一项荟萃分析：在帕金森氏病的症状睡觉丘脑底核深部脑刺激的改进

抽象

介绍。本荟萃分析的目的是评估STN DBS对PD患者睡眠质量和不宁腿症状的影响。方法。我们搜查了考研，科学，医学文摘，CNKI的网络，1990年和2019年和之间文章发表万方数据库，包括是那些含有使用国际RLS研究小组的标准和匹兹堡睡眠质量指数收购前和手术后的数据（PSQI)questionnaire with patients’ follow-up of at least three months. All studies that met the quality requirements were included in a meta-analysis performed using STATA 12.0 software.结果。确定73篇文章中，7项研究包括82名患者胜任目前的荟萃分析。一个fter adjusting for heterogeneity in study effect sizes, the random effects meta-analysis indicated that STN DBS improved sleep quality and restless leg symptoms significantly (SMD = −1.111, 95% CI: −1.918∼−0.304, ）。亚组分析显示，不同的睡眠评分标准对术后睡眠状况有不同的影响。结论。STN DBS是治疗PD患者睡眠质量和不宁腿症状的一种有效方法，但必须对其在较大人群中的长期效果进行全面评估。

1.简介

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是世界范围内发病率和死亡率的主要原因，是一种以中老年患者运动和非运动症状为特征的衰弱性神经退行性疾病。在治疗方法上，目前抗帕金森药物治疗和手术干预已成为主流[1,2]。一般来说，抗帕金森病药物，目前这是PD的一线治疗，大多患者在疾病的早期阶段使用[3.]。在另一方面，手术采用深部脑刺激（DBS）在阶段中做是为了在患者疾病的后期阶段，可用药物或治疗药物引起的并发症[灵敏度下降4]。

脑深部电刺激，其中涉及具体的核电刺激的应用，在1990年代后期，临床上用于治疗PD的，并且这种技术在过去20年中得到了广泛和日益接受。目前，STN DBS显著改善患者的主要运动症状和生活质量，减少药物[自己的需要5,6]。PD的STN DBS对非运动症状（NMS）的影响只收到的关注量较小，即使最近的记录表明，发生了NMS到PD患者的100％[7]。非运动症状包括睡眠障碍，认知缺陷，以及缺乏自律是共同的，他们都对残疾，一个值得注意的效果随后的生活质量[8]。因此，当务之急是要经常评估开发或在DBS患者非运动症状恶化。

睡眠障碍是PD的NMS的一个重要方面，在PD患者中很常见，在疾病的晚期变得越来越频繁和严重[9,10]。李斯等人[11]进行了一项全国性的调查，发现超过95%的PD晚期患者存在睡眠障碍。不宁腿综合征(RLS)是一种睡眠相关的运动障碍，其特征是在休息或不活动期间，经常伴有不舒服和不愉快的感觉，干扰患者的睡眠[12]。RLS可以影响到成年人口的24％，并可能在患者帕金森病（PD）增加[13]。其病理生理尚不清楚;然而，它应该与减少中枢多巴胺能传输相关联14]。关于PD手术对RLS症状影响的报道有限，现有的文献报道结果相互矛盾[15- - - - - -18]。在本荟萃分析中，我们综合了关于STN双侧DBS对睡眠质量和不宁腿症状的患者预后的已发表研究结果，在考虑患者和DBS靶点选择时具有重要的临床价值。

2。材料和方法

2.1。文献检索

我们选择其中查处的患者睡眠质量和不安腿症状PD之前和双边DBS后的研究。最初的文献检索通过考研，科学，医学文摘，CNKI的Web和数据库万芳来完成1990年至2019年的搜索词条（“双侧脑深部电刺激”或“双边刺激”）或年（“双边stimulation” AND “subthalamic nucleus”) AND (“Parkinson disease” OR “Parkinson’s disease”) AND (“sleep” OR “restless legs syndrome”). In addition, we searched the references of the recognized studies to find other satisfactory studies. This task was completed by two reviewers independently. When disagreements arose, a third reviewer was consulted.

2.2。入选和排除标准

纳入标准如下：（1）特发性PD用双边STN DBS处理，（2）患者随访至少3个月，（3）术前和术后数据通过国际不宁腿获得综合征研究组（IRLSSG）标准或PSQI问卷，分别为（RLS诊断是根据建立的标准，包括RLS [4个基本特征由19]。PSQI包含七个部件带有得分范围从0到21，以及得分越高表明更糟睡眠质量[20.[]，(4)数据以均值和标准差的形式进行分析。排除标准如下:(1)临床前研究综述、荟萃分析、书籍章节、致编辑的信函或没有创新数据的病例报告;(2)具有相同数据的重复报告;(3)来自非人类物种的数据;(4)原始数据不足。

2.3。质量评估

两位审稿人通过非随机化研究(minor)的方法学索引(methodology Index)对研究的质量进行了评估。每个条目的得分从0到2:0，表示该条目没有被报告;1表示该条目被报告但没有被充分报告;2表示该条目被充分报告[21]。

2.4。萃取

两名调查人员独立审查了这些出版物，并从每个合格的研究中提取了适用的数据，而反对意见则通过咨询第三名审查人员来解决。具体内容如下:第一作者姓名、发表年份、样本量、病程、随访时间、DBS规划、STN DBS相关治疗前后IRLS评分、PSQI评分。

2.5。统计分析

使用STATA统计软件(version 12.0, USA)分析可访问的数据。由于我们的研究使用了两种量表，标准化均数差(SMD)，即Cohen’s d，被用来估计联合效应的大小，其置信区间为95%。以SMD为标准统计量，评价术前与术后变化的比较。该值反映了干预导致的平均结果的变化，如果研究采用不同的方法进行测量，则该值可作为荟萃分析的汇总统计数据。对于所有研究的异质性，q检验和我²-statistics来评价它的程度。一个我²> 50%或指定显著异质性，则采用随机效应模型进行meta分析[22]。通过排除每个研究和重新分析其余的研究报告进行敏感性分析。贝格的测试措施的不对称漏斗图来评价发表偏倚。的<0.05贝格的试验值被认为是统计学显著[23]。

3.结果

3.1。合资格研究的特点

我们确认了73项已发表的研究，由于重复，我们遗漏了12项。在对标题和摘要进行评估后，我们进一步排除了41项不符合纳入标准的研究。在阅读了剩下的20篇文章的全文后，由于缺少对照组，我们省略了13篇研究。最后，我们有7项符合纳入标准的合格研究。数字1显示筛选方法流程图。所有纳入的研究均为随访类型研究，随访时间从3个月到12个月不等。样本量为82例，其中45例采用国际RLS研究组标准进行评估，37例采用PSQI问卷进行评估。患者术前、术后均行双侧DBS检查。表中说明了研究的主要领域1。从7篇文献质量评价结果使用未成年人的分析列于表评估2。

3.2。定量合成

RLS的变化的荟萃分析的结果和操作之后睡眠显示于图2。纳入研究之间的异质性表明，我²= 80.4%;因此，我们使用随机效应模型来计算合并的SMD。通过比较术前和术后的变化，我们发现术前和术后阶段的评分有显著变化(SMD =−1.111,95% CI:−1.918 ~ 0.304， )(图2）。

然后亚组分析是根据不同的评分标准进行。The results showed that the sleep quality of PD patients could be improved after STN DBS using IRLS scoring criteria (SMD = −1.598, 95% CI: −2.710∼−0.485, ）whereas no significant difference was observed in the PSQI score between the presurgery stage and the postsurgery stage (SMD = −0.551, 95% CI: −1.835∼0.733, )(图3.）。

3.3。敏感性分析和发表偏倚

在敏感性分析中，每一项研究都被依次省略，以显示每一篇文章对这一荟萃分析的影响。合并的SMD中未发现明显的变化，这表明该荟萃分析具有较高的稳定性(图)4）。贝格的测试是用来评估发表偏倚，以及漏斗情节大致对称，表明有没有发表偏倚（ )(图5）。

4。讨论

深部脑刺激（DBS）已经成为神经变性疾病的治疗有吸引力的替代。STN DBS在过去20年的运动症状和并发症的先进PD对症治疗已颇具规模。它提供了更稳定的，比药物治疗可预见的好处。许多研究已经证明，谁接受STN DBS广大患者达到运动症状和生活质量的改善。非运动症状（NMS）是目前公认的PD的临床特征，无论是在早期阶段，在整个疾病的全过程，甚至在一开始的疾病的重要组成部分，在任何的经典运动症状开发 [28]。许多已发表的荟萃分析显示证据的认知，抑郁症，和冷漠[产生不利影响29- - - - - -31]。本文章是，就我们所知，第一个荟萃分析侧重于DBS对睡眠质量和不安腿症状的效果。

特别是，除了神经精神症状（抑郁，认知功能障碍和精神病），睡眠障碍会影响许多PD患者。睡眠中断是PD和问题的最常见的非运动症状在PD与估计一个PD患者多达90％的睡眠问题的困扰[32]。有一个在使用上后DBS睡眠变化PSQI问卷之前的研究结果相当相异[25- - - - - -27]。此外，以前的研究报告关于STN DBS对PD RLS的影响相互矛盾的结果。Kedia等人[18]表示，11 PD患者出的195（5.6％）有问题的RLS发生后DBS STN，这是与类似的Marques研究六个患者的31（19％）所述多动腿综合征的发病术后[33]。然而，许多研究已经描述了STN DBS对PD患者RLS症状的改善[18,24,34]。Klepitskaya等人[24]建立了IRLS的显著改善评分和22名PD患者和STN DBS后中度至重度RLS的严重性。尽管多巴胺能治疗的显著减少（34.5％-69.2％），这些改进历时长达2年手术后。

本荟萃分析包括7项研究，共82例PD患者，比较术前和术后患者睡眠变化的差异。通过严格的方法和统计分析，我们的数据表明，在术前和术后阶段的评分有显著的统计学差异(SMD =−1.111,95% CI:−1.981 ~ 0.304， ）这意味着双边STN DBS似乎改善PD患者的睡眠状态。然而，亚组分析表明，睡眠不同的评分标准对术后睡眠质量状况的影响。

它被公认为有几个因素导致PD睡眠功能障碍。显著，已建立了多巴胺和底层PD nondopaminergic神经元变性可能在PD相关的睡眠功能障碍的一部分，如果在睡眠周期结束夜间苏醒之后进行性肌张力障碍，会出现失眠的延长时间[35]。STN DBS引起的睡眠改善可以通过减轻夜间运动症状和减少抗帕金森药物的剂量来解释。此外，刺激STN可能通过增加慢波睡眠和快速眼动睡眠，但不改变每个睡眠阶段的相对比例，对睡眠调节中心产生影响[36]。增强的可能神经毒性废物，在清醒的中枢神经系统安装起来也可能提前睡眠功能[消除37]。

在特发性RLS中，低剂量的多巴胺能治疗是有效的，慢性多巴胺能治疗可引起RLS症状的加重和延长，称为“强化”。“这项研究表明，成功的STN DBS伴随着多巴胺能药物的减少，这表明抗帕金森药物剂量的减少可能是RLS改善的原因之一。”多巴胺神经元参与自主运动(黑纹状体系统)、认知/情感功能(中脑皮质系统)、泌乳素分泌(结节状漏斗系统)等过程[38,39]。多巴胺能病理已建议可能与RLS的病理生理机制。RLS的术后改善被认为是与在基底节神经元与丘脑，这降低了下游去抑制在脊髓水平，从而减轻异常感觉和马达躁动[下游效应击发变化40]。最近关于RLS病理生理学的文献表明，中枢多巴胺能障碍存在于黑质、纹状体、硬膜，以及感觉背角和脊髓中外侧核的下游去抑制。DBS是治疗PD患者多巴胺反应性症状的有效方法;因此，我们有理由期待DBS治疗可以间接缓解其他多巴胺反应性疾病的症状，如RLS。

本研究提供的证据表明，与术前基线相比，STN DBS在术后3个多月显著改善睡眠质量和不宁腿症状。本文有几个局限性。首先，STN-DBS的样本量较小，需要进一步的研究来彻底阐明与STN-DBS相关的睡眠质量。第二，我们只评估了DBS治疗PD的短期疗效，因此，我们的结论是否适合长期治疗还不清楚。本分析存在显著的异质性。一个可能的解释是，每项研究中的相关变量(如睡眠评分标准、发表年份、帕金森病持续时间、年龄、种族、随访等)是不同的。

五，结论

综上所述，STN DBS是治疗PD患者睡眠质量和不宁腿症状的有效方法。通过基础研究和方法创新的进一步改进应使其适用于该病的长期治疗。考虑到上述局限性，需要在不同人群中开展进一步的大样本、多中心合作研究，在未来的研究中需要针对不同疾病阶段的PD患者制定精确的干预方案。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

致谢

作者要感谢办案人员对他们对本文有益的意见。这项工作是由中国自然科学基金（81571225）资助。

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