文摘
背景。Safinamide是有选择性的,可逆单胺oxidase-B与钠通道抑制剂的抑制效果。发表的临床证据支持safinamide作为一个有效的治疗帕金森病(PD)逐渐撤回。然而,到目前为止,没有共识建议可用来指导医生在亚洲的最优使用safinamide在临床实践中。总结意见的最佳患者概要文件和方法使用safinamide在常见的临床情况下,日本运动障碍专家专长PD研究神经学家和神经外科医生的观点。方法。德尔福面板的方法被用来总结小组成员的意见。小组由来自日本的医生有丰富的临床实践经验使用safinamide (n在最后一轮= 46)。共识是定义为80%或更多协议在最后一轮小组成员对每个场景。结果。有一个高水平的协议,以下症状患者适合safinamide动作迟缓等治疗(100%)、刚度(95.7%),和/或基于运动步态障碍(89.1%)和透析相关疼痛症状(97.8%)和/或抑郁或冷漠基于非症状(93.5%)。一上午假(95.7%),但不运动障碍(71.7%),也达成了共识。使用大剂量safinamide(100毫克/天)被推荐当PD症状的改善不足,增加其他anti-PD药物的剂量是困难的(97.8%)非机动车或者当上述症状影响日常生活(93.5%)。结论。这份报告提供了专家观点safinamide的使用范围广泛的临床场景在日本。
1。介绍
帕金森病(PD)的药理管理已经有所改善,但是运动并发症,包括逐渐撤回和运动障碍,可以成为问题随着疾病的进展。从病人的角度来看,非并发症,包括疼痛和情绪障碍,也是常见的投诉(1]。
Safinamide是有选择性的,可逆单胺氧化酶(MAO) - b抑制剂还能抑制谷氨酸释放通过阻断钠通道(2,3]。Safinamide于2015年首次批准在欧盟,随后在美国获得批准(2017)和日本(2019)作为左旋多巴的附加治疗PD患者正在经历逐渐撤回症状(4]。
的疗效和安全性safinamide(50和100毫克/天)多个安慰剂对照,证实了双盲研究和荟萃分析在批准的患者群体4]。除了影响运动症状,事后分析和临床研究表明safinamide产生有益的影响非症状相关的疼痛和情绪(5- - - - - -7]。然而,由于地区差异在临床实践和可用性的差异之间的药物亚洲(包括日本)和欧洲或北美,没有最适当使用safinamide全球共识。此外,没有临床指南成立于日本或其他地方。
从临床实践和现实世界的数据证据safinamide使用是有限的,有很多未知的因素对于这种治疗的最适当的病人组,以及不良事件(AE)管理。研究最佳治疗策略在各种临床场景是有用的医生处方safinamide第一次和有经验的医生需要管理AEs。本研究采用一个在线调查,收集专家共识的最佳使用safinamide从专家经验处方safinamide治疗PD的。
2。材料和方法
2.1。研究设计
这项研究是由一个指导委员会组成的本文的五个作者,他们都在日本PD专家。委员会会议由卫材有限公司,safinamide在亚洲的制造商和分销商。举行了两次会议,讨论本研究的设计和结果的解释。
本研究采用Delphi方法共识形成使用在线问卷调查(8]。在线调查小组之间的日本医生(> 290000名医生),由m3.com提供。答案是匿名,每个小组成员独立提供了他们的答案没有与其他小组成员讨论。专家组通过网站和访问问卷回答后提供同意参与这项研究。使用安全套接字层,互联网技术进行加密通信,消除的风险被第三方截获和篡改。
医学伦理委员会批准的协议公司高桥诊所研究2021年2月(UMIN000043283)。所有的研究程序批准后执行。
2.2。德尔福轮和问卷调查
小组成员的每个语句在四点李克特量表(1 - 4)举行两轮德尔菲过程(图1)。分规模上的“1”表示“不同意”,“2”表示“适度不同意,“3”表示“比较同意,”和“4”表示“同意”。
第一轮问卷(2021年2月进行)由封闭式(李克特量表调查问题)和开放式的问题。小组成员的每个语句从1到4,与空间自由描述答案,他们可以提供一个替代或额外的答案。第一轮问卷的目的是双重的:首先,它是为了检查在第二轮问卷可用选择的适当性;其次,它旨在发展选择包含在第二轮问卷。进行第二轮问卷(从2021年5月至6月)由封闭式问题的只有部分修改第一轮问卷基于开放式的问题的结果。小组成员的每个语句使用与第一轮相同的规模。此外,他们能够看到响应率的第一轮的结果的问题。
第二轮定量结果进行了分析。共识的程度分为三个类别是基于以前的研究(8,9]:协议(李克特量表= 3或4)或分歧(李克特量表= 1或2)≥80%属于“共识”,同意或不同意的60% - -79%被分类为“接近达成共识,”和其他结果分为“没有共识。”
2.3。调查参与者
参与本研究选择使用包含和排除标准的时候提供同意参与。在第一轮调查,医生必须充分理解学习的内容并提供自愿同意通过网站,≥30岁和≥5年的经验治疗PD在临床实践中,必须提供连续的PD患者的临床护理≥10,并规定safinamide必须至少有一个病人。参与者不允许提交多个应用程序。医生不能提供调查问卷的答案自己和不彻底的回答所有问题都排除在外。第二轮的参与者仅限于那些包含在第一轮调查。另外,要包括在第二轮,医生必须有处方safinamide经验至少5患者≥3个月为每个病人处方时期。为了提高数据的可靠性,更加严格的合格标准(即。,experience of safinamide use) were applied to the second-round questionnaire.
2.4。文献综述
进行文献检索调查做准备。搜索“safinamide”PubMed和日本“Ichushi”医学文献数据库,针对online-published文章2021年5月。临床研究、病例报告、事后分析,和荟萃分析包括;审查文件和非临床研究被排除在外。从数据库中发现的223篇文章,50文章满足选择条件进行彻底检查,分为1 5证据水平基于牛津大学循证医学中心(补充表1补充表2)。
3所示。结果
3.1。参与者人口
150年第一轮调查收集响应小组成员的资格。46个最初的150小组成员都有资格参加第二轮;的平均年龄为52.0岁,93.5%是男性,80.4%是神经学家,19.6%是神经外科医生。经验治疗PD的平均持续时间为22.9年,规定safinamide的患者数量和平均为14.0(补充表3)。
3.2。最佳的病人档案
运动症状,取得了共识的面板是动作迟缓,刚性,步态障碍,语音问题,戴面具的脸。运动并发症,逐渐撤回和导致破坏日常生活活动(ADL),一上午假取得共识。非症状,取得了共识透析相关疼痛、抑郁症状或冷漠与帕金森病有关,和白天嗜睡(图2;Q1、Q2和九方)。
safinamide的开始,一个完整的(100%)前处理条件达成了协议,在病人需要经历了逐渐撤回levodopa-containing产品每天使用4 - 5次,症状改善不足。safinamide替代所有场景中使用患者逐渐撤回(补充表取得了共识4;第三,最喜欢)。
最受认可的条件safinamide使用关于过去使用的缺氧抑制剂(safinamide除外)是缺氧抑制剂天真(97.8%),其次是另一个缺氧的不足影响抑制剂(95.7%),和AE与另一个缺氧抑制剂(91.3%)(表1;第四季度)。
3.3。治疗方法
三种可能的行动在麻烦的情况下运动障碍取得了共识,但没有场景有关safinamide用non-troublesome运动障碍患者取得了共识(图3;Q5和6)。
这三个场景,支持增加safinamide 100毫克/天的剂量达到共识的协议,而safinamide剂量增加,运动障碍的出现没有达成共识。其他三个场景取得了共识关于减少剂量或停药(表1;Q10和Q11)。三种情况对于治疗谁safinamide应在仔细平衡风险和收益达到共识的协议,虽然政府抑郁症状患者或患者从事高风险的工作,包括汽车驾驶或操作机械,没有达成共识(表1;迄今为止)。所有涉及的使用场景(表safinamide在老年患者取得了共识1;处置)。
关于safinamide的时机来评估疗效,2 - 3个月后开始safinamide治疗取得了共识(87.0%)高于1月后开始safinamide (13.0%)。更高的共识了停药或减量的时间2 - 3个月后出现运动障碍(91.3%)和立即或发病后1月内其他AEs(包括幻觉和嗜睡)(89.1%)(补充表4;12和问题)。
关于管理的时间,39.1%的医生表示,没有关系safinamide和时间管理的效果。至少80%的医生回答说饭后safinamide政府是合适的,如果症状发生在夜间。至少80%的医生回答说safinamide政府睡前适合一上午假的早期症状,早饭后和管理是适合白天症状(补充表4;Q14)。
4所示。讨论
患者有强有力的协议,动作迟缓,刚度和/或步态障碍适合safinamide治疗。这些结果符合先前的事后研究safinamide改善动作迟缓,刚性,步态障碍(10,11]。患者疗效一上午假也被显示在解决研究和观察性研究的结果在欧洲(突触的研究)12,13),支持我们的调查结果。运动障碍接近共识达成协议,但在018年的研究中,safinamide运动障碍是没有证实的疗效[14];因此,还需要进一步的验证性研究。
关于非症状,透析相关疼痛、抑郁、冷漠获得高协议,其次是白天嗜睡。事后分析,临床研究表明改善透析相关疼痛和抑郁症状与safinamide [5- - - - - -7]。关于疼痛和抑郁,改善基线的国王的疼痛量表PD的介入研究和改善贝克抑郁量表二世被报道(15]。关于白天嗜睡,改善埃普沃思嗜睡量表在回顾性队列研究(16),safinamide显示改善睡眠和PD患者白天嗜睡的非盲SAFINONMOTOR研究[17]。减少睡意也被报道使用rasagiline [18]和[司立吉林19]。我们的研究结果表明safinamide可能降低风险的可能性比多巴胺受体激动剂诱导嗜睡。
我们的结果表明,医生相信safinamide治疗患者可以跨广泛的使用逐渐撤回。在事后分析的第三阶段的研究中,影响safinamide之前并不存在与否的影响伴随anti-PD药物在病人服用左旋多巴10]。然而,证据关于伴随使用设备治疗的有效性和安全性(脑深部电刺激和左旋多巴持续肠凝胶)是有限的,需要进一步的调查,因为这种组合被排除在以前的临床研究。
在这项研究中,医生认为safinamide缺氧的治疗选择inhibitor-naive病人和病人的耐受性或其它缺氧抑制剂的功效是不够的。这个结果可能会影响到safinamide的可逆的行动,这是不同于当前的不可逆缺氧抑制剂和non-dopaminergic safinamide的效果。关于功效,多小时提高平均每日按时与安慰剂相比,在临床研究中被证实在日本,在50和100毫克/天组(20.]。其他群组研究建议与safinamide更实质性的改进的可能性比其他缺氧抑制剂逐渐撤回100毫克/天(21]。此外,据报道在多个研究酪胺的同时使用临床剂量和服用了过量的safinamide不会增加血压(即。酪胺反应)(22,23]。基于这些结果,作者认为safinamide可能有一个微不足道的影响血压变异性和直立性低血压的低风险。在日本,当开关从缺氧抑制剂,冲洗时间是必需的,并同时使用多个缺氧抑制剂是禁忌,虽然一夜从rasagiline safinamide被报道为安全开关24]。
当麻烦运动障碍发生时,减少剂量或停药safinamide和调整其他药物同时继续safinamide达成共识。这一发现可能反映了日本PD 2018年发布的指导方针在市场推出safinamide [25]。指南建议,当发生麻烦的运动障碍时,缺氧抑制剂应减少或停止。决定继续或中止safinamide也是基于麻烦的运动障碍和运动症状的平衡,因为剂量减少可能恶化运动症状。相反,增加剂量safinamide附近达到共识的分歧在这个场景中。如前所述,safinamide的功效(50或100毫克/天)运动障碍并没有确认在018年的研究。事后分析的子群有中度或严重的运动障碍的患者表示safinamide 100毫克的功效[14]。然而,关于safinamide对运动障碍的影响还没有明确的结论。
没有建立推荐使用safinamide已经non-troublesome运动障碍的患者,和我们的研究没有达成共识safinamide在这些患者的使用。当功效的好处超过运动障碍safinamide使用恶化的风险,应考虑使用safinamide调整左旋多巴和其他支持性的药物。
共识关于剂量增加到100毫克/天的情况下,实现了其他药物不能控制症状,并增加服用这些药物的剂量是困难的,非机动车以及患者的症状可以负面影响ADL。因为50毫克剂量的safinamide几乎可以抑制缺氧(26),我们相信100毫克剂量的疗效可能safinamide non-dopaminergic行为的解释。两阶段3的事后分析的结果研究显示的功效safinamide疼痛和抑郁症状(100毫克/天5,6),这与我们的研究结果是一致的。协议需要减少剂量或停药是在与毒品有关的AEs的发病的情况下,要求抗抑郁剂,改善透析相关不足的症状。
从我们的结果,病人为谁safinamide应在仔细平衡风险和收益是那些历史的幻觉,高血压可变性,和关切的冲动控制障碍(ICDs)。这些结果类似于其他缺氧抑制剂的临床经验。除了运动障碍,常见的AEs与safinamide报告为视觉幻觉,瀑布,和便秘临床试验在日本20.,27]。然而,AEs的风险差异safinamide和其他缺氧抑制剂仍是未知的。
关于safinamide在ICD的影响,类似的行动,金刚烷胺。尽管几个荟萃分析,包括横断面研究,显示使用ICD金刚烷胺作为相关因素(28),几个小规模的潜在介入研究表明,病态赌博和鱼池提高了金刚烷胺(29日,30.]。金刚烷胺增强多巴胺释放和作为n -甲基- d受体拮抗剂,及其在ICD anti-glutamatergic行动可能显示的好处。
safinamide用于老年病人的报道是有限的。尽管大多数PD患者至少有75年的历史,在日本病人的平均年龄在两个临床研究在日本67 - 69年(20.,27]。突触的研究结果显示,没有重大差异的发生和严重程度之间的AEs≤75年,> 75岁病人,但严重的AEs的发生率是13.6%,> 75岁的患者和7.7%的患者年龄≤75年。幻觉的发生率也更高的> 75岁的病人;然而,这些患者的运动障碍的发病率相对较低(13]。没有明确的推荐剂量的老年患者,最初safinamide费用患者的剂量应该是一样的(50毫克/天);然而,仔细观察AEs,包括幻觉,是必需的。如果没有耐受性问题,增加剂量100毫克/天在老年病人是可能的。尽管证据的有效性和安全性safinamide患者认知障碍是有限的,显著改善认知功能(额评估电池,特鲁字颜色测试)据报道(31日]。此外,回顾性分析尿症状表明量表的结果自主功能障碍改善safinamide治疗后(32]。这种认知和尿症状的临床疗效可能对老年病人有益。
许多反应在这项研究表明,2到3个月适合评估疗效(87.0%)和运动障碍的发作(91.3%)。而显著延长时间在2和4周是全球和日本第三阶段研究中所示,分别为(12,20.),改善随着时间的推移,在统一帕金森病评定量表第三部分分数从临床研究数据是显而易见的。这也许可以解释许多反应的评估功效在2到3个月。此外,它是合理的时间来评估运动障碍的发生,因为这症状波动。相比之下,对于决定继续safinamide AEs的发生,许多反应(89.1%)表示,这是适当的立即停止或减少治疗剂量或发病后1月内AE。AEs,包括幻觉,需要立即采取行动,解释了为什么许多支持短的反应。
几乎没有意见(39.1%)缺乏时间管理药物和疗效之间的关系,协议和共识是,服药的时间应根据目标症状:晚饭后药物对夜间症状;药物在睡前一上午假;早饭后和药物在白天症状。很难解释这种基于行动的机制,因为safinamide的主要作用是抑制缺氧。这个结果被认为是安慰剂效应相关的具体症状后管理。
Delphi方法是最可靠的方法之一,形成了一个共识,但困难设置适当的替代和偏见的问题反应明显。此外,透析相关疼痛的定义没有扩展,因此不可能准确地确定疼痛特别报道与帕金森病有关。这项研究是有限的,因为共识结果来自一个跨学科调查中只有一个国家。此外,还有在使用safinamide医生的经验。
5。结论
在这项研究中,确定最优的病人类型的使用safinamide是基于电机/非症状和治疗的历史。此外,宝贵的意见的标准剂量增加或中止和临床操作收集运动障碍的发病。这项研究的结果提供有用的信息作为临床实践指南safinamide患者逐渐撤回。
数据可用性
由于限制卫材有限公司,个人数据从这个研究可能不会公开。然而,数据集,包括协议支持研究结果报道在这篇文章中,可以从合理要求提供相应的作者。
的利益冲突
在研究经费作为调查员收到卫材有限公司有限公司AbbVie日本,日本,与日本住友制药有限公司有限公司;和谢礼卫材有限公司,进行提交的工作期间,从小野药业有限公司,有限公司,日本住友制药有限公司,有限公司,Kyowa麒麟有限公司,有限公司,卫材有限公司有限公司和武田制药有限公司,有限公司,在提交工作。次收到卫材谢礼有限公司,进行提交的工作期间,从日本住友制药有限公司,有限公司,武田制药有限公司,有限公司,诺华制药株式会社,AbbVie g·。,Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Ono Pharmaceutical Co., Ltd., Kyowa Kirin Co., Ltd., Sunwell Co., Ltd., Eisai Co., Ltd., and Nipro Co., Ltd., outside the submitted work. MN received honoraria from Eisai Co., Ltd., during the conduct of the submitted work and from Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc., Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd., Kyowa Kirin Co., Ltd., Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd., Fujimoto Pharmaceutical Co., and Takeda Pharmaceutical Co., outside the submitted work. HM received research funding as an investigator from Astellas, Eisai Co., Ltd., Kyowa Kirin Co., Ltd., Shionogi, Daiichi Sankyo Co., Ltd., Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd., Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Boehringer Ingelheim, Japan Blood Products Organization, Bayer Yakuhin, Ltd., and Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.; participated in advisory boards from Eisai Co., Ltd., AbbVie Inc., Ono Pharmaceutical Co., Ltd., Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., FP Pharmaceutical Corporation, and Kyowa Kirin Co., Ltd; and received honoraria from IQVIA Inc., AbbVie Inc., Amgen Inc., Alexion Pharmaceuticals, Inc., Insightec Ltd., Eisai Co., Ltd., FP Pharmaceutical Corporation, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Ono Pharmaceutical Co., Ltd., Kyowa Kirin Co., Ltd., Daiichi Sankyo Co., Ltd., Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd., Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., Teijin Pharma Ltd., Japan Blood Products Organization, Nihon Medi-Physics Co., Ltd., Novartis Pharma K.K., Biogen Japan Ltd., Pfizer Japan Inc., and Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., outside the submitted work. NH received research grants from Eisai Co., Ltd., Ono Pharmaceutical Co., Ltd., FP Corp., and Nihon Medi-Physics Co., Ltd; donations to the department, endowed research departments, and joint collaborative research departments from Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd., Otsuka Pharmaceutical, Co., Ltd., Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Kyowa Hakko-Kirin Co., Ltd., Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltd., Eisai Co., Ltd., GSK K.K., Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., Novartis Pharma K.K., Nihon Medi-Physics Co., Ltd., Biogen Idec Japan Ltd., AbbVie GK, Medtronic, Inc., Boston Scientific Japan K.K., Ono Pharmaceutical Co., Ltd., Hydrogen Health Medical Labo Co., ABIST Co., Ltd., Daiwa Co., Ltd., Bayer Yakuhin Ltd., Nihon Pharmaceutical Co., Ltd., Asahi Kasei Medical Co., Ltd., MiZ Co., Ltd., Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, Daiichi Sankyo Co., Ltd., and OHARA Pharmaceutical Co., Ltd., outside the submitted work; and honoraria from Eisai Co., Ltd., and Meiji Seika Pharma Co., Ltd., during the conduct of the submitted work; and from Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd., Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Kyowa Hakko-Kirin Co., Ltd., Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltd., FP Corp., Eisai Co., Ltd., Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., Nihon Medi-Physics Co., Ltd., Novartis Pharma K.K., Biogen Idec Japan Ltd., AbbVie GK, Boston Scientific Japan K.K., Sanofi K.K., Alexion Pharmaceuticals, Inc., Mylan N.V., Daiichi Sankyo Co., Ltd., Hisamitsu Pharmaceuticals Co., Inc., and Kao Corp., outside the submitted work.
确认
作者感谢孝石田博士通宪为他讲述Koebis,博士,徐怀钰搭档,高梧,静香Takanori卫材有限公司有限公司,医疗总部造成的设计研究中,科学准确性评估,有益的讨论。作者还要感谢Yuto木下光男和Hiroki田中QLife有限公司有限公司,协助数据收集和统计分析,是由卫材有限公司有限公司的组装指导委员会和咨询会议支持卫材有限公司有限公司作者要感谢Keyra马丁内斯邓恩,MD Edanz (https://www.edanz.com),为写作提供医疗支持,这是由卫材有限公司,有限公司,这是符合良好的出版实践3道德准则。这项工作是由卫材有限公司。员工卫材有限公司有限公司是参与的设计研究。
补充材料
补充表1。水平的证据。补充表2。研究safinamide的临床证据水平(2021年5月)。补充表3。人口统计专家的Delphi审查。补充表4。问卷调查和响应。(补充材料)