在新加坡十年初诊帕金森氏病患者的初始药物治疗的演变

抽象

目的.这项研究的目的是通过运动障碍（MD）的专家跨越十年来比较帕金森病（PD）治疗的做法，并确定的因素，对于PD初诊药物初治患者的运动症状影响药物的选择。方法.在国立脑神经医学院新加坡看到和MD专家确诊为PD在2007年和2017年主要成果前瞻性时间分析纳入患者均使用特定的PD药物和药物处方模式的变化。描述性分析和多变量逻辑回归模型来确定哪个病人的特点，用类型PD治疗的关联的程度。结果.230名PD患者（平均（SD）年龄，66.7（10.3）岁），131（57.0％）为男性。从2007年到2017年，使用麦角多巴胺激动剂和抗胆碱能药的从19.3％下降到2.0％（ )由12.0%至2.7% ( ),分别。单胺氧化酶B抑制剂(MAOBI)的使用量从13.3%增加到25.2% ( )。使用左旋多巴（LD）-sparing策略不显着降低从33.7％至24.5％（ )。总体来看，196（85.2％）患者启动了对症单药治疗，与LD是最常用的处方。MAOBI在联合治疗中最常用的药物。年龄≤70（调整OR，11.9; 95％CI，4.5-31.5）和霍恩和Yahr分期（HY）级<2（调整OR，3.4; 95％CI，1.5-7.7）为用于LD-节约策略独立因素。非处方LD（13 92; 14.1％）更可能相比LD酮（149 6; 4.0％），以停止（ )。结论.药物处方模式在过去的十年中已经发生了很大的变化，受新出现的证据和药物不良反应报告的影响。多年来，根据患者的年龄和疾病严重程度选择药物仍然是合理的指导原则。重要的是，在不同的社会经济环境中，国际和国家的PD药物治疗指南应不断更新，以优化护理。

1.简介

帕金森病(PD)是全球第二常见的神经退行性疾病[1]，主要是对症，其最有效的口服治疗剂仍然左旋多巴（LD），尽管是超过半个世纪的历史。初次对症治疗的最佳选择，但是，目前还不清楚，有科学文献和关键临床试验在不同的转弯摆动专家的意见，并点燃LD支持者和那些喜欢谁LD-节约战略之间的激烈争论[2,3.]。这些不断发展的科学证据可以指导药物处方模式。

很少有关于帕金森药物无经验患者的药物处方模式的时间趋势的数据存在。现有的关于帕金森病药物处方模式的研究大多为横断面分析或使用药物示踪剂方法学，因此很难确定帕金森病药物使用的变化模式或影响药物选择的患者因素[4- - - - - -6]。在与纵向数据的研究中，分析在患者疾病的各种不同的持续时间;因此，没有被设计来回答该多巴胺能替换策略是由医师作为初始治疗优选[7,8]。

本研究的目的是比较运动障碍(MD)专家在过去十年中对帕金森病的治疗实践，并确定影响新加坡新诊断的药物初治帕金森患者药物选择的因素。由于在这十年中出现了许多重要的实用主义的现实世界研究，因此我们认为进行十年比较是恰当的[9,10]对药物处方的潜在影响。

2.材料和方法

本研究经新加坡卫生服务中心中央机构审查委员会批准。

2.1。数据源

自2002年运动障碍与前瞻性收集的信息数据库已存在于国立脑神经医学院新加坡（NNI）。患者NNI看到并根据MD专家诊断神经疾病研究所和中风研究所（NINDS）的诊断标准为PD [11在2007年和2017年进行了评估。选择2007年作为多巴胺激动剂，罗哌尼尔和普拉克索仅在2年前在当地医院可用。患者必须(i)在确诊后1年内由医学专家诊治，(ii)药物未被发现，(iii)在头2次就诊内开始服药。

2.2。数据采集

人口统计和临床信息，例如年龄，性别，诊断的日期，修改和霍恩Yahr分期（HY）阶段和静止性震颤开始PD药物之前的存在，且初始PD药物处方的记录。对于这项研究的目的，2随后跟进诊所就诊2年内的第一次访问发生的时间内药物的停药任何（一个或多个）被假定为是由于药物不耐受。虽然原因停药均不可用于个别患者，有人推测，药物的副作用，通常在最初几周内发生开始治疗的几个月，是停药的一个常见原因（与治疗不足，万一其中，医师通常会增加药物或增加对另一种药物剂量）。为了保证药物不停止，因为病人拖欠的随访，其随后的2次诊所就诊过两年内索引访问的发生。诊断在2017年谁只有1在研究的数据收集点随访患者被排除在分析这一部分。

从2007年到2017年，我们机构可提供的口服DA是溴隐丁，以及罗哌尼尔和普拉克索的即时释放和缓释形式。现有的LD制剂包括美多巴、美多巴HBS、Sinemet、Sinemet CR和Credanil。截至2017年，国内唯一可用的单胺氧化酶B抑制剂(MAOBI)是selegiline。使用标准化转换公式计算每个患者每天的左旋多巴当量剂量(LED)。

2.3。统计分析

采用SPSS v21统计分析。描述性统计汇总了所有变量，按诊断年份和治疗类型。我们使用单因素方差分析来评估连续变量与保持ld策略之间的关联，同时使用卡方检验和Fisher’s确切检验来评估分类变量之间的类似关联。以年龄、性别、HY分期、疾病持续时间和静止性震颤为协变量的多元逻辑回归模型被用来确定支持ld -节约策略的独立变量。使用相同的协变量进行线性回归分析，以评估影响每日总LED的因素。所有统计检验均假设双侧第一类错误率为0.05。

3.结果

3.1。基线特征

总共有230名患者符合资格标准，并列入了研究。表1总结了研究人群的基线人口统计学和临床​​特征，诊断用的一年cohorted。本组患者的平均（SD）年龄为66.7（10.3）岁，和131（57.0％）为男性。开始PD药物之前的平均（SD）HY阶段为2.3（0.7）。患者的年龄，性别，HY阶段，病程，和静止性震颤的存在在基线没有在2007年和2017年的同伙有所不同。

3.2。2007年和2017年的治疗模式

如表所示1图1，使用麦角DA和抗胆碱能药的从19.3％下降到2.0％（ )由12.0%至2.7% ( ),分别在2017年，与2007年相比使用MAOBI的，而另一方面，在2017年从13.3％增加到2007年的25.2％（ )。采用LD-节约战略，从33.7％下降不显着，2007年24.5％，2017年（ )。The mean daily LED was similar in 2007 and 2017 (198 mg/day vs. 207 mg/day; )。

3.3。药物组合

在2007年和2017年的研究对象中，196名(85.2%)患者开始接受对症单药治疗，而LD是最常见的单药治疗(n = 151; 77.0%). Table2示出了双重或三重疗法的患者的不同的药物组合。MAOBI是在联合治疗中使用最有可能的PD药物，具有34的26例患者在他们身上。

3.4。影响LD的使用与LD节约战略因素

与使用LD的患者相比，使用LD-节约策略的患者更年轻( )病情较轻( )（见表3.)。在多重logistic回归模型，≤70年龄（调整OR，11.9; 95％CI，4.5-31.5）和HY级<2（调整OR，3.4; 95％CI，1.5-7.7）为用于LD-备用独立因素策略，调整了性别，病程，和静止性震颤的存在之后。该协会仍然显著，按诊断的一年敏感性分析后。

3.5。影响总每日LED因素

表4节目的年龄，性别，HY阶段，疾病持续时间，以及对LED静止性震颤的存在下，在组合的队列的效果。线性回归分析表明，1个HY阶段的每一个增加与LED的52个单位的相应增加（相关 )。

3.6。停药

非处方LD（13 92; 14.1％）更可能相比LD酮（149 6; 4.0％），以停止（ )。非LD组在停药治疗的8人MAOBI，而DA占余下的5。

4。讨论

在本研究中，我们观察到，在2007年至2017年的十年间，麦角菌DA和抗胆碱能药物的使用有所下降。与此同时，毛比的使用也在增加，尤其是塞勒吉林。

由于报道了罕见但极具破坏性的纤维化并发症，尤其是心脏瓣膜的并发症，麦角蛋白DA在很大程度上已经不再使用。而cabergoline和pergolide与心脏瓣膜纤维化反应的最高风险相关[122008年，欧洲药监局(European Medicines Agency)将同样的警告扩大到所有由麦角豆提取的DA。该警告要求在治疗过程中限制DA的剂量，并监测患者的纤维化迹象。

他们可怜的副作用特征抗胆碱能药物从未在PD患者，谁往往是老年人喜好的药物。更深刻的认识，在PD患者的抗胆碱能使用与不良健康后果的风险增加，包括骨折，谵妄和住院[相关13可能是导致其使用量下降的原因之一。此外，越来越多的人认识到PD患者甚至在发病早期就可能存在认知障碍[14]。最近的一项研究表明，不适当的处方模式在老年PD患者谁可能是在抗胆碱药以及治疗老年痴呆症，同时是常见的[15]。

MAOBI在帕金森病中的应用在世纪之交得到了重视，selegiline被认为具有可能的神经保护作用，这是基于其抑制MPTP氧化成MPP +的能力，这对多巴胺能神经元是有毒的[16]。此外，通过阻断多巴胺氧化过程中自由基的形成，我们认为selegiline可以延缓PD的神经元变性[17]。最后，它的代谢产物，去甲，被认为有抗细胞凋亡特性[18]。其在体外和体内实验室模型中的神经保护作用的证据导致专家小组建议在早期PD中使用selegiline [19]。不幸的是，DATATOP [20]和SINDEPAR [21[英语泛听材料参考译文为证明这种疾病调节作用而进行的试验一直受到抗帕金森药物对症反应的混杂作用的阻碍，这种药物在停药后可产生长时间持续数周的反应。尽管如此，流行的专家意见可能会导致我们中心增加selegiline的处方。这一发现支持了这一观点，即毛比的使用量增加最多的是同时开始LD的患者。由于LD的症状效果要好得多，因此可以假设，我们的MD专家开毛比是因为它被认为具有神经保护作用。我们中心对selegiline的积极体验反映在2011年发表的一项研究中，该研究发现使用selegiline治疗3年或3年以上的早期PD患者，根据HY过渡时间评估，病情进展较慢[22]。最近在23个专家护理中心进行的一项研究也观察到毛比使用率的增加[7]，与作者援引良好的安全性和易用性的可能原因的。Rasagiline at a dose of 1 mg per day was showed in an elegantly designed delayed-start trial to have possible disease-modifying effect, but treatment with the 2 mg dose failed to replicate the same result [23]。因此，美国食品和药物管理局并未将其标示为此类。自2017年底，雷沙吉兰也取得了可以在我们中心。凭借便利的每天一次给药，可以预见，在新加坡MAOBI使用可能会继续上升。

有趣的是，在我们的中心nonergot DA使用量的增加并不显著。可能有几个原因，具有里程碑式的研究结果是一个。无论普拉克索和罗匹尼罗治疗PD患者开发较少运动并发症然后LD治疗者[24,25]。与此同时，有通过自动氧化的机理和自由基的产生[增加LD毒性的顾虑人类黑质26]。正是在这种环境下，国家的指导方针开始青睐DA作为初始对症治疗[19,27]。然而，对DA的日益高涨的热情被随后十年有关药物不良反应的报告所抑制。1个病例系列记录了8例PD患者在开车时服用普拉克索或罗哌尼尔入睡[28]。其次ICD，这是由3090名PD患者大横断面研究表明DA治疗与具有ICD [的赔率2-3.5倍的增加相关联的确认的报告10]。最后，PD-MED是一个重要的实用试验，其结果表明在LD和LD节约组显影的运动障碍的长期风险是相似的（36％比33％），在运动波动的基团[之间发生没有差别9]。在PD-MED中接受激光治疗的患者在移动方面有持续的好处。理由少强调LD-induced运动障碍也已由乔杜里等人,他们指出,麻烦需要治疗的患者运动障碍的患病率低,使用脑深部电刺激装置和连续给药策略通过皮肤或多巴胺输液疗法进一步降低这种服务(29]。因此，后续的阴性文献(以及相反的LD阳性文献)可能是我们中心非麦角蛋白DA使用无显著增加的原因。

此外，外部因素，如成本可能也推动医生处方行为。LD是新加坡最便宜和最重的政府补贴PD药物。虽然罗匹尼罗正在失去其专利后，随后消退达50％，在2010年初，它仍然显著比LD更加昂贵，10倍的价格。普拉克索是不是在新加坡补贴。相反，当司来吉兰也没有补贴，它比nonergot DA相当便宜和接近LD的成本，因此有可能促进它的使用呈上升趋势。继续使用麦角DA，溴隐亭，尽管其负面效应轮廓也可以通过它的低消退成本来解释。虽然我们的研究并不是旨在研究影响处方模式的外部因素，很显然，单靠科学证据并不在临床实践中驾驶行为。在新加坡，Tan等影响PD药物的选择，他们的感知神经学家因素的调查。识别的成本在使用模式的首要因素[三十]。Dubaz等人的上述研究也表明，DA的使用在2010年至2017年期间没有变化，尽管他们没有对麦角糖和非麦角糖的DAs进行区分[7]。

每日LED在2007年和2017年没有区别。这并不奇怪，因为两组患者在人口统计学和临床资料方面都很相似。LED受疾病分期影响较大。有趣的是，性别并没有影响LED，男性和女性患者均接受了相似的平均LED(192±117 mg/天vs. 219±105 mg/天; )。在治疗的性别差异PD是值得探讨的，因为一些研究报告说，女性更容易患上运动障碍，与建议作为事业的低体重[31]。如果女性和男性接受的剂量相似，这可能是女性运动并发症发生率较高的原因。

在我们的研究中,年龄和疾病严重程度被认为是独立的临床因素影响病人是否发起对LD或LD-sparing策略,更老,更严重影响患者可能LD。这是整个十年一致,支持观察某些基本原则指导PD管理医学专家在我们的中心。虽然关于LD与LD保留策略的争论可能尚未解决，但考虑到这些患者因素仍然是合理的治疗原则。更好的副作用和更少的关注与ld相关的运动并发症[32[商务英语让LD成为老年人的首选。与之前的研究一样，我们发现非LD治疗的耐受性不如LD。在PD-MED中，28%的接受了da治疗的患者和23%接受了maobi治疗的患者由于副作用而停止治疗，而接受了LD治疗的患者中，这一比例仅为2% [9]。

我们的研究有几个局限性。由于这是新加坡的一个专家护理中心的研究，观察到的趋势可能不能推广到其他环境。我们的研究没有收集非运动临床因素，如认知障碍或直立性低血压的存在，这些因素可能影响医生的药物选择。这是因为帕金森病的非运动症状(NMS)直到最近才被广泛认识，而在2007年开始用药之前，NMS的基线记录并不一致。我们无法研究可能对帕金森病药物处方模式产生重要影响的外部因素，如成本和政府政策。最后，停药的原因并不适用于个别患者，尽管已采取措施确保这不是由于患者失去了随访。尽管如此，这是首次对药物依赖型PD患者处方模式的时间变化进行研究，并阐明了科学证据如何影响临床实践。我们使用当前和全面的数据集，定期更新临床访问数据是另一个优势。

总之，在PD药物处方模式有显著通过过去十年有转变，从LD-节约策略，可能是由新的证据和上市后监测报告的影响远改变。选择根据病人的年龄和疾病严重程度的药物的重要指导原则仍然是整个年一致。这是整个不同的社会经济设置，优化护理重要的是PD药物处方国际和国家的指导方针进行更新和一致的。

数据可用性

数据将来自任何合格研究者请求共享。

利益冲突

作者有没有利益冲突。

致谢

本研究由新加坡卫生部国家医学研究委员会在其转化和临床研究旗舰计划(NMRC/TCR/013-NNI/2014)和开放基金大型合作赠款(MOH-OFLCG18May-0002)支持。

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