrocaudal梯度不对齐的gut-related胃肠道症状的负担。前驱的和早期PD、便秘和延长结肠转运时间频繁,而胃排空时间是正常的在大多数病人(9]。同时,吞咽困难是前驱的PD罕见,但在疾病的后期很常见(10)强调这些NMS单独调查的重要性。

尽管PD远端食管的广泛病理学,生物标记的食管功能没有受到应有的重视11]。因此,它在很大程度上是未知的亚临床食管功能障碍是否出现在早期PD。此外,食管和结肠功能障碍之间的关系在PD此前还没有调查使用客观的措施。

本研究旨在探讨食管功能障碍早期温和PD使用闪烁法和检查潜在的主观症状之间的相关性和目标标记的自主功能障碍包括食管、结肠功能紊乱。我们假设结肠和远端食管转运时间的延长与健康对照组相比,PD (HC),长时间的运输时间更频繁的发现比相应的主观的吞咽困难和便秘症状。

2。方法

2.1。研究人口和伦理语句

在这个病例对照研究中,我们包含30温和阶段早期PD患者和28 HC对年龄和性别匹配。这项研究是通过丹麦中部地区卫生研究伦理委员会(1-10-72-195-18)。所有参与者提供通知书面同意根据《赫尔辛基宣言》。

入选标准是50 - 85岁和PD的诊断患者运动障碍专家根据设定的MDS的临床诊断标准对帕金森病(12]。患者和健康对照组是使用在地方报纸和广告招募公告从本地帕金森病病人协会(26 PD, 27 HC)或直接从门诊的神经病学奥尔胡斯大学医院(4 PD, 1 HC)。患者招募从报纸和公告在日德兰半岛不同的神经学门诊和私人服务。大多数HC和PD患者配偶或朋友。排除标准是神经系统疾病患者,主要的胃肠道功能紊乱,胃肠手术前(除阑尾切除术、疝小修小和诊断活检),胃肠道的结构异常,和重大系统性疾病包括糖尿病和肾脏,心脏,或肝功能衰竭。无论是病人还是HC选择基于吞咽困难或胃肠道症状的存在与否。

PD病理诊断支持123年I-FP-CIT-SPECT扫描在13个病人。所有PD患者接受anti-Parkinsonian药物。所有的药物包括泻药是贯穿研究。所有数据分析了盲法临床类别。

2.2。食管闪烁扫描法

食管蠕动了使用闪烁扫描法进行西门子Symbia t16.1(西门子公司(Siemens AG)、埃朗根、德国)的采样率8帧每秒的前部和后部γ相机。受试者在禁食状态为固体和液体> 8小时,但闪烁法之前,所有参与者摄取一杯水。考试在仰卧位进行消除引力效应,和相机定位口的可视化,食道,胃近端。3 - 5毫升水的混合物的丸,增稠剂(ThickenUp,雀巢健康科学),和99年米Tecnetium (NanoCis Cis生物国际)分发到主题的嘴用5毫升注射器。参与者被要求保留丸在口中,直到一个信号之后,燕子的丸一饮而尽。每个主题有四个放射性燕子接收总共19.2 - -24.6兆贝可99米Tc。四个不同的混合物被用来测试如果运输时间受到丸粘度和体积的影响。所有的参与者收到了两个3毫升丸(100毫升水的混合物,6 g增稠剂,中间粘度类似于果酱)。另外,一半的参与者收到两个低粘度3毫升丸(100毫升水,3 增稠剂),而另一半收到两个高粘度5毫升丸(50毫升水,6 g增稠剂)。被允许干吞下后吞咽丸。吞咽之前第一个丸,一个或两个燕子5毫升的水进行测试。四分钟分开每个丸吞噬,在接下来的丸之前,这个话题被5毫升的水两次最小化剩余活动在口腔和食道。

受试者排除事后从食管闪烁摄影数据集,如果计算机断层扫描(CT)引发了怀疑食管裂孔疝,定义为一个扩张的食管裂孔> 2.5厘米结合异常扩张,充气腔近端隔膜。前胃食管交界处的位置确定运输时代的分析基于CT和总结食管闪烁扫描法的形象。

2.3。动态分析食管的显像

使用专用软件(PMOD技术),每一帧后相机被翻转180度和添加到前摄像头数据,使用4毫米高斯滤波器平滑。

开发一个自动化软件算法在每一帧的每个动态追踪丸位置记录(图1)。短暂,丸坐标确定为的中点的最低食管信号的区域面积等于或大于12平方毫米的处理框架。录音被认为是合格的进行分析,如果算法确定一个明确的丸在远端食管旅行。


图1
连续闪烁摄影图片说明食道健康控制的交通(正常运输)和PD患者(长时间运输)。在灰色的总结活动整个记录,和颜色(紫色红色)显示的活动。白色的十字标记算法的估计丸的中心。

感兴趣的区域(ROI)分析通过将10 ROI(每20×30毫米)均匀地从食道到胃食管交界处。高峰活动的时间在每个ROI决心和渡越时间被定义为高峰活动的时差。此外,大型upper-ROI覆盖上3 roi和一个大distal-ROI覆盖远3 roi,和20%的峰值的时间活动,直到达成足够活动已通过再次达到峰值的20%活动指出(补充材料)。

2.4。结肠转运时间和结肠的体积

后闪烁扫描法,结肠转运时间(CTT)评估使用radio-opaque标记(ROM) (13]。简而言之,一个胶囊含有10 rom摄取每天早上连续六天(60 rom总)。低剂量CT进行西门子Symbia t16.1(西门子)24 - 28小时后摄入最后胶囊。罗在CT数的数量,和总结论计算使用方程:总部=(罗(总数)+ 5)/ 10天(13]。

2.5。临床评估和调查问卷

病人的运动功能和疾病阶段是评估使用运动障碍Society-Unified帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)第三部分和Hoehn Yahr规模(浩英)[14]。左旋多巴等效剂量(LEDD)计算15]。仰卧位休息休息15分钟后血压测量和直立性低血压被定义为20毫米汞柱的收缩压下降或舒张压下降10毫米汞柱的前三分钟内站着。认知功能是筛选使用蒙特利尔认知评估(MoCA) [16]。嗅觉功能评估使用“大棒Sniffin 16-item鉴别试验(17]。

NMS的总体负担被SCOPA-AUT评估(18]。降低胃肠道症状被罗马III功能性便秘评估问卷(19]。吞咽困难和食管疾病的症状评估使用慕尼黑吞咽困难test-Parkinson病(MDT-PD) [20.)和罗马III功能性食管疾病模块(19]。MDT-PD被评价为一个无关紧要的总数和加权分数返回的web应用程序,它通过使用重量为每个变量基于二进制逻辑回归权重基于愿望每一项风险(20.]。RBD筛查问卷(RBDSQ)使用截止≥5来识别可能的RBD (pRBD) [21]。

2.6。统计分析

统计分析使用占据13(占据corp .)和棱镜8 (GraphPad软件)。测试不同的人口统计学和临床数据,食管运输时间和调查问卷,未配对的双向的t测试,使用非参数测试,或者确切概率法。渡越时间异常值被确定使用溃败的方法(问值0.1%)。皮尔逊相关性测试使用枪兵和等级测试。接受者操作特征(ROC)分析建立最优分离的PD患者控制截止阀值对结肠和食管运输时间。

3所示。结果

人口统计学和临床数据表1。没有差异在性别分布、年龄、身高、体重指数(BMI)。PD组显著降低嗅觉和MoCA分数,较高的直立性低血压而控制。十八PD患者和一个HC pRBD。值得注意的是,这一个HC与RBDSQ pRBD得分5和11 Sniffin的棒(1 SD对HC意味着以下),27 rom CT(男性高于正常范围)。关于自主功能障碍问卷结果表1。自主神经功能失调的总体负担的SCOPA-AUT明显高于PD患者(< 0.0001)和便秘的症状根据罗马III标准更普遍在PD患者(< 0.0001)。

表1
人口统计学、临床数据和闪烁扫描法对帕金森病(PD)患者和健康对照组(HC)。
3.1。食管和结肠转运时间

两个PD和六HC食管裂孔疝CT和被排除在食道闪烁扫描法的数据集。在一些录音,通过整个食道丸没有想象不明确,这些录音被排除在分析之外。在一个HC,所有的质量记录不足进行分析。因此,最后探讨数据集包含26 PD和21 HC。

在运输过程中没有可检测不同时期被发现之间的粘度进行测试。因此,所有符合条件的记录从每个主题的意思是用于分析食管过境。食管转运时间的表1。运输通过远端4厘米的食道的自动化软件算法PD组显著延长(图2(一个), ),没有排除异常值,群体间的差异仍然显著( )。使用ROI-based方法,通过远端食管的交通尚不具备统计学意义,但是远渡越时间倾向于延长PD组( )。没有发现差异上食管交通次团体之间和总食管渡越时间组间相似使用两种方法。

(一)
(一)
(b)
(b)
图2
(一)运输时间通过远端食管的4厘米( )。酒吧表示中位数和四分位范围。(b)的总数保留radio-opaque标记(ROM)在胃肠道( )。酒吧表示平均数±标准差。虚线表示暂时切断长肠道转运。

便秘定义为< 3每周排便出现在12 PD和1 HC,而21 PD和5 HC客观长期肠胃使用切断> > 28为24 rom雄性和雌性(22]。保留了rom的总数和相应的结论是明显高于PD组(图2 (b), )。ROC分析基于保留rom的总数产生最优的rom截止数> 26.5标记转化为敏感性为73%,特异性为79%,同时ROC分析通过远端食管渡越时间4厘米了整体的敏感性79%,特异性62%使用的截止> 1.7秒。当优先特异性,最优截止2.6秒的特异性为91%,敏感性为43%。

3.2。相关性

远端食管渡越时间没有与rom的总数和吞咽困难症状以之和与aspiration-weighted MDT-PD得分和罗马III功能性食管疾病( )。远端食管交通和BMI(之间的负相关 )被发现。所有的措施远端食管运输显著相关。

之间还是有显著的正相关性的rom的总数和RBDSQ分数(图3(一个), )和罗总与罗马III功能性便秘(图3 (b), )。此外,之间的显著相关性被发现rom的总数和总SCOPA-AUT评分( )。

(一)
(一)
(b)
(b)
图3
(a)之间的关联RBDSQ得分和总数量的保留radio-opaque标记(ROM)在胃肠道。虚线表示线性回归直线(线性回归斜率为PD患者的0.1119,r= 0.61, )。灰色的框表示暂时切断了长期肠转运时间。(b)联系罗马III功能性便秘分和保留总数radio-opaque标记(rom)胃肠道系统。虚线表示线性回归直线(线性回归斜率为PD患者的0.30,r= 0.40, )PD患者组。灰色的框表示暂时切断了长期肠转运时间。

左旋多巴等效剂量(LEDD)将积极与症状持续时间( )和疾病持续时间( )但没有与结肠转运时间,使用泻药或MDS-UPDRS第三部分。泻药是由19个病人和7 HC。

4所示。讨论

这里,我们比较客观和主观措施PD患者的食管、结肠功能紊乱和高碳钢。远端食管过境时间显著延长PD患者和与体重指数降低。结肠运输在PD组显著延迟,有趣的是,一个健壮的正相关检测结肠运输和RBD症状之间的关系。

4.1。食管功能障碍和吞咽困难症状

我们研究一群未经选择的PD患者使用食管闪烁扫描法和应用新开发和自动化软件算法能够检测的交通吞丸在每帧的基础上通过远端证明渡越时间增加4厘米的食道。以前,食管闪烁扫描法进行在一个高度选择的18 PD患者的13所明确的吞咽困难症状(23]。总食管交通时间很明显差异(14.46 vs 7.45年代),一个温和的差异远端食管交通(8.81和6.14)被发现比健康对照组(23]。然而,这项研究并没有排除食管裂孔疝的病人,分析方法不完全解释,各个数据点是没有了这项研究。因此,很难把这些结果与我们的研究结果。

有趣的是,食管测压法确定了改变基底压力和放松的远端食管括约肌在大约25%的患者早期和后来疾病阶段之间没有显著差异。这非常符合我们的发现,使用截止2.6秒的远端食管交通标识12例和3控制具有长时间运输相应的特异性为91%,敏感性为43%。两种方法指向远端食管功能障碍在相当少数的早期阶段的病人,这与一般的概念,在PD吞咽困难是主要的一个功能先进的疾病(10]。

减肥和吸入性肺炎的风险增加,死亡的主要原因PD (24,25),可能有吞咽困难的后果。治疗PD的吞咽困难主要是针对口咽困难(26),但食管的底层机制和口咽障碍本质上是不同的24,27]。躯体运动核和神经支配上食管显示小路易病理学(28]。相反,远端食管平滑肌迷走背运动核的支配,其中包含标记路易在大多数PD病理情况下(28,29日,路易病理学也丰富的末梢神经丛的远端食管(28]。

在目前的研究中,之间没有显著差异表明PD和HC罗马III食管功能紊乱或加权MDT-PD,而未加权的MDT-PD分数PD病例和HC之间明显不同。MDT-PD分数的权重,旨在确定风险的愿望的光纤内窥镜的评估吞咽(费用)被认为是黄金标准20.,24]。然而,这种技术并不能够探索食管功能障碍这可以解释缺乏食管功能障碍之间的相关性和问卷的结果。这表明,远端食管蠕动障碍并不是与愿望的风险增加有关。然而,远端食管功能障碍在PD可能仍然是临床相关的远端食管渡越时间负相关与BMI温和早期PD患者显示远端食管蠕动障碍可能导致早期的减肥。

4.2。结肠功能紊乱和RBD

问卷通常用来衡量NMS,但已经证明低估客观测量功能障碍的患病率的荟萃分析口咽吞咽困难(30.)以及便秘(22]。在评估主观症状的一个突出问题是多个不同的可用性问卷和定义每个NMS (22]。

进展的相关性被发现结肠转运时间和RBDSQ之间分数,和更少的健壮但仍之间的显著相关性被罗马III功能性便秘分数和结肠转运时间。

客观的结肠功能紊乱此前与RBD,和广泛的胃肠道路易病理已经证明了孤立的RBD患者(iRBD) [31日),几乎所有科目iRBD皈依synucleinopathy 15年时间内(3]。因此,最近的一项研究表明,更始PD患者运动RBD显示大幅延长结肠转运时间的PD患者比没有RBD (32),它提出了iRBD的标志是身体亚型PD (32]。有趣的是,目前的研究表明,RBDSQ是一个更好的预测比主观客观的结肠功能紊乱便秘的症状。这个发现支持结肠功能紊乱和RBD症状之间的联系表明,自我报告的症状是不完整的客观功能障碍的措施。然而,目前的研究只包括清单PD患者,还需要进一步的研究来阐明这些发现是否也适用于iRBD患者。

4.3。限制

本研究也有一些局限性。横断面,不是为了发现随着时间变化的客观和主观的措施。因此,相关报道都不是因果关系的证据。

作为食管交通闪烁扫描法不是一个常规的临床检查,没有共识丸组成,测试条件,或分析的方法。因此,研究之间的运输时间不具有直接可比性。

结肠转运时间是大概消费泻药和可能影响其他药物的摄入没有停止在研究过程中。然而,使用泻药患者明显高于创建一个偏向零假设。没有相关LEDD和结肠运输,本来预计对结肠运输如果anti-Parkinsonian药物有明显影响。然而,根据这项研究,它是不可能阐明药物在胃肠道蠕动的影响。饮食习惯和活动水平没有调查,和可能的影响这些结肠运输因此不是占。

在这项研究中,RBD的RBDSQ是用来评估症状,虽然这个问卷调查验证,不等于完全video-polysomnography,这被认为是诊断RBD的黄金标准。

5。结论

总之,远端食管运输时间和结肠转运时间都长在PD早期温和。高度之间的显著相关性被发现RBD症状和结肠转运时间。值得注意的是,这种相关性强于之间结肠转运时间和便秘的症状。这些发现支持iRBD和胃肠功能障碍之间的紧密联系。远端食管运输时间没有与结肠转运时间或吞咽困难的症状,但可能存在亚临床食管功能障碍和减肥之间的联系。未来发展的纵向研究胃肠功能障碍在iRBD和PD需要探索的发展客观食管、结肠功能紊乱在PD的不同亚型。

数据可用性

食管传输的数据和代码开发的算法用于支持本研究的发现可以从相应的作者。

信息披露

本研究的初步数据显示在MDS虚拟国会2020年。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是支持的Lundbeck公司基金会(r276 - 2018 - 294),它是一家新生北欧基金会(NNF18OC0053013),丹麦和独立研究基金(8141 - 00005 b)。

补充材料

补充材料,额外提供了方法论的细节关于食管显像。材料说明了应用胃食管结的定义,算法分析,ROI-based方法分析食管显像。(补充材料)