增强型帕金森病运动行为与丘脑底核深部脑刺激的动机调制

抽象

背景。在帕金森氏病（PD）的移动速度的激励改善危及生命的情况下观察到，并已在使用的反应时间范式实验研究已经凭经验证实。目标。为了解决两个临床相关问题:首先，如果在帕金森病中，通过对接近日常生活任务表现的排序任务提供金钱激励，动机调节会影响运动速度。第二，如何比较药物治疗或丘脑下深部脑刺激对PD患者的影响。方法。我们使用的卡排号奖励响应度客观测试的是股日常生活任务组件进程比较移动速度的奖励响应在10名PD患者的STN-DBS，10名非手术药膳PD患者，片外和自己平时的药物/刺激，和11年龄匹配的健康对照。结果。尽管病程较长和较严重的运动症状，STN-DBS PD患者的刺激接通表明相比于两个药膳PD患者和健康受试者货币激励的前景移动速度的更大的改善。讨论。货币激励对移动速度在PD患者的效果更显着与STN-DBS比的多巴胺能药物，表明移动速度的激励调制可以被增强为STN刺激的直接后果。

1.简介

激励因素是已知的影响在帕金森氏病（PD）的运动行为，如在明显通过称为自相矛盾室壁运动的现象具有改善的移动性相关的情绪和身体的觉醒/应力的极端情况下[1- - - - - -3.]。另外也支持实验室证据为货币激励对移动启动速度的激励作用，因为这两个PD患者和健康受试者时提供小的货币激励提高反应时间[4- - - - - -6]。然而，除了具有矛盾运动特征的威胁生命的情况或反应时间研究的严格实验条件外，对运动速度的动机调节知之甚少。具体来说，目前尚不清楚在现实生活中PD患者运动速度的动机调节是否对运动迟缓有影响，以及这种影响如何受到各种治疗的影响。在本研究中，我们使用了一个心理运动任务，即奖励反应性客观测试(CARROT) [7]比较货币激励对移动速度PD患者之间STN-DBS的效果，非手术PD患者的多巴胺能药物治疗与年龄相匹配的健康参与者。

2.方法

2.1。参与者

我们研究10 PD患者的双边脑深部电刺激丘脑核(STN-DBS PD: 9男性,平均年龄58岁的范围:39 - 78),10 nonoperated PD患者多巴胺能药物(地中海PD: 6男性,平均年龄60.5岁,范围50 - 70),和11的同龄健康的参与者(5男,平均年龄61,范围:51 - 70)。经MDS-UPDRS量表中多巴胺失调综合征相关问题(问题1.6)评估，所有患者均无病态赌博或其他冲动控制障碍。参与者的临床特征见表1。该研究经当地伦理委员会，并从所有参与者获得书面知情同意书。

2.2。实验设计

PD患者进行了研究在关闭和开启的条件下，在2次相隔一个星期。对于OFF状态，MED PD和STN-DBS PD药物一夜之间撤出后进行了研究，此外，STN-DBS PD患者的刺激关闭。对于病情，药PD患者服用自己平时的多巴胺能治疗，而STN-DBS PD患者进行了研究与刺激打开，但没有药物治疗，为了捕获隔离DBS的效果。要与任务潜力熟悉的控制，健康受试者也完成了两次试验。在PD患者，ON和OFF会话的顺序被平衡，随着每个PD组中一半的患者在OFF被第一测试，而另一半在ON状态。

的PD患者运动症状的严重程度与统一帕金森病评分量表（MDS-UPDRS）的电动机部评估8]，在OFF和ON状态（表1)。使用贝克抑郁量表(BDI)对参与者进行抑郁、冷漠和认知障碍筛查[9]，马林冷漠量表（MAS）[10]和简易精神状态检查（MMSE）11]（表1)。

2.3。实验任务

该卡排号奖赏响应度客观测试（胡萝卜）是一种精神的任务旨在衡量激励动机，并量化，以及参与提高卡的速度时，提供了一个小的经济诱因[排序范围7,12- - - - - -14]。参与者给出的卡的堆叠，每个示出五个单数字1和9（每个角一个号码并在中心中的一个数），其中它们中的一个是1，2或3之间的任务的目的是为尽快进入到记忆卡上的数字之一是否为1，2或3的1，2，3桩堆排序卡的参与者完成了三次试验。第一个是，其中参与者被要求排序60卡尽可能快地，可以测量单个基线速度的基线试验（T1）。对于试验T2和T3，准备100张堆叠。在T2中，指令是卡在T1测量的每个参与者的个体化的时间限制内尽可能快地进行排序。T3是有好报审判，并且参与者被告知，他/她将获得10便士的奖励，每五张牌排序，10便士硬币在众目睽睽之下放在桌子上的每个第五张牌后。与会者并没有提前告知，他们将被提供在第三次试验的奖励。时间被实验者用秒表测量。在T2排序卡中的数字表示nonrewarded速度（NRSPEED），而卡的数量在T3排序表示奖励速度（REWSPEED）。 The reward responsiveness index (RRI) measures any increment of REWSPEED relative to NRSPEED, that is, RRI = REWSPEED−NRSPEED.

2.4。统计分析

单向方差分析来对3组参与者之间的MAS，BDI和MMSE尺度在年龄分布测试的差异和分歧。为了比较UPDRS得分，我们采用重复测量方差分析（RMANOVA），与主体间因子PD组（STN-DBS PD与MED PD）和个体内因子条件（OFF主场迎战一对）。为了评估是否在HP任务的重复性能的影响，我们进行RMANOVA，有两个受试者内因素：会议（第1与第2）和回报（NRSPEED与REWSPEED）。为了评估在RRI组之间的​​差异，我们使用方差分析与受试者间因子组（3级：STN-DBS PD与MED PD与HP）和受试者内因素的条件，这对PD患者OFF与ON和对第二届HP月1日。事后图基测试与多重比较校正被用来进一步分析显著主效应或相互作用。人口统计数据之间的关联，临床运动评分，BDI，MAS，并且MMSE一方面和RRI，另一方面与皮尔森相关性进行了研究。

3.结果

3.1。临床量表

两组PD患者与健康受试者的年龄无差异(F（2，28）= 0.5; )。病程较长显著（ )STN-DBS与MED相比正如预期的那样，两组PD患者在非运动状态下的总运动UPDRS均高于正常状态下(F（1，19）= 67 )。此外，STN-DBS PD患者有较高的总UPDRS评分相比，无论在OFF和ON条件MED PD患者，由显著因子组所揭示（F（1，19）= 4.7 ),但不显着的组x条件交互作用（F（1，19）= 0.5; )。对于MAS，方差分析显示了因素组的显著影响(F(2,28) = 4.1; ),由于STN-DBS PD的冷漠分数高于HC ( )。对于BDI的方差分析显示因子组的显著影响（F(2,28) = 3.4; ),由于在医学PD中BDI得分高于HCs ( )。有在MAS和BDI STN-DBS PD和PD MED之间（无差异和 ,分别）。

3.2。胡萝卜

除了一名患者(一名处于关闭状态的MED-PD患者)外，所有患者都完成了两次评估。对于每一组，在T1中对60张牌进行排序所花费的时间，在无奖励试验T2和有奖励试验T3中排序的牌的平均数量，以及在T3中相对于T2的RRI和改进百分比均列于表中2。

对于健康的参与者，RMANOVA透露会议的无显著影响（F（1，10）= 2.4; )或奖励（F（1，10）= 2.3; )没有显著的双向互动x奖励 （F（1，10）= 1.3; ),表明重复或熟悉任务并不影响表现。对于RRI，方差分析显示该因素组的主效应不显著(F（2，27）= 1.8; )或因素条件(F(1,27) = 1.2; ),而组x条件交互作用显著(F（2，27）= 3。9; )。Tukey后分析显示，这是由于STN-DBS与MED PD在( )和STN-DBS ON vs. HP (和对于STN DBS ON与第一届HP和STN DBS ON与第二届HP，分别），而没有其他显著差异（图1)。

3.3。相关性

患者的年龄，病程，UPDRS比分或BDI，MAS和MMSE得分没有与RRI任何值得注意的相关性。

4。讨论

为了研究帕金森病患者运动速度的动机调节，我们使用胡萝卜。这种精神运动任务与一些需要按照特定规则组织的日常生活任务分享策略，比如按要洗的衣服颜色分类，按主题整理书籍，或者按隔间把杂货放在厨房里。因此，胡萝卜可能比反应时间实验范式更适合理解在日常生活环境中发生的运动速度的动机调节。先前对健康参与者的研究发现，金钱刺激对胡萝卜速度的提高与食欲动机的个体差异相关，而在患者群体中，胡萝卜被证明对冷漠治疗后动机状态的变化很敏感[7,12,13]。

我们研究的主要结果是，STN-DBS PD患者在启动刺激(但不使用额外的多巴胺能药物)后，较之药物治疗的PD患者和健康参与者，在金钱刺激的前景下提高了运动速度。尽管STN-DBS患者的病程较药物治疗的PD患者更长，运动障碍更严重，尽管与健康参与者相比，他们自我报告的冷漠程度更高，但这种效应仍然存在。

基底节（BG）的作用是使一个选择基于把从马达，关联信息的动作，和边缘电路[15]。内BG，STN是间接通路的中继核并经由hyperdirect通路接收直接皮质输入。除了来自电动机皮质和辅助运动区电机输入始发时，STN从缔合和边缘皮层和皮层下结构，包括前额皮质，腹侧被盖区，基底外侧杏仁核，丘脑，和腹侧接收输入梅毒螺旋体(16- - - - - -20]。信息传播cortico-STN hyperdirect途径到达基底神经节输出结构之前信息通过直接和间接corticostriatothalamocortical翻译途径,表明一个STN的作用可能是在整合各种联想和边缘信息与运动行为,最终的输出电动机行动之前发出的基底神经节(21]。在此视图中，STN用作节点通过处理边缘信息动机转化为马达动作，即影响运动行为[20]。多项研究报道了PD患者STN DBS后的行为改变，有证据支持这些改变来源于STN内的边缘处理神经元的调节[22- - - - - -25]。STN DBS在PD已经用炸药攻击行为出现有关[26,27]，躁狂症，轻躁狂和[28,29]，而STN的意外损伤可能会导致行为多动的各种症状，如性欲亢奋、性欲减退和冲动[20,三十- - - - - -32]。还有下列STN DBS的边缘和关联电路的支持改变神经生理学证据。在PD患者，18F-FDG PET（之前执行和手术后3个月）显示在那些边缘和关联电路的一部分。几个皮层区域代谢变化33,34]。在PD患者高频STN刺激过程中使用术功能磁共振成像，观察到不仅在马达的电路，而且在边缘电路血氧水平依赖性信号的变化，包括扣带和岛状皮质[35]。

本研究中的添加到的证据表明STN-DBS或STN病变（其被假定为具有大致相似的失活的效果在人PD的活动过度的STN的刺激）的线的结果，以提高激励动机[36- - - - - -38]。例如，有文献证明PD患者在接受STN-DBS治疗后，对食物奖励线索的敏感性增加与术后体重增加有关[39,40]。我们在同一组的PD患者，货币激励改善的反应时间而不管患者被关断或在药物或STN-DBS [先前的研究显示5,6]。然而，只有患者STN-DBS（具有刺激接通）处理有能力进一步提高启动时间具有较高的奖励大小，表明增强的诱因动机作为STN刺激的结果[6]。有趣的是，我们的STN-DBS PD患者在接受刺激的情况下，相比健康的参与者，在奖励的情况下运动速度有较大的提高。一种解释是“上限效应”，因为在无奖励试验中，健康的参与者可能已经达到了接近最大的速度(注意，在无奖励试验中，指示是尽可能快地整理卡片)。在我们这组健康参与者的奖励试验中，改善率约为4%，这与之前对健康受试者的研究结果一致[13]。

我们的结果表明，响应于小货币激励由自我报告的情感淡漠（如通过MAS测定）所代表的缺陷的动机和移动速度的实验调制之间的解离。这种禁忌的直观效果可能可能与冲动。一些动物实验研究表明，在STN-损伤的动物更高的报酬灵敏度与冲动增加有关[36,37,41使用STN DBS ON和OFF方法对PD患者进行的研究发现，PD患者STN DBS与预期反应抑制缺失相关[6,42]。然而，由于我们的研究不是为了监测预期误差而设计的，因此我们不能提供证据来支持后一种假设。

5.研究的局限性

这项研究的主要局限性是每组的参与者人数相对较少。然而，重复测量设计的使用使我们能够检测在不同运动条件下(开与关药物或刺激)无奖励试验和有奖励试验之间受试者内部运动速度的变化，增加了统计能力。然而，重复的测量设计可能是潜在偏见的来源，因为参与者重复两次胡萝卜，从而熟悉了任务。因为在第二阶段，参与者知道他们将会进行一个有奖励的实验，所以假设他们可以有策略地放慢在无奖励实验中的表现，以便在有奖励的实验中提高更多。但是，我们认为重复任务不会影响结果。首先，在健康参与者的第一和第二阶段中，我们没有发现无奖励和有奖励试验之间的任何差异。其次，我们平衡了PD患者的开关状态。最后，之前的一些研究成功地在相同的参与者身上重复使用了胡萝卜，以检测各种措施对奖赏反应性的影响[13,14]。

6。结论

我们已经证明，使用精神胡萝卜任务，即PD患者的STN-DBS ON（无多巴胺能药物）相比，药PD患者和年龄匹配的健康参与者表现出的移动速度更大的改善与货币激励的前景。这表明移动的激励调制可以被增强，并且可以直接与STN刺激。这一发现可能是相关的整合奖励线索到康复方案STN-DBS治疗后的患者。

数据可用性

支持本研究结果的数据可从通讯作者处获得。

的利益冲突

作者宣称，他们没有利益冲突。

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