肠左旋多巴-卡比多帕输注对咽部吞咽困难的影响:帕金森病患者的回顾性初步研究结果

摘要

背景。咽部吞咽困难是帕金森病(PD)的一种常见症状，可导致严重的并发症。与pd相关的咽部吞咽困难(PDrPD)可显著改善多达一半的患者急性口服左旋多巴挑战。客观的。本研究的目的是探讨左旋多巴-卡比多帕肠凝胶(LCIG)对PDrPD的影响。方法。45例接受LCIG治疗的PD患者进行回顾性分析。在所有接受LCIG治疗前后的PDrPD患者中，均在临床“开放状态”下接受了灵活的内镜下吞咽评估(费用)，并对费用视频进行了系统的重新评估。PDrPD的特征是使用PD-specific FEES评分来评估早产丸的溢出、渗透/吸入和咽部残留。此外，白脱持续时间被评估为咽运动迟缓的一个参数。结果。11例PDrPD患者(平均年龄74.6±4.4岁;平均Hoehn和Yahr期3.8±0.6))在LCIG治疗开始前和开始后均收取费用。平均吞咽评分从14.9±7.3提高到13.0±6.9;然而，这种差异并不显著( )。早发丸溢油量明显减少( )由5.4±1.1降至3.6±1.0，涂改时间明显缩短( )LCIG术后984±228 ms至699±131 ms。结论。LCIG可影响PDrPD，减少早期bolus溢液和咽部运动迟缓。未来的研究需要更大的样本量来跟踪这些试点结果，并确定哪些因素可以预测PDrPD对LCIG治疗的良好反应。

1.介绍

在帕金森病(Parkinson’s disease, PD)的晚期，约有40%的患者出现运动波动[1]。通常，通过口服药物充分治疗这些PD患者变得具有挑战性[2]。在这里，左旋多巴-卡比多帕肠凝胶(LCIG)治疗提供了一种替代的药物递送途径来抵消运动的波动:混合的左旋多巴/卡比多帕凝胶通过经皮内镜胃空肠造口术(PEG-J)持续注射到小肠近端，从而绕过上消化道。这使得挥发性左旋多巴(L-dopa)的血浆浓度更稳定[3.,4]。LCIG已被证明是在患者的药物相关的运动波动[有效阶梯治疗5]:据报告，“休息时间”明显减少，“准时”反应增加，但没有出现麻烦的运动障碍[6]。

咽部吞咽困难在PD患者中较为常见[7]，并在疾病的晚期引致严重的并发症，例如吸入性肺炎，而吸入性肺炎是该人群的主要死亡原因[8]。与pd相关的咽部吞咽困难(PDrPD)的病理生理学是复杂的，包括中枢和外周机制[9]。多巴胺缺乏症似乎扮演了一个重要的角色，因为大约一半的PDrPD患者对急性口服左旋多巴挑战有反应[10]。评估PDrPD时，建议以仪器操作如内镜下灵活吞咽评估(费用)为金标准，因为临床评估无法可靠地检测所有相关症状，如无声误吸[11,12]。

尽管LCIG治疗对PDrPD具有重要的临床意义，但LCIG治疗对PDrPD的影响尚未通过仪器工具进行研究。因此，本研究的目的是利用收费视频评估LCIG对PDrPD的影响。

2.方法

该研究方案得到了明斯特大学当地伦理委员会(2019-277-f-S)的批准。由于该设计是完全回顾性的，伦理委员会放弃了个体患者知情同意的需要。

2.1。病人群

本回顾性研究包括2012年1月1日至2018年11月期间在明斯特大学医院接受LCIG治疗的PD患者。在此期间，LCIG治疗一般适用于存在大量的日常运动波动和运动障碍，但根据患者对其他升级治疗的偏好和禁忌，口服PD药物不能充分控制的情况。特发性帕金森病是根据英国帕金森学会脑库标准诊断的[13]。患有其他与吞咽困难相关的疾病(如中风)的患者被排除在本研究之外。在最后选择的第二步中，只有在患者在LCIG开始前进行了PDrPD征象的费用检查，并在临床状态实施LCIG治疗后进行了随访费用，才将患者纳入进一步分析。根据耶鲁咽残留量表，PDrPD的体征定义为穿透/误吸或至少轻度咽部残留[14或过早的bolus溢出到梨状窦。

2.2。临床参数

2018年12月的《患者图表回顾》评估了性别、年龄、患病时间、LCIG时间、按费用计算的吞咽困难症状、膳食补充剂、感染、肺炎、LCIG停药、LCIG并发症、LCIG脱位、死亡和痴呆症状。此外，Hoehn和Yahr阶段[15]、左旋多巴当量日剂量(LEDD)和功能性口服摄入评分(FOIS) [16在LCIG开始前和2018年12月确定。在实施LCIG前后接受费用的患者亚组中，这些参数是在费用检查时确定的。

2.3。吞咽困难的评估

根据我们当地的指南，所有Hoehn和Yahr≥2期的PD患者定期接受由训练有素的语言病理学家进行的临床吞咽困难评估。对于那些有PDrPD临床症状或不确定病例，由语言病理学家和训练有素的神经学家一起收费。费用在PD患者逐步协议后执行测试三种不同的食品按照以下顺序一致性:三个试验的8毫升的绿色果冻(半固体),三个试验blue-dyed 5毫升的液体,和三个试验的白面包(固体)的大小约3厘米××0.5厘米(3厘米10]。根据国际吞咽困难饮食标准化计划(IDDSI)的框架，液体为0级，半固体为4级，固体为7级[17]。费用检查定期在临床“on-state”中进行，并将视频存储在硬盘上以供以后查看。检查方案如图所示1。

2.4。收费影片评级

在本研究中，我们使用fees - l -dopa评分系统地重新评估了这些视频，以确定PDrPD的程度[10[:评分评定吞咽功能三个参数:(1)早产丸外溢;(2)穿透和误吸;(3)咽内残留。在每次试验和每次食物一致性中，每个参数的评分范围从0(正常)到4(严重损害)，总分为108分。图中进一步说明了评分情况1。这一评分被用来检测多巴胺能药物治疗引起的PDrPD的临床相关变化[10]。测定LCIG治疗前后的评分。另外，根据评分分别确定早产丸的吞咽参数、渗透/误吸、咽部残留。此外，在开始LCIG之前和之后，确定了吞咽试验中固体一致性的平均白脱时间。在吞咽的咽部阶段开始时，咽内压力的增加导致内窥镜的尖端被压在咽壁上。这导致从内窥镜远端反射的光产生白色叠加[18]。白移的开始被定义为第一个由于白重叠而使喉结构不可见的帧。相反，白-out的末端被定义为第一个所有喉结构再次可见的框架[19,20.]。

2.5。统计分析

采用描述性统计方法对患者的人口学特征及获得的临床参数进行量化。数据以分类变量的频率表示，度量变量以平均值±标准差(SD)表示。本研究对整个队列以及接受LCIG治疗前后费用的亚组进行了描述性统计。

在这个亚组中，我们比较了fees - l -dopa评分及其子域、吞咽试验的持续时间和开始LCIG治疗前后的LEDDt-成对样本检验。采用Wilcoxon符号秩次检验比较LCIG治疗前后Hoehn、Yahr量表和FOIS量表。由于多次测试(8次测试)值调整后认为在0.05/8 = 0.006时具有统计学意义。

3.结果

3.1。研究群体

45例在规定时间内开始LCIG治疗的患者符合初始纳入标准。45例患者中有11例(24.4%)患有PDrPD，并在开始LCIG治疗前后接受了on-state费用检查。总队列和有随访费检查的亚组的描述性统计如表所示1。

3.2。费用的结果

fees - l -dopa评分及其子域、消白持续时间、LEDD、Hoehn、Yahr量表、FOIS量表的描述性统计LCIG开始前后的比较值如表所示2。与治疗前相比，LCIG治疗后的平均FEES-L-dopa评分较低(14.9:13.0)，但这种差异无统计学意义( ,t= 1.066)。然而，过早的bolus溢出( ,t= 4.249)和消除时间( ,t= 4.067) LCIG后明显下降。

4.讨论

在开始LCIG治疗后，早期丸溢液和咽部转运时间(白脱时间)明显减少。这些结果提示LCIG影响PDrPD，并可能改善某些吞咽病理。在比较LCIG治疗前后的临床“开放状态”时，我们观察到这种对PDrPD的影响。之前的仪器评价研究表明，通过比较急性左旋多巴挑战后的“开启状态”吞咽功能和“关闭状态”状态，PDrPD可能部分地对L-dopa有反应[10,21]。我们的研究结果支持了一项非对照观察研究的发现，在LCIG治疗期间，多达60%的PD患者主观体验到吞咽功能和吞咽困难的改善。(22]。

LCIG对吞咽困难的作用机制可能与LCIG对运动功能的作用机制相似:在运动症状方面，LCIG治疗不仅延长了“on-state”的每日持续时间，而且使“on-state”期间的临床症状得到进一步改善[6,23]。在本研究中，LCIG治疗开始后，平均LEDD显著增加。较高的多巴胺能剂量结合持续的应用和较低波动的血浆水平可能会导致PDrPD中多巴胺敏感成分的改善，例如，过早的bolus溢出。因此，本研究的结果表明，LCIG可以改善PDrPD，如果它是L-dopa响应的原则。因此，FEES-L-dopa检测可能是评估个别患者PDrPD的L-dopa响应性的有用工具[21]。

PD患者可能出现口咽运动迟缓[24- - - - - -28]。运动迟缓是指运动迟缓，其病理生理学原因是参与运动启动和控制的基底神经节和皮层区域之间的功能失调相互作用[29,30.]。与其他运动功能类似，在神经影像学研究中，基底神经节在吞咽时被激活，因此被认为是启动和控制吞咽运动的超核网络的一部分[31]。口咽运动迟缓可导致吞咽困难症状，如口服药物控制减少、吞咽过程中传输时间延长、bolus过早外溢、唾液流涎、喉前庭关闭延迟或误吸[27,28,32]。我们的研究发现，LCIG开始后的白脱时间明显缩短，这说明LCIG改善了咽运动迟缓，从而由于咽运动加快而缩短了咽转运时间。白脱持续时间是吞咽生理学中最恒定的参数之一，其评估显示了极佳的评分间可靠性[20.,33]。白脱的开始与舌骨高度高度对应，舌骨高度定义了吞咽的咽部阶段的开始[20.]。因此，白色出持续时间可以被认为是用于咽过境时间的参数[20.]。在本研究中，LCIG开始前(984 ms)和开始后(699 ms)的平均白脱时间比之前发表的健康的老年人(65-74岁)吞咽固体浓度时的平均白脱时间(675 ms)要长[20.]。这也提示与健康人相比，PD患者存在咽运动迟缓。

早产bolus溢出是PD最常见的吞咽异常之一[10,34]。与我们的研究结果一致，这是一种多巴胺敏感的病理反应，在急性左旋多巴应用后有所改善[10]。一种可能的解释是，左旋多巴的应用导致吞咽反射的提前触发[35]。

值得注意的是，在所有患者中，PDrPD对多巴胺能药物没有良好的反应，但只有大约50%的患者[10,21]。因此，非多巴胺能机制也可能参与到PDrPD的病理生理过程中。包括周围感觉障碍[36,37]， P物质浓度下降[38]，并连续减少咳嗽和保护反射[39]，以及皮层机制[40]。这些不同影响因素的个体影响几乎没有被研究过。目前尚不清楚多巴胺能和非多巴胺能机制的调节作用在多大程度上相互作用。在我们的研究中，LCIG对整体吞咽功能没有显著影响(通过fees - l -dopa评分进行评估)。因此，总的来说，LCIG是否对PDrPD有积极作用尚不清楚。在以非多巴胺能吞咽障碍机制或其他吞咽障碍为主的患者组中，LCIG可能没有积极作用，甚至可能加重PDrPD。

在解释这项研究时必须考虑几个限制。回顾性设计、样本量小、缺乏对照组限制了统计分析或可能导致选择偏差。收费考试并不是在LCIG开始前的规定时间内进行，而是变化的，这限制了比较。除了LCIG治疗外，该队列还包括各种其他形式的治疗，例如，所有PDrPD患者都被推荐进行语音和语言治疗。吞咽与运动功能之间的关系不能被分析，因为运动功能没有被评估。由于采用回顾性设计，且样本量小，因此，对于死亡率、肺炎发生率或体重进展等相关预后参数没有有效的说明。因此，未来的前瞻性研究必须对这些试点结果进行随访，以确定LCIG对全球吞咽功能的总体影响，并确定哪些因素可以预测PDrPD对晚期PD患者LCIG治疗的良好反应。

5.结论

约半数患者的PDrPD对L-dopa应用有反应。因此，LCIG可能通过更稳定的L-dopa血浆水平影响PDrPD，类似于LCIG影响运动功能的机制。我们的研究结果表明，LCIG可以减少早产丸的外溢，改善咽部运动迟缓。未来的研究需要更大的样本量来跟踪这些试点结果，并确定哪些因素可以预测PDrPD对LCIG治疗的良好反应。

数据可用性

病人的历史和病人诊断数据用于支持本研究的发现没有提供,因为它们限制由当地大学的伦理委员会保护病人的隐私和构建可能只是提供给研究人员参与本研究。

的利益冲突

Tobias Warnecke从AbbVie获得了酬金。这可能被认为是矛盾的，因为艾伯维分配LCIG设备。

致谢

作者感谢来自明斯特大学开放获取出版基金的支持。

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