在帕金森病中枢疼痛:行为和认知特点

文摘

介绍。疼痛是一个主要的nonmotor症状帕金森病(PD),和中央帕金森疼痛是公认的公园的核心特性疼痛PD的亚型。本研究旨在探讨PD患者的认知和行为组合中央帕金森疼痛。材料和方法。结构化面试是用于识别和描述一群连续260 PD患者的疼痛。福特的分类应用疼痛。痴呆评级Scale-2 (DRS-2)和帕金森病短形式的冲动控制障碍(QUIP-S)管理,和患者的吸烟习惯被记录了下来。统一帕金森病评定量表(UPDRS)被用来评估电机和nonmotor症状从和在条件。结果。一百八十八名患者(68%)报告疼痛;在41个(22%),疼痛是疼痛分为中央帕金森。PD中央帕金森患者疼痛最好的认知能力DRS-2起始/执拗和概念化分量表但报道更多其他强迫行为(例如,hobbyism、鱼池和徒步旅行),比那些没有疼痛或目前的吸烟习惯与偏心的帕金森疼痛。多个逻辑回归分析显示,DRS-2概念化次生氧化皮,其他的强迫行为,吸烟习惯保持统计与中央有关帕金森疼痛即使其他协变量重要的考虑。只有疼痛患者,无论类型,有赌博的障碍。讨论。研究结果进一步证明,疼痛透露,中央帕金森患者疼痛更容易出现强迫性或成瘾行为,尽管有更多的保留的认知能力。中央帕金森患者的疼痛似乎PD的截然不同的表型。

1。介绍

帕金森病(PD)是一种复杂的神经退行性疾病,包括电动机和nonmotor症状,如痴呆、睡眠障碍、自主神经功能障碍,感觉,和精神症状(1]。已经认识到,PD高度异构,关于临床表现和进展(2]。同现模式的出现或集群的某些nonmotor症状导致的建议nonmotor亚型PD (3,4]。Sauerbier等人提出了七个具体nonmotor symptom-dominant表型,包括一个公园疼痛亚型(3]。推测,这些不同的亚型可能有不同的发病机制4]。

PD是一个主要的nonmotor疼痛症状的患病率高达85%,与贫穷有关的生活质量(5]。中央帕金森疼痛被认为是唯一的子类型的疼痛,疾病本身直接相关的核心特性,假定的公园疼痛亚型(6]。中央帕金森患者疼痛,年轻,有早期疾病发作,更少的并发症,更大的nonaxial运动症状严重程度在,更多的痛苦相关残疾,更多的睡眠障碍,抗帕金森病的药物能缓解疼痛比非中央应承担的帕金森患者疼痛(7,8]。也普遍认识到年轻的PD患者通常有更多的保留认知和风险更高的冲动控制障碍(9,10]。

本研究的总体目标是进行认知和行为特征的PD患者疼痛,特别是中央帕金森患者的痛苦。

2。材料和方法

2.1。参与者

进行了横断面研究的PD患者的运动障碍诊所Centro Hospitalar做波尔图大学(CHUPorto)。详细描述的协议已经在前一篇文章(7]。总之,患者符合条件的包容如果他们大脑会见了英国银行PD的诊断标准(11]。药物引起的帕金森症,可能或可能的非典型帕金森综合症,血管性帕金森症,和先进的治疗方法(即。,subcutaneous apomorphine pump, levodopa-carbidopa intestinal gel, or deep brain stimulation) were considered a priori exclusion criteria.

从260年一系列连续的322个可能的主题,参与研究(图1)。一个病人拒绝参加此项研究,53个被排除在外(即前评估。,13moved geographically to a region not dependent from our center or could not be reached between inclusion and assessment, 4 could not be assessed due to logistic problems, 2 developed other debilitating conditions, 7 died, and 27 had less than three years of education) and 8 were excluded after the assessment (i.e., 3 due to inability to complete the Dementia Rating Scale-2 (DRS-2), 3 had a change in the diagnosis, and 2 due to incomplete data set).

所有的病人(或法定代表人)都了解的性质研究,给他们书面知情同意。CHUPorto的道德委员会批准了这项研究。

2.2。程序

运动障碍专家进行半结构式访谈(补充材料(可用在这里))和神经系统检查所有参与者。PD患者评估12小时(早上没有抗帕金森病的药物治疗从药物治疗条件)使用统一帕金森病评定Scale-III (UPDRS-III) [12]。在评估后从条件下,患者以一贯的首次剂量抗帕金森病的药物,并重新评估一个小时后(在药物治疗条件)使用相同的工具。日常生活活动的UPDRS次生氧化皮(UPDRS-II)也应用有关从和在。左旋多巴反应计算UPDRS分数(即变化百分比。,(−)/100]。所有患者被问到是否曾经上个月疼痛。那些回答“是的”前面的问题是关于他们的痛苦问一系列的问题。基于病人的描述,疼痛神经学家分类,根据福特框架(6),中央帕金森疼痛,肌肉骨骼疼痛,dystonia-related疼痛,神经根或神经性疼痛,和/或akathitic不适。中央帕金森疼痛的定义,根据福特标准(6),燃烧、麻刺感、蚁走感、或“神经性”的感觉,经常无情和奇异的质量,不局限于根或神经的领土,而不是解释为刚性,肌张力障碍,肌肉骨骼,或内部损伤。冲动控制障碍的神经学家使用问卷帕金森病短形式(QUIP-S)来识别参与者与冲动控制障碍(ICDs;即。,gambling, sexual, buying, and eating behaviors), other compulsive behaviors (i.e., hobbyism, punding, and walkabout), and compulsive medication use [13,14]。病人的过去和目前的吸烟习惯记录。

一个训练有素的神经心理学家应用的葡萄牙语版本DRS-2 [15]。考试成绩是人口学特征(即调整。,age and education) according to the national norms, and the fifth percentile of the norms was used as cutoff for cognitive impairment. DRS-2 was applied under the effect of the regular antiparkinsonian medication (in在条件)。

2.3。统计分析

描述性统计是用于群特征和非参数测试(即。卡方,费舍尔的确切和Mann-Whitney)申请组比较。组比较的统计学意义的门槛 。多个逻辑回归探讨组差异而考虑协变量相关。落后的选择方法与阈值变量删除应用 。进行了统计分析使用社会科学统计软件包,版本25.0 (SPSS、美国)。

3所示。结果

3.1。总样本

260 PD患者的检查,135(52%)是男性和125(48%)是女性,年龄中位数= 70年,教育= 4,发病年龄= 60年,和疾病持续时间= 7年。在评估的时候,188名患者(68%)报告疼痛。的疼痛,41(22%)中央帕金森疼痛和147(78%)有偏心的帕金森疼痛。的人口和临床特征子组展示在表1。

3.2。中央帕金森疼痛

与病人没有偏心的帕金森患者疼痛和痛苦,PD中央帕金森患者疼痛在疾病发作(年轻 和 ,)和评估( 和 分别),采取更多的多巴胺受体激动剂( 和 ,)(表1)。中央和偏心的帕金森患者疼痛UPDRS-II得分较高关闭状态患者没有痛苦( 和 ,分别)。PD患者中央帕金森疼痛UPDRS-II左旋多巴反应比偏心的帕金森患者疼痛( ),和响应能力高于患者没有痛苦虽然统计显著性水平的边际和无意义的( )。

PD中央帕金森患者疼痛减少赤字在DRS-2起始/执拗(12%)和概念化(2%)患者比没有疼痛的分量表(31%, ;和22%, ,分别)或偏心的帕金森疼痛(28%, ;22%, ,分别)。关于DRS-2总分没有发现显著差异,关注内部氧化物,建设规模,规模和记忆。多个逻辑回归显示,中央帕金森患者疼痛发生的几率较低赤字DRS-2概念化患者比没有痛苦(调整概率= 0.08,95% ci: 0.01, 0.82, )或偏心的帕金森患者疼痛(调整概率= 0.12,95% ci: 0.01, 1.00, ),当考虑年龄、发病年龄、兴奋剂药物,UPDRS-II左旋多巴反应作为协变量。赤字之间的关系DRS-2起始/执拗和中央帕金森痛苦不再是统计学意义当协变量被认为是相同的。

阳性症状的频率在QUIP-S不统计不同中央帕金森患者疼痛(29.3%)和与偏心的帕金森患者没有痛苦(18.1%)或疼痛(25.2%)。然而,其他的强迫行为(即的频率。,hobbyism, punding, and walkabout) was higher in patients with central parkinsonian pain (20%) than in patients with other subtypes of pain (8%, )和没有痛苦的病人虽然统计显著性水平的边际和无意义的(7%, )。有其他强迫行为的几率更高中央帕金森患者的疼痛比偏心的疼痛(调整概率= 3.15,95% ci: 1.00, 9.90, ),当考虑年龄、发病年龄、兴奋剂药物,UPDRS-II左旋多巴反应作为协变量。没有苦就没有病人报道强迫性赌博,而7%的中央帕金森患者疼痛或偏心的帕金森疼痛ICD。没有其他特定接口控制文件中央帕金森相关疼痛。

PD中央帕金森患者疼痛(12%)目前的吸烟习惯比患者没有痛苦(1%, )或偏心的帕金森患者疼痛(3%), )。在目前的吸烟习惯的可能性是中枢疼痛患者高于患者没有痛苦(调整概率= 6.58,95% ci: 0.71, 61.38, ),虽然统计显著性水平的边际和无意义的年龄、发病年龄、兴奋剂药物,UPDRS-II左旋多巴反应被认为是。比较患者没有痛苦不再是统计学意义当协变量的集合被认为是相同的。

4所示。讨论

目前的研究显示,中央帕金森患者疼痛比病人更强迫行为和上瘾的习惯没有疼痛或偏心的帕金森患者疼痛,尽管有更多的保留的认知能力。

在我们的群体中,痛苦不是DRS-2增加相关认知缺陷。即使在non-PD人群,慢性疼痛与障碍在内存中,关注,和执行功能16- - - - - -18)和一个加速记忆衰退和增加痴呆的概率19];在PD的人群,疼痛和认知功能障碍之间的关系尚不明朗。有负面的调查报告20.),但也有研究发现重要的关系这两个nonmotor PD症状(21,22]。DRS-2温和的赤字和小的低灵敏度认知功能的差异可以解释无意义的区别与偏心的帕金森患者没有痛苦和痛苦在我们的队列。有趣的是,PD中央帕金森患者疼痛最好的认知能力在起始/执拗和概念化分量表与偏心的帕金森患者没有痛苦或痛苦。这些DRS-2单项成绩衡量执行功能和语言智能23),并预测老年痴呆症的PD (23- - - - - -25]。这一发现表明,有更多的保留认知可能是一个假定的公园疼痛亚型PD的特征。值得注意的认知评价的影响下抗帕金森病的药物。中央帕金森相关的疼痛被认为是多巴胺能的赤字,还有报道称,更大的抗帕金森病的药物能缓解疼痛比其他类型的疼痛(7,8]。

在我们的群体中,中央帕金森患者疼痛有更多比目前的吸烟习惯与偏心的帕金森患者没有痛苦或痛苦。然而,过去的吸烟习惯的频率并不是这些PD组患者之间的不同。流行病学研究一直报道烟草使用和PD(之间的负相关26,27]。有证据表明多巴胺和烟碱胆碱能系统之间的功能互动,尼古丁可能导致的症状管理nonmotor PD症状,通过刺激纹状体的多巴胺释放(28,29日]。一些研究表明,尼古丁可能调整non-PD病人疼痛的经验。因此,它是合理的推测,更频繁的目前的吸烟成瘾中央帕金森患者疼痛可能与对尼古丁更大、更持续的响应能力。

在我们的群体中,5%的PD患者病态赌博。这个频率与文献一致。已经观察到,病态赌博更频繁地发生在PD患者(3.4 -6.1%)比一般人群(0.25 - -2%)30.]。不过,只有疼痛,患者报告的类型,无论在我们群病态赌博。这个发现是一致认为疼痛患者可能比病人更容易病态赌博没有痛苦(31日,32]。被假定无法应付痛苦或不舒服的身体感受可能驱动赌博行为,由于一般无法应付不适。中央帕金森患者疼痛也报道更多其他强迫行为(例如,hobbyism、鱼池和徒步旅行)比其他患者无疼痛或疼痛亚型。

ICDs在帕金森病的病理机制尚未完全清楚,但它一直辩称,PD,两个重要的多巴胺能中脑边缘和电路的失调mesocortical pathways-leads冲动和强迫行为的临床表现9]。按照neurofunctional研究发现增加功能激活和多巴胺的释放与中脑边缘系统相关地区在PD ICD患者33]。近年来,已经有越来越多的证据的介入中脑边缘系统在急性和慢性疼痛34]。慢性疼痛状态可能诱发神经可塑性的变化和功能连通性在大脑的奖励中心几个部分,包括伏隔核、腹侧被盖区和前额叶皮层(35]。几项研究表明,中脑边缘多巴胺系统调节的感知疼痛的信息,止痛药的疗效和情感症状的慢性疼痛35]。

中央帕金森患者痛苦小,把更多的多巴胺受体激动剂,提出了更大的响应性左旋多巴在日常生活活动(以UPDRS-II)患者无疼痛或其他类型的疼痛。可以说,中央帕金森患者的行为和认知特征疼痛可以解释,至少在某种程度上,这些患者的人口统计学和临床特征。换句话说,疼痛和其他nonmotor症状之间的关系可能反映了共同的保护和风险因素,除了可能的共同的病理生理机制。支持这个假说是睡眠质量差之间的报道协会和中央帕金森疼痛8和接口控制文件36在PD)。我们观察到在当下研究中央帕金森患者疼痛有更多的认知。同时,较慢的认知能力下降,尤其是frontal-lobe-related功能,已被描述在PD患者接口控制文件37]。中央帕金森患者的疼痛似乎PD的截然不同的表型。

本研究的一个主要力量是PD的诊断和运动障碍的临床评估专家,从而降低误诊的危险,神经心理学的评估是由一个有经验的神经心理学家在PD患者的评估。这项研究的限制包括先天的排除的患者在先进的治疗PD,即脑深部电刺激,减少样本的代表性,特别是在疾病的晚期。QUIP-S和DRS-2国际帕金森病和运动障碍协会推荐的(14]在PD屏幕接口控制文件和认知障碍。这些仪器分别低特异性和灵敏度低。并不是每个人都能积极的关于QUIP-S符合诊断标准的接口控制文件,和病人与正常DRS-2可能不能被仪器检测出来的认知缺陷。

总之,中央帕金森患者疼痛更有可能存在一定的强迫性和成瘾行为比中心患者没有痛苦或痛苦,即使他们似乎有更多的认知。这些发现支持公园疼痛表型的存在。

数据可用性

本文数据没有提供将共享作者其他调查人员的要求。数据库Centro Hospitalar e大学波尔图,葡萄牙。

的利益冲突

作者没有利益冲突的声明。

作者的贡献

签证中心,SC, AG)、阿尔夫,JMCL参与项目概念。签证中心,SC、我和AG)组织项目。签证中心,SC, AG, IM,摩根富林明和JD参与项目执行。SC设计和执行统计分析。签证中心起草的手稿。所有作者回顾了手稿。

确认

这项研究获得财政支持Centro Hospitalar波尔图的教学部门,大学教育和研究。

补充材料

表1:临床分类PD的痛苦或不愉快的感觉。半结构式问卷painis也提供了。(补充材料)

引用

1. a·j·李,j·哈迪,t . Revesz“帕金森病,”《柳叶刀》,卷373,不。9680年,第2066 - 2055页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. t . Foltynie、c Brayne和r·a·巴克“特发性帕金森病的异质性,”神经学期刊,卷249,不。2、138 - 145年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. a . Sauerbier p·詹纳,a . Todorova和k·r·乔杜里“非汽车亚型和帕金森症,”帕金森症及相关疾病,22卷,不。S1, S41-S46, 2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. c·马拉和k·r·乔杜里Nonmotor帕金森病亚型的特点。”运动障碍没有,卷。31日。8,1095 - 1102年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. 看来,a . Gigante p Mancino, m . Tinazzi”疼痛帕金森病的流行病学,”《神经传输,卷120,不。4、583 - 586年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. b·福特“帕金森病疼痛,”Mov Disord,25卷,不。S1, S98-S103, 2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. n . Vila-Cha Cavaco, a·门德斯et al .,“公布中央帕金森疼痛和运动之间的关系在帕金森病症状,”欧洲疼痛杂志,23卷,不。8,1475 - 1485年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. n . Vila-Cha Cavaco, a·门德斯et al .,“睡眠障碍的帕金森病与中央有关帕金森痛苦,”疼痛研究杂志》》12卷,第2144 - 2137页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. d·拉泰拉·m·g . Maggio g·马雷斯卡et al .,“冲动控制障碍的帕金森病:系统回顾风险因素和病理生理学”神经科学杂志》上卷,398年,第106 - 101页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. Litvan, d . Aarsland c·h·阿德勒et al .,“MDS特遣部队在帕金森症的轻度认知障碍:PD-MCI评论,”运动障碍,26卷,不。10日,1814 - 1824年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. a·j·休斯,s e . Daniel l . Kilford和a·j·李,“特发性帕金森病临床诊断的准确性:二研究100例,“《神经学、神经外科、精神病学,55卷,不。3、181 - 184年,1992页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. 美国Fahn、r .埃尔顿和UPDRS发展委员会的成员,“统一帕金森病评定量表,帕金森病的最新进展,”帕金森病的最新发展,卷2,页153 - 163,McMellam卫生保健信息,消费者支出,新泽西,美国,1987年。视图:谷歌学术搜索
13. d·温特劳布箍,j·a·谢伊et al .,“验证问卷的impulsive-compulsive障碍的帕金森病,”运动障碍,24卷,不。10日,1461 - 1467年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. a·h·埃文斯,该案d d·温特劳布et al .,“尺度评估冲动帕金森氏症和强迫性行为:批评和建议,“运动障碍,34卷,不。6,791 - 798年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. t . p . a . Cavaco年代,手动da Versao Portuguesa da Scale-2痴呆评级CEGOC-TEA葡京,葡萄牙,2011。
16. j . m . Jarcho e·a·梅耶z . k .江n . a .庆祝和e·d·伦敦,“痛苦、情绪症状和认知障碍患者的脑多巴胺功能障碍,”疼痛,卷153,不。4、744 - 754年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. 马扎,m . Frot和A·e·雷伊,“一个全面的文献综述慢性疼痛和记忆,”Neuro-Psychopharmacology和生物精神病学的进展,卷87,不。Pt B, 183 - 192年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. d·m·希金斯a . m .马丁·d·g·贝克,j . j . Vasterling诉Risbrough,“慢性疼痛和神经认知功能之间的关系。”《临床疼痛,34卷,不。3、262 - 275年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. e·l·怀特洛克l . g . Diaz-Ramirez m . m .针对w . j . Boscardin k . e . Covinsky和a·k·史密斯,“持续的疼痛和记忆衰退和痴呆之间的联系在一个纵向的长老,“JAMA内科,卷177,不。8,1146 - 1153年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. g .恩格斯w·d·Weeda a . m . m . Vlaar h·c·温斯坦和e . j . a . Scherder“帕金森病临床疼痛和神经心理功能:它们是相关的吗?”帕金森病卷,2016篇文章ID 8675930、9页,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. 铃木a。冈田克也、中村t . j . et al .,“受损的疼痛处理与帕金森病认知障碍,”内科医学,55卷,不。21日,第3118 - 3113页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. 看来,a . Antonini m . Tinazzi et al .,“痛苦和电动机之间的关系和非机动车在帕金森病症状,”欧洲神经病学杂志,24卷,不。7,974 - 980年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. g·g·布朗,a . a . Rahill j . m . Gorell et al .,“痴呆量表的有效性评估认知功能在帕金森病,”老年精神病学和神经病学杂志》上,12卷,不。4、180 - 188年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. g . Levy d·m·雅各布斯M.-X。唐et al .,“记忆和执行功能障碍预测在帕金森病痴呆,”运动障碍,17卷,不。6,1221 - 1226年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. g . Llebaria j . Pagonabarraga j . Kulisevsky et al .,“截止得分的马蒂斯痴呆量表筛查在帕金森病痴呆,”运动障碍,23卷,不。11日,第1550 - 1546页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. 答:Ascherio博士和m·a·史瓦西”帕金森病的流行病学:危险因素和预防,”《柳叶刀神经病学,15卷,不。12日,第1272 - 1257页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. d . Belvisi r . Pellicciari a Fabbrini et al .,“帕金森疾病的危险因素,”神经学,卷95,不。18日,pp. e2500-e2508, 2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. g .•维勒范创造出c . Thiriez大肠Audureau et al .,“高剂量经皮的尼古丁在帕金森症患者:一项随机、非盲、blinded-endpoint评价第二阶段的研究中,“欧洲神经病学杂志,25卷,不。1,第127 - 120页,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. m .快速k·奥利里,c·m·坦纳“尼古丁和帕金森病:对治疗的影响,“运动障碍,23卷,不。12日,第1652 - 1641页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. p . Heiden a .亨氏,n . Romanczuk-Seiferth“病态赌博在帕金森病:有哪些危险因素和冲动的作用是什么?”欧洲神经科学杂志》上,45卷,不。1,第72 - 67页,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. d·t·巴里,c, e . Pilver r·a·霍夫和m . n . Potenza“疼痛干扰,赌博问题严重性,精神疾病在一个代表性的成年人,“《行为上瘾,卷2,不。3、138 - 144年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. j·e·格兰特和s r·张伯伦“冷加压的疼痛和赌博障碍:对阿片系统”中枢神经系统光谱,25卷,不。3、426 - 433年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. t·d·Steeves j . Miyasaki m . Zurowski et al .,“纹状体的多巴胺释放增加帕金森患者病态赌博:[11 c] raclopride宠物的一项研究中,“大脑,卷132,不。Pt 5, 1376 - 1385年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. a . m . w .泰勒,美国贝克,p . Schweinhardt和c·卡希尔,”在急性和慢性疼痛,中脑边缘多巴胺信号”疼痛,卷157,不。6,1194 - 1198年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. 诉Mitsi和诉Zachariou调制的疼痛、痛觉过敏和痛觉缺失的大脑奖励中心”神经科学卷,338年,第92 - 81页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. 美国耶稣,m . a . Labrador-Espinosa公元Adarmes et al .,“非症状帕金森氏症患者的疾病负担与冲动控制障碍和强迫性行为:COPPADIS队列的结果,“科学报告,10卷,不。1,p。16893年,2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. c . Siri, r .纤毛,大肠Reali et al .,“帕金森氏症患者的长期认知后续冲动控制障碍,”运动障碍,30卷,不。5,696 - 704年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2021 n . Vila-Cha et al。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。