增加皮质厚度在注意网络帕金森病有轻微幻觉

抽象

幻觉在帕金森病（PD）是常见的。基于脑功能磁共振数据，幻觉，提出从背重视网络（DAN），腹关注网络（VAN）和默认模式网络中的改变造成的。帕金森氏进展标记倡议（PPMI）使用结构MRI的数据，我们在PD患者与这些网络研究皮质厚度（ ）和没有（ ）谁是在多个临床特征（如年龄，性别，教育，认知诊断，MoCA评分，用药，病程，病情严重程度），以及健康对照组相匹配轻微幻觉（ ）人口统计变量匹配。多变量分析显示轻度幻觉与丹和凡的皮质较厚有关，这些效应是由丹的左上中前沟和中央后沟以及凡的右岛脑回驱动的。虽然这些发现可能与之前显示灰质减少的工作不一致，但我们的病人比其他研究的病人处于疾病的早期阶段。这与其他神经退行性疾病中皮质厚度改变的倒u型模式一致，值得在跟踪PD精神病进展的脑相关的纵向研究中进行进一步的研究。

1.简介

幻觉是帕金森病（PD）共同并按照严重程度的频谱（综述见[1]）。在他们的次要形式，它们包括感觉一个人的存在，通过幻觉在一个人的周边视觉，或增加视觉幻想的频率。随着疾病的进展，以及形成幻视（例如，人或动物）是有经验和洞察力的逐渐丧失导致的妄想。重要的是，幻觉预测PD [两者痴呆和养老院2]。PD相关的幻觉的神经机制仍不清楚。一个模型提出，他们在暧昧的视觉知觉的背景下，注意力的大脑网络的dyscoordination发展由于[3，4]。具体来说，目标导向的、自上而下的、背侧注意网络(DAN)的改变使其无法通过刺激驱动的、自下而上的、腹侧注意网络(VAN)纠正对模糊视觉刺激的错误理解。五]和默认模式网络（DMN），其介导在内部产生的想法[6]。通常，在DAN和VAN活动连接，并与该DMN的是反相关，但与幻觉PD，这些关系被改变。DAN的活性和其与VAN和视觉区域连通性降低，而连接内和DMN之间和VAN增加[4]。

到目前为止，结构神经影像学的发现部分支持了这些神经网络的改变。与pd相关的幻觉与丹(如上下顶叶)、凡(如右岛叶)和DMN(如海马)区域的灰质体积减少有关[7]，以及在视觉通路的各种组件萎缩[8，9]。然而，这些研究结果是不同的研究可能是由于小样本和方法的变化不一致。大部分结构性MRI研究还调查PD患者在疾病的较晚阶段，形成良好的视觉幻觉。一个例外是一个研究表明在缘上，额上皮质变薄，和横向枕骨脑回与合式幻视在疾病过程的早期小患者群体，但示出在患者的轻微幻觉没有改变（MH）[2]。有趣的是，虽然这些结果没有在注意力网络失调模型的上下文中解释，示出了骨皮质变薄的三个区域是DAN，VAN的一部分，和DMN [10]。相比之下，虽然海马萎缩晚期PD被发现与合式幻觉[11]，体积增加的患者被发现与MH [12]。在本研究中，我们通过调查最近确诊的PD患者中，与没有幻觉的PD患者(PDnH)相比，VAN、DAN和DMN的皮质厚度变化，来解决这些相互矛盾的结果，这些PD患者在多个人口统计学和临床变量以及健康对照(HC)上是匹配的。基于注意网络功能障碍模型，我们假设PDMH组将显示这些网络的皮质厚度改变。

2.方法

2.1。参与者

在这篇文章的编写使用的数据是从帕金森氏进展标记倡议（PPMI）数据库获得（http://www.ppmi-info.org/data)。有关研究，访问了最新信息http://www.ppmi-info.org。每个参与PPMI的地点在研究开始前都获得了人体实验伦理标准委员会的批准，并获得了参与研究的所有个人的书面知情同意。我们提取了t1加权结构MRI，以及90例患者(30 HC;30 PDnH;30 PDMH)。在MDS-UPDRS的问题1.2中，MH的存在被定义为至少3次连续访问(每次间隔6个月)，得分为“1”。这与对参与者病史的回顾相结合，证实参与者没有精神分裂症谱系障碍和目前的痴呆，符合pd相关精神病的诊断标准，不包括路易体痴呆[13，14]。相反，PDnH患者报告上迄今为止所有访问没有幻觉。The groups were matched, participant-by-participant for age, sex, education, PD severity (MDS-UPDRS Part III and Hoehn and Yahr), whether they took PD medications, and cognitive diagnosis (i.e., mild cognitive impairment (MCI) versus intact, determined by PPMI investigators based on clinical interviews and cognitive testing; neuropsychological data are presented in Supplementary Materials (available这里))。PD组也匹配左旋多巴当量每日剂量(LEDD)和MoCA评分。人口学和临床特征见表1。对于PDMH组，MRI扫描是从他们的MDS-UPDRS在最近时间点的访问中选择的。其他组的扫描是根据参与者的年龄选择的，与PDMH组相匹配。

2.2。预处理和皮质厚度测量

T1-weighted structural MRI scans were acquired on 3T scanners using Sagittal 3D MP-RAGE or 3D FSPGR with an approximate 1 mm isotropic voxel size (seeppmi.org对于跨站点质量控制和标准化）的详细信息。皮质重建和体积分割用FreeSurfer-V4.5执行（http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu)[15]。预处理包括强度归一化，颅骨剥离，注册到标准空间，平滑的软脑膜，白质描绘，和灰质具有手动校正，并且皮层到感兴趣（投资回报）​​150个区域的表面地块划分。我们提取的每个参与者的皮质厚度为通过匹配FreeSurfer parcellations [定义31点的ROI15]由Yeo等人鉴定的DAN，DMN和VAN的关键节点的峰MNI坐标。[10]。以下视觉检查，我们添加了两个FreeSurfer parcellations到DMN和除去一个来自VAN改进我们的网络覆盖之间和Yeo等人的空间范围重叠。（补充资料（可这里)， MNI坐标和相应的FreeSurfer标签)。丹我们使用双边roi(上级中央前沟、后沟顶叶小叶,和前枕沟)、静(的额上沟、角回、颞中回、前扣带皮层、额上回、海马旁回,后扣带皮层,背和楔前叶),和右半球roi范(supramarginal回,平面temporale,前扣带,扣带沟的边缘,和短的回),正如我们所知的右偏[五，16]。也提取海马体积的估计，因为这皮质下结构是DMN的一部分，并显示出混合的结果在PD与幻觉[1，7]。

3，统计分析和结果

3.1。人口统计学和临床​​措施

利用方差分析比较三组（表1)，年龄(F_（2,89）= 0.084, ）或教育（F_（2,89） = 0.688, ）但各组不同上在MoCA（F_（2,89）= 9.221, ）;事后测试（与邦费罗尼更正）透露，HC比PDMH表现好（ ）和PDnH（ ），但两组PD组无差异( )。在帕金森病,Ť-tests透露，PDMH和PDnH集团没有对LEDD显著差异（Ť_（27）= 0.424, ),疾病持续时间(Ť_（58） = 1.702, ),或由《千年发展目标评估报告》第三部分所量度的疾病严重程度(Ť_（58） = 1.685, )。同样，中位数检验显示Hoehn和Yahr上PD组间无显著差异( )。卡方检验结果显示（左旋多巴用药类型PD组之间无显着差异：χ²= 1.926, ;DA受体激动剂，χ² = 2.308, ;其他PD药物，χ² = 1.002, ;抗精神病药物，χ² = 2.069, ),出现运动障碍(χ² = 1.017, ),或REM睡眠行为障碍的存在（χ² = 2.500, )。

3.2。皮质厚度

To correct cortical thickness measurements, we regressed out age, sex, and a proxy measure of brain volume (pBV = white matter + subcortical grey matter + cerebrospinal fluid) and the resulting standardized residuals were used in our primary analysis. The pBV excluded cortical grey matter to avoid controlling for the measure we are interested in (cortical thickness). The corrected standardized residuals were used as the dependent variables in mean-centered task partial least square (PLS) analyses [17]（见[17对于PLS审查和教程）。PLS是一个多元的技术，其分析一个设计矩阵（即，组成员）和数据矩阵（即，皮质厚度残差）之间的协方差。我们进行独立的分析为DAN，VAN和DMN。这两个矩阵之间的相关性的矩阵计算，并用作输入奇异值分解，其标识潜变量最好地解释在数据的方差。通过将潜在变量与随机遍历数据矩阵1000次并计算与设计矩阵的新相关性所产生的空分布进行比较，可以得到这些变量的值。接下来，随机重新采样参与者进行置换，进行500次引导，计算潜在变量内每个ROI显著性的标准误差。由于这是在多元技术的单一步骤中完成的，对多次比较的校正是不必要的。

显著潜在变量被确定为DAN（ ，explained covariance = 75.5%) and the VAN ( ，explained covariance = 69.7%), but no significant latent variable was identified for the DMN. Linear contrasts revealed that cortical thickness was greater in the DAN among PDMH patients compared to the other two groups and thicker in the VAN among PDMH compared to HC. Bootstrap ratios (BSRs) and MNI coordinates for the ROIs in each network are shown in Figure1。BSRs与z分数大致成正比，但应解释为置信区间。在本研究中，我们认为BSRs≥1.96具有统计学意义;这相当于95%置信区间。根据FreeSurfer图谱[15], the left superior precentral sulcus and left postcentral sulcus (BSRs = 2.82 and 2.1, respectively) and in the VAN, the right short insular gyrus (BSR = 2.63). The peak MNI coordinates of these FreeSurfer ROIs correspond to canonical DAN and VAN areas identified in Fox et al. [18]开创性论文[18)，分别为额叶、顶叶下叶和岛叶。我们还比较了包括年龄、性别和颅内容积在内的组的海马体积，作为对ANCOVAs不感兴趣的协变量。左组(F_（2,89） = 1.831, ）也不右海马体积（F_（2,89）= 0.429, )。

4。讨论

我们的数据部分支持我们的预测，与早期的PD和MH个人注意网络表现出皮质厚度的改变。具体来说，我们发现，PDMH组中的DAN相比PDnH和HC组具有较厚的皮层，并且这种作用是由左上中央前沟和中央后沟驱动。我们还发现了PDMH组相比，碳氢化合物有较厚皮层的VAN，而这种作用是通过正确的短岛回驱动。我们没有发现在DMN皮质投资回报率也没有在海马体积皮质厚度的任何群体差异。其他人发现PD幻觉与任一减少相关联[2，11]或增加[12]海马体积;这些混合结果可能归因于幻觉持续时间或严重程度的差异，因为我们很快就会讨论。

VAN和DAN的改变与PD幻觉的注意功能障碍模型一致[3，4]。我们不减反增皮质厚度的结果可能似乎与研究的赔率显示降低的灰质体积和皮质变薄与DAN和VAN [附属部分脑区2，7]。然而，增加的厚度/体积的类似研究结果已经记录在PD患者MH在海马和在其他区域如海马旁回和眶额皮质[12]。

首先，一些方法上的差异可能导致这些差异。我们使用了多变量技术和ROI方法，这可能比全脑单变量分析更能发现微妙的影响。我们还使用了皮质厚度分析，而之前的大多数研究使用的是VBM，它的特异性较低，因为它传达了关于灰质测量组合(表面积、皮质折叠和皮质厚度)的信息[19]。重要的是，我们的PD样品具有唯一MH短病程而另一些研究涉及PD与病程较长，并形成良好的视觉幻觉。因此，可能的是，更厚的皮质体现在让位给萎缩过程，以下内容的倒U形函数之前疾病的早期。提供了一个类似的理由来解释增加海马及小脑卷PD患者的MH [12]。这样的倒U形函数被认为是在其它条件，如前驱性阿尔茨海默氏病（AD）。举例来说，时间和在早老素1壁层结构变化突变携带者遵循与在症状发生前的期间的区域增加，随后减少随时间的非线性轨迹[20.，21]。我们认为这个倒U形模型可以潜在地解释本和先前的工作之间的差异示出了减少，而不是增加，在PD幻觉的右侧岛[灰质2]。服务等的平均病程。的[3PD致幻样本为6.7年，大约是PDMH样本的3倍。如果PD幻觉的灰质改变确实随着病理的进展呈倒u型轨迹，那么我们的发现和Shine等人的发现是可以调和的。此外，VAN和DAN中皮质厚度的增加可能反映了幻觉形成的特征或危险因素。有趣的是，包括岛叶和顶叶在内的大脑不同区域的皮质厚度都有所增加，有报道称精神分裂症患者出现了幻听[22]，将其解释为皮质发育失调。类似地，增加的在顶上小叶皮质厚度也已在患者记录与双相性精神障碍与幻听的寿命历史[23]。

本研究中的一个限制是来自MDS-UPDRS规模（项目1.2）的单个项目的依赖，以确定MH的存在或不存在。虽然三个连续（在6个月的间隔隔开）在PDnH负评分和阳性评分在PDMH最小化的要求可能的假阴性和假阳性分类误差，分别，此产品不提供定性性质的详细信息和未成年人幻觉的多样性丰富的经验。这是研究对PD相关精神病常见的批评。其结果是，最近开发的结构化面试进行了验证，并在PD研究用于表征更详细幻觉和其相关的功能。有些文书只注重形成良好幻觉（例如，东北幻视面试（NEVH I）24]和量表阳性症状评估适于PD（SAPS PD）[25]），但最近也适应次要调查幻觉（例如，增强的SAPS PD（eSAPS-PD）[26]）。虽然PPMI研究不包括这样的仪器，他们在今后的研究整合肯定会加强我们在PD幻觉和潜在的神经基础的理解。

五，结论

总之，我们提供了皮质厚度变化在关注网络，最近被诊断PD患者出现MH，支持PD幻觉的注意力功能障碍模型的证据。我们的数据还表明，皮层变化的过程中可能不会遵循线性轨迹，而是一个倒U形函数，在前驱症状的AD，以及今后的工作应包括精神病的进展，以测试这个概念的范围内，主题纵向调查。

数据可用性

所有数据均帕金森氏进展标记倡议（PPMI）收集，可根据要求在线（https://www.ppmi-info.org/access-data-specimens)。

利益冲突

作者宣称，有兴趣就本文发表任何冲突。

致谢

帕金森进展标记倡议(PPMI)是一个公私合营的伙伴关系由迈克尔·j·福克斯帕金森氏症研究基金会和资助伙伴,包括AbbVie,爱力根,热心,生原体,BioLegend,百时美施贵宝,德纳里峰,通用电气医疗集团,基因泰克,葛兰素史克,莉莉,Lundbeck公司,它是一家规模内消旋发现、辉瑞、默克公司(Merck)皮拉马尔,罗氏公司,赛诺菲安万特Genzyme, Servier,武田,Teva, UCB, Golub资本。

补充材料

补充材料包括关于神经心理学评估的额外数据，以及关于如何识别大脑结构网络和roi的详细描述。（补充材料）

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