帕金森病预测模型的验证以人群为基础的研究

文摘

帕金森病(PD)前驱的周期相对较长,可能允许早期识别减少对其他疾病的诊断检测当病人只是呈现早期PD症状,以及从相关创伤降低发病率。早期识别也可能对神经保护治疗的发展至关重要。我们之前开发的PD预测模型使用人口在以人群为基础的病例对照研究和医疗保险索赔数据。接受者操作特征曲线下的面积(AUC)表示良好的性能。我们试图进一步验证这个PD预测模型。随机选择,以人群为基础的群组的115492名66 - 90岁的医疗保险受益人没有PD在2009年,我们的预测模型应用于索赔之前五年的数据来估计未来的概率PD的诊断。五年的随访期间,我们用2010 - 2014年医疗保险数据确定PD和重要地位,然后Cox回归在基线调查PD概率是否与PD的诊断。在一个嵌套病例对照样本,我们计算了AUC,敏感性和特异性。总共有2326 PD开发的受益者。PD的概率与PD的诊断( ,风险比= 13.5,95%可信区间(CI) 10.6 - -17.3的最高与最低等分概率)。AUC为83.3%(95%可信区间82.5% - -84.1%)。在降低点,平衡的敏感性和特异性,敏感性为76.7%,特异性为76.2%。在一个独立样本的额外医疗保险受益人,我们再次应用模型和观测性能好(AUC = 82.2%, 95% CI 81.1% -83.3%)。行政索赔数据有助于PD识别在医疗保险和Medicare-aged样本。

1。介绍

帕金森病(PD)是一种进行性神经退行性疾病,是诊断的基础上,电动机的症状。然而,PD的特征是电动机和nonmotor症状,多年来发展。时期前PD的诊断,这些症状发生,称为前驱的时期,可能早在几十年诊断(1]。创伤性脑损伤(2),骨折(3,4),和有害的瀑布更一般的4)更频繁地发生在未确诊的PD患者相对于同类个体没有PD。运动症状出现之前至少5年PD的诊断(5),和骨折的风险增加前驱的PD患者开始∼6 - 7年前PD的诊断(3]。因此,工具来促进早期PD的诊断可能都有广阔的应用和重要的公共卫生影响,例如,通过减少相关发病率(2- - - - - -7]。自运动症状主要是由于黑质多巴胺能神经元的损失,电动机症状前驱的期间可能会对多巴胺能治疗。

帕金森病的早期识别可能是通过已知的PD和年龄之间有着紧密的联系,性别,种族/民族(8,吸烟9,10),和一些医疗条件包括嗅觉缺失症/嗅觉减退[11)、便秘(12,13),REM睡眠行为障碍(14),和抑郁15,16]。这些通常包括作为识别PD的核心预测算法,我们最近发现许多其他预测模型旨在仅基于使用以人群为基础的医疗保险数据样本的受益者,没有事件PD (17]。在这个病例对照样本,这个模型表现良好,接受者操作特征曲线下面积(AUC)的85.7%。只使用管理医疗数据的预测模型可以应用于屏幕整个人口。因此,我们试图进一步评估的性能预测模型,然后重新模型。我们从最初的研究模型应用于控件,然后跟着他们五年了PD的诊断。此外,我们通过重新评估模型性能模型在一个更大的,独立的医疗保险受益人的随机样本,为了证明外部有效性。

2。材料和方法

2.1。研究批准和数据保护

人类研究保护办公室和华盛顿大学医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)批准了这项研究。所有的数据是从CMS鉴定之前发布的。

2.2。研究概述

我们使用美国医疗保险数据进行分析。几乎所有个人≥65岁在美国使用医疗保险,因此允许大建设,全国范围内,这个年龄段人群为基础的研究。在目前的工作,我们开始从原来的PD控制病例对照研究(17),代表以人群为基础的样本年龄符合医疗保险和受益者没有PD 2009年(图1)。然后我们局限于那些幸存下来的2009年底,跟着这群长达五年。从这一群人,我们构建了一个嵌套病例对照样本正式尝试内部预测模型的验证。队列和嵌套病例对照样本,以及特定的医疗数据,研究标准,和例确定方法用于构造,详细如下。

2.3。可用的医疗保险数据

我们使用医疗保险从2004年到2014年的数据。我们使用两个基本文件和详细的索赔数据。基础文件列举所有受益人各自年和提供基本的人口统计信息和总结每个受益人的保险。我们使用了基本文件从2009年评估研究合格标准,并确定上面的队列。我们使用基础文件从2010年到2014年跟随这个队列,即。,确定重要地位和死亡日期如果适用。我们使用航母(医生/供应商B部分),门诊,住院,专业护理设施,耐用医疗设备,和家庭医疗保健索赔数据从2004年到2014年。索赔文件包括国际疾病分类,第九次修订(ICD-9)诊断、ICD-9过程,当前程序的术语(CPT)程序,和其他医疗程序编码系统(HCPCS)代码。我们使用这些文件来确定诊断的PD状态和日期和所有医疗预测变量包括吸烟。

2.4。PD确定方法

我们确定了PD ICD-9≥332或332.0代码,没有路易体痴呆(ICD-9 331.82),其它锥体束外的疾病和异常运动障碍(ICD-9 333或333.0),或排版错误(nonpyogenic脑膜炎(ICD-9 322或322.0)没有诊断腰椎穿刺(62270)CPT) (17]。我们首先考虑的日期代码作为诊断的日期。我们注意到代码是否PD来自一个神经学家。

2.5。研究参与者和随访期

我们推导出队列和嵌套病例对照样本的原始控制病例对照研究我们用于开发这里的PD预测模型验证(17]。这些原始控制随机样本0.5%的医疗保险受益人在2009年满足以下所有标准:没有PD,年龄66 - 90年,美国的住宅,和医疗保险部分a / B的报道,但没有non-Medicare报道。我们限制受益人是至少66年,11个月大的时候,以确保所有受益人代表以人群为基础的样本和至少有两年完整的索赔数据。我们限制受益人≤90岁,因为能够很好的证明,不同年龄组发病率蜡烛在老年群体中,尤其是在∼85 - 90岁(8,17,18]。队列在当下的工作包含所有的原始控制人活着的随访1月1日2010 (N= 115492(图)1)。我们跟着这个人口基数的五年(直到PD的诊断、死亡或结束随访12月31日,2014年,平均随访时间为4.4年,标准偏差(SD) 1.3年)。

在这个群体中,我们构建了一个嵌套的病例对照研究。案件都是群成员开发五年的随访中PD (N= 2326 PD发病病例),和控制都是noncases幸存者同期随机引用日期(N= 99662(图)1)。这个嵌套病例对照样品平行的原始病例对照研究(17),它允许我们重新计算预测变量,因此PD的概率,PD的诊断日期或类似的参考数据。

2.6。PD预测模型在最初的病例对照研究

我们发表PD详细预测模型之前(17]。这个模型包括以下因素:年龄、性别、种族/民族,曾经吸烟,独特的总数(不同的)诊断代码,每536个人的诊断或程序代码。类别> 10码,积极预测PD PD症状,包括自主神经症状,创伤/下降,步态/平衡,不动,精神疾病,认知条件、设计和测试诊断PD以外的医疗条件(例如,大脑成像和血液检测糖尿病、甲状腺功能减退,维生素B不足,和梅毒)。突出类别的诊断和程序代码的负面预测PD相关体育活动,心血管疾病、癌症、传染性条件,使用烟草。536码的预测模型中,54 (10.1%)HCPCS代码,比ICD-9更特定于医疗保险/ CPT编码因为HCPCS代码不是普遍使用。这些54 HCPCS代码包括医疗运输、耐用医疗设备,nonoral等药物化疗,和矫正的修复程序。

2.7。计算预测和PD的概率

我们应用上述PD预测模型在目前的研究中,以下“完整”模型。具体来说,估计PD的预测概率为每个参与者在目前的研究中,我们(1)确定每个指标的值(例如,每个诊断/过程代码的存在与否),(2)每个指标乘以相应的系数,我们以前公布的17),(3)总结得到的产品,和(4)添加原始模型的常数项。我们使用了2009年基本文件计算年龄和获得性和种族。我们使用这些相同的人口数据和> 600诊断/程序代码从初请失业金数据估计的概率永远抽烟草(17,19]。我们指定的受益人的烟草代码(例如,ICD-9 V15.82或305.1)吸烟的概率100%,然后使用验证逻辑回归预测模型将吸烟的概率分配给所有其他的受益者。最后,我们使用初请失业金数据来确定独特的诊断代码和总数的存在与否,每个536诊断/预测模型的程序代码。我们认为所有代码2004 - 2014 PD的诊断或控制参考日期重新计算的预测概率PD的嵌套病例对照样品平行最初的病例对照研究。其次,我们限制代码从2004年到2009年在计算的概率PD的基线(2010年1月1日)。这一限制的实际效果应用的曝光延迟五年(平均2.4年的嵌套病例对照样本)。因此,我们只有应用这一限制在必要的时候,也就是,for the cohort or to examine the effect of lagging in the nested case-control sample.

“完整”模式相比,我们重复上面的简单模型,今后“基本”模型。在这个基本模型,我们计算的概率PD只使用年龄,性别,种族/民族,吸烟,便秘,REM睡眠行为障碍的预测和嗅觉缺失症/嗅觉减退,要么有或没有独特的总数诊断代码。我们也计算了PD的概率仅根据年龄,今后“年龄”模型。

2.8。统计分析

我们使用占据(20.对所有分析)。我们计算的整体PD发病人群为基础的样本Medicare-aged新PD的诊断中个体总数除以总数(2326)的人每年在风险人群的五年随访(504246)。我们计算人力和直接使用PD的诊断日期在索赔文件和死亡日期的基础文件。我们估计的相对风险PD与选定的人口特征通过计算优势比(ORs)和95%置信区间(CIs),使用逻辑回归,在嵌套病例对照样本。我们建立了一个双面的α(α)0.05截止统计显著性水平。

评估PD的性能预测模型,我们计算出以下建议(21]在嵌套病例对照样本指标:(1)之间的区别意味着预测的概率PD和未对那些发展PD;(2)AUC;和(3)的敏感性和特异性。我们计算后者在降低点,平衡的敏感性和特异性,而不是减少一点数量最大化分类准确,因为大多数参与者没有PD。我们重复这些计算二次分析中我们要么(1)受限制的情况下,449(19%)从一个神经学家≥1 PD的诊断代码,(2)受限制的情况下,1596(69%)人≥2 PD的诊断代码,(3)使用二次(滞后)预测,或(4)消除的贡献54 HCPCS代码(假设值为零)。我们包括后者为了调查预测模型的可移植性non-Medicare行政索赔数据只有ICD-9和CPT编码是可用的。为了研究的外部效度预测模型的样本人口不同于美国以人群为基础的样本,我们也反复分析分层按年龄,性别,种族/民族。

最后,在人群中,我们进行了一项生存分析评估PD的预测概率之间的关系在基线和PD的发展。在这生存分析中,我们遵循所有的参与者从1月1日,2010年,通过PD的诊断日期、死亡,或12月31日,2014年,哪个是第一位的。我们审查的受益者和路易体痴呆的诊断,其他基底神经节的神经退行性疾病,或可能的排版错误第一次约会的排除诊断;也就是说,这些人不算作发达PD生存分析。我们测试使用Schoenfeld剩余工资比例风险的假设。然后,我们使用Cox比例风险回归计算风险比为PD(人力资源)和95%可信区间,即。PD的诊断时间,与PD的预测概率。我们分类的概率十分位数允许非线性关联。

3所示。结果

3.1。帕金森病发病率和人口风险因素

PD的年平均发病率在我们以人群为基础的样本Medicare-aged受益人在五年内为461每100000人每年。第一诊断代码与PD平均时间为2.37年(标准偏差(SD) 1.4,平均2.29)后基线。PD的风险更大,随着年龄增长,对于男人来说,在非西班牙裔白人比黑人个体,以及从未吸烟者(表1)。

3.2。预测模型性能:主要分析

当我们应用的完整模型嵌套病例对照样本,AUC为83.3% (95% CI 82.5% - -84.1%),非常类似于我们之前的估计。敏感性为76.7%(95%可信区间76.4% - -77.0%)和特异性为76.2% (95% CI 76.0% -76.5%)在降低点,最接近平衡的敏感性和特异性。同样,76.2%的参与者被分类正确在这个切割点。的平均预测概率情况下的区别和控制为0.33。

3.3。预测模型性能:二次分析

上述措施相同或略好当我们限制为例PD≥1代码从一个神经学家(AUC = 83.6%, 95% CI 81.8% -85.4%)或例≥2码PD (AUC = 83.9%, 95% CI 82.9% -84.8%)。当我们消除54 HCPCS的贡献代码,模型性能没有明显减少(AUC = 83.3%, 95% CI 82.4% -84.0%;敏感性76.4%,特异性76.2%)。AUC据性没有显著差异(AUC = 82.7%的男性,83.6%的女性)或种族/民族(83.5%在非西班牙裔白人受益者,82.8%在黑色的受益者,和80.8%在所有其他受益者),但AUC随着年龄不断下降。

在二级分析我们局限于诊断和程序代码记录基线日期1月1日之前,2010年,即。滞后的预测变量,性能较低。AUC为73.1%(95%可信区间72.1% - -74.2%)。敏感性为67.3%(95%可信区间67.0% - -67.6%)和特异性为66.8% (95% CI 66.5% -67.1%)在降低点,最接近平衡的敏感性和特异性。然而,性能措施相继提高,当我们探索的影响减少后续的数年(平均滞后)。

PD的预测概率计算的基准使用完整的模型是强烈和PD的诊断时间显著相关,即。PD的人力资源,在队列( ,图2)。人力资源对PD的顶部与底部等分的预测PD的概率为13.5 (95% CI 10.6 - -17.3)。完整的模型表现好于顶部的基本模型和年龄只模型2 - 3十分位数PD的预测概率。

3.4。预测模型性能:事后分析

鉴于上面的有前景的结果,我们试图确认使用一个独立的医疗数据集在一个外部有效性事后分析。具体来说,我们获得了完整的医疗保险索赔数据从2010年到2014年从一个随机样本的医疗保险受益人在2009年见过相同的合格标准与原始以上样品。然后我们关注那些幸存下来的2014没有PD的诊断(N= 323065;71 - 94岁,平均79.6岁,2014年)。其中,我们确定了在2014年1365事件PD。我们应用预测模型初请失业金数据从2010年到2014年PD的诊断或随机引用日期计算PD的预测概率。AUC为82.2%(95%可信区间81.1% - -83.3%)。敏感性为75.8%(95%可信区间75.7% - -76.0%)和特异性为76.7% (95% CI 76.6% -76.9%)在降低点,最接近平衡的敏感性和特异性。

4所示。讨论

在两个大,以人群为基础的医疗保险受益人的样本,我们验证了预测模型的PD开发之前(17]。性能根据AUC是类似于我们之前的估计,而且,更重要的是,当前的验证研究证实我们的PD预测模型是一个可能的具有成本效益的策略来识别那些前驱的PD的概率相对较高。帕金森病的早期识别可能具有重要的公共卫生影响。首先,前驱的PD患者的早期识别通过早期治疗可以减少发病率和死亡率,鉴于越来越多的证据表明,前驱的PD患者相关的风险更大创伤伤害比一般人(2- - - - - -4]。第二,早期PD识别可能会减少诊断检测前驱的PD患者经常接受由于诊断帕金森病的症状。第三,潜在的神经保护治疗的临床试验时可能有更大的机会来证明PD患者治疗前大量的黑质神经元的损失。当我们完成了所有在美国Medicare-based样本模型开发和验证,我们确认这个模型可能会被运输到其他行政数据集,尤其是ICD-9和CPT编码。

理想情况下,一个PD预测模型基于行政数据识别前驱的PD患者使用医学诊断代码捕获症状除了电动机早期帕金森病的症状。运动症状通常开始发生相对接近的诊断,因此nonmotor症状很可能PD的识别更早更重要。在这方面,我们证实了一个有用的可行性预测模型基于滞后的预测变量。即使我们最激进的滞后,平均2.4年,AUC表明,模型表现显著优于机会和更简单的预测模型。因此,未来的努力应该专注于开发一种预测模型,确定了前驱的PD患者更早在他们的疾病。这些努力是否需要额外的数据没有现成的医疗索赔数据还有待确定。

虽然这些结果非常令人鼓舞,符合我们最初的PD预测模型的验证,我们注意一些限制。我们进行进一步验证使用Medicare-based队列,我们也使用医疗保险数据开发这个预测模型。这一群人,然而,是一个大,随机选择,以人群为基础的个体样本可能代表美国年龄在65岁及以上的这个模型尚未应用于年轻一或多个种族的人口或一群,包括其他类型的保险受益人。应用程序在每个组建议演示模型的普遍性。然而,很鼓励我们的模型的性能在最小的受益人特别好,根据种族/民族没有显著差异。相对较少HCPCS代码模型中潜在的可以派生non-Medicare索赔数据,甚至我们证明,排除对模型性能的影响。所有其他诊断和程序代码包括在模型中遵循国家(CPT)或国际(ICD-9)分类系统,便于实现non-Medicare保险索赔可能在美国和其他一些国家。另一个潜在的限制是,我们的队列和嵌套病例对照样本不是严格独立于原来的样本。尽管如此,我们也验证了预测模型在一个独立的医疗保险人群。模型性能又好,只略低,这并不令人吃惊,因为这是一个外部验证在老年群体。 Finally, we relied on claims data for PD ascertainment. While the PD incidence we observed in the present population-based cohort is consistent with that in our earlier case-control study [17),明显高于观察另一个样本的个人保险(8]。这表明,在我们的研究中,一些受益人收到PD可能没有PD的代码。尽管如此,所有指标验证预测模型的改进,如果有的话,当我们限制PD的诊断那些由一个神经学家或≥2 PD的诊断代码。

5。结论

总之,我们的预测模型成功预测PD在内部和外部效度研究。这个预测模型有可能作为有效的手段促进PD患者的早期识别,只需将模型应用于医疗索赔数据。

数据可用性

与CMS /我们的协议,我们是不允许分享个人受益人的数据。

伦理批准

本研究进行伦理依照世界医学协会赫尔辛基宣言。

的利益冲突

所有作者报告在圣路易斯华盛顿大学的就业,和浮士德女士以前也报道在过去三年内就业在坎塔尔卫生。所有作者也报告赠款资金,包括来自美国国立卫生研究院(NIH),迈克尔·j·福克斯基金会(MJFF),美国帕金森病协会(APDA)和华盛顿大学医学院(WUSM)。作者没有利益冲突的相关研究以外的其他资金来源。

作者的贡献

Drs。Racette瑟尼尔森获得研究资金。所有作者设计的研究和统计分析计划。浮士德女士进行了统计分析和写了初稿的手稿。Drs。瑟尼尔森和Racette提供实质性的编辑,所有作者同意最后的手稿。

确认

数据目前工作是从MJFF和APDA通过资助的。从MJFF赠款,WUSM,美国国立卫生研究院国家环境卫生科学研究所(NIEHS K01ES028295和K24ES017765)提供部分支持福斯特女士,瑟Nielsen博士和Racette博士。

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