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帕金森病
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帕金森病/2018年/文章

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体积 2018年 |文章的ID 9163040 | https://doi.org/10.1155/2018/9163040

Minrui翁,Xiaoji谢,曹国伟Liu Kah-Leong Lim Cheng-wu张,林, ”活性氧的来源及其可能在帕金森病的发病机制中的作用”,帕金森病, 卷。2018年, 文章的ID9163040, 9 页面, 2018年。 https://doi.org/10.1155/2018/9163040

活性氧的来源及其可能在帕金森病的发病机制中的作用

Minrui翁,1 Xiaoji谢,1 曹国伟刘,2 Kah-Leong Lim,2 Cheng-wu张,1 和 林李1

1重点实验室的柔性电子元件(KLOFE) &先进材料研究所(IAM),江苏国家先进材料协同作用的创新中心(描述),南京理工大学(南京理工大学),30 Puzhu南路,211816年南京,中国

2生理,勇厕所林医学院,新加坡国立大学,新加坡

学术编辑器:Giuseppina Martella
收到了 2018年5月22日
修改后的 2018年6月29日
接受 2018年7月24日
发表 02年9月2018年

文摘

帕金森病(PD)是第二个最常见的神经退行性疾病的特点是黑质多巴胺能神经元的逐步丧失。的精确机制PD的发病机制并不完全理解,但它已被广泛接受,过多的活性氧(ROS)的主要中介是PD发病机理。帕金森病的致病因素,如基因突变,神经炎症,积累和铁都能诱导活性氧生成,和后来的调解的多巴胺能神经元死亡导致氧化蛋白质、脂质等大分子在细胞。显然,它是机械的和治疗的意义理解,ROS推导以及活性氧诱导多巴胺能神经元损伤。在目前的审查,我们试图总结并讨论在PD活性氧的主要来源,ROS的关键途径调解DA神经元死亡。

1。介绍

帕金森病(PD)是年龄相关性,进行性神经退行性疾病,其特点是选择性的多巴胺(DA)神经元驻留在一个区域的中脑黑质(1,2]。作为第二个最常见的神经退行性疾病,帕金森病仍然是无法治愈的,这可能是这一事实突显出,PD发病机制不能完全说明。

密集的研究,现在被广泛接受的遗传背景,环境因素和老化的主要贡献者是PD发病机理。近年来,一些PD-associated基因已经被鉴定,包括α-核蛋白(SNCA), PTEN-induced假定的激酶1 (PINK1),帕金,DJ-1 (PARK7)和亮氨酸重复激酶2体内基因LRRK2(),其中的突变导致的家庭形式PD(早发性)3]。即使在其余90%的PD的散发病例,这些基因的突变也可能增加PD易感性(4]。环境因素如重金属、毒品和暴露于神经毒性的化合物可以通过影响多巴胺转运体活动,诱导帕金森病多巴胺代谢、线粒体功能,蛋白酶体活性(5- - - - - -7]。老化可能导致错误折叠的蛋白质以及线粒体功能障碍,这些都是PD发病机制密切相关(8]。虽然在PD神经元变性的潜在机制仍有待更好的理解,它是确定所有上面提到的透析相关因素可能导致过度代ROS (9]。

ROS,细胞新陈代谢的副产品,被定义为一群来自分子氧的活性分子,包括超氧化物阴离子( )、羟基自由基(·OH)和过氧化氢(H2O2)[10]。ROS是至关重要的维持许多生理过程,如细胞凋亡、自噬,和免疫防御11]。但如果之间的平衡生产和干扰消除活性氧,致病性等后果会发生神经退化(12]。

在本文中,我们将重点讨论如何PD-associated因素诱导活性氧的生成和活性氧导致帕金森病的多巴胺能神经元死亡(图1)。


图1
示意图通路ROS的生成和感应DA神经元的死亡。线粒体功能障碍,多巴胺,神经炎症、铁和基因突变单独或协同诱导活性氧生成,从而诱导多巴胺能神经元死亡通过蛋白质、脂质及DNA氧化。

2。ROS和PD-Associated因素

众多证据表明PD-associated因素,如基因突变,线粒体功能障碍,多巴胺自动氧化,神经炎症,铁积累,和外部毒物积累,都能诱导活性氧生成。

2.1。透析相关基因突变和活性氧

已经认识到基因突变等α体内基因LRRK2 DJ-1 PINK1 -核蛋白,帕金,是家庭形式的PD的病因因素(13,14]。变异或乘法α-核蛋白基因促进的积累α-核蛋白,路易小体的主要组成部分,帕金森病的病理特征(15]。这是表明积累α-核蛋白引起氧化应激通过两条平行的途径:直接或间接地刺激过度ROS的产生干扰的受损的线粒体清除大多数ROS的派生(16,17]。PINK1是可以使磷酸化的激酶和激活帕金受损的线粒体自噬的批准过程中,产生神经保护与ROS生产过剩(18]。据报道,PINK1损失或帕金诱导线粒体功能障碍和由此产生的活性氧的生产过剩,而过度PINK1或帕金防止ROS-induced细胞死亡(19,20.]。帕金是E3泛素连接酶,与功能丧失会导致常染色体隐性PD (21]。帕金损害其功能的突变消除受损的线粒体,后者产生的ROS (22]。DJ-1蛋白质是一种小型紧凑,局部外线粒体膜(石)。DJ-1的巯基与活性氧反应形成半胱氨酸亚磺酸,哪些功能是ROS冷却器(23]。失去DJ-1呈现ROS水平增加,最终导致多巴胺能神经元死亡(19]。LRRK2是一个大型的多区域蛋白及其基因突变导致常染色体显性PD。拟议的机制增加体内基因LRRK2的脆弱性突变细胞氧化应激是通过体内基因LRRK2 kinase-dependent互动和dynamin-like蛋白质(DLP1),以促进DLP1易位线粒体和随后的线粒体裂变(24,25]。另一种机制是通过体内基因LRRK2的交互作用的酶类3 (PRDX3),这是一种线粒体抗氧化的硫氧还蛋白家族成员氧化酵素。体内基因LRRK2突变激酶结构域增加PRDX3导致减少过氧化物酶活动的磷酸化,ROS增加生产,增加细胞死亡(26,27]。值得注意的是,后期分析大脑的PD患者携带G2019S体内基因LRRK2的激酶结构域突变表明显著增加磷酸化PRDX3相比正常的大脑(28]。

2.2。线粒体功能障碍和活性氧

线粒体是称为“房屋”的细胞,生成三磷酸腺苷(ATP)的地方通过氧化磷酸化(OXPHOS) [29日]。还在ATP生产、ROS生成的电子传递链(30.]。从复杂的我被释放到线粒体ROS矩阵,从复杂的三世被释放而ROS线粒体基质和内膜空间(IMS) [31日]。线粒体功能障碍会导致增加活性氧生成;作为回报,ROS也对电子传递链本身有害,导致更高的生产活性氧(32,33]。建议mitochondria-induced生产过剩的活性氧是一个关键因素负责细胞死亡和晚发性神经退行性疾病的进展,特别是在特发性帕金森病(32,34]。线粒体功能障碍导致ATP的缺乏,这是必不可少的尤其是多巴胺神经元电信号传播,维持离子梯度和分泌多巴胺(35]。这一事实线粒体电子传递链的活动在PD患者的黑质减少同年龄组相比,进一步支持在PD(线粒体功能障碍的作用36]。总之,线粒体功能障碍会导致PD虽然活性氧的生产过剩,这突显了在帕金森病多巴胺能神经元死亡。

2.3。多巴胺和活性氧

多巴胺(DA),从DA神经元产生神经递质,负责监管的兴奋和抑制性突触传递,以确保顺利协调运动(37]。运动障碍显示在PD患者基本上是强调了DA的不足。值得注意的,多巴胺是一种不稳定的分子,可能auto-oxidize形成醌类和H2O2(38,39]。H2O2可以与铁或氧气反应形成更积极˙哦(40]。DA醌类可能会与半胱氨酸的巯基组蛋白,特别是谷胱甘肽(GSH)、活性氧清除剂,导致谷胱甘肽水平较低,和更高的ROS水平(41]。此外,ROS,尤其是H2O2由产品的过程中,生成多巴胺氧化代谢的单胺氧化酶类B (42,43]。除了合成和降解,多巴胺的运输和存储也有助于升高活性氧产量。多巴胺是合成的胞质和快速存储在突触囊泡为DA在发布之前(提供一个稳定的环境15),这是依赖水泡单胺转运蛋白2 (VMAT2)。多巴胺再摄取,发生的帮助下多巴胺活性运输车(DAT)是至关重要的精确调优突触间隙多巴胺水平(44]。显然,任何扰动存储和多巴胺的再摄取会提高胞质多巴胺,这增强了容易被氧化。由,突变体α-核蛋白与帕金森病的遗传形式,增强多巴胺再摄取和向下调节VMAT2 [45]。此外,DAT参与多巴胺神经毒性的多巴胺再摄取细胞外空间细胞溶质积累导致多巴胺(46]。最终,多巴胺是一种不稳定的分子,容易auto-oxidize细胞质。任何扰动提高胞质多巴胺可以提高多巴胺auto-oxidization随后ROS最终PD发病机理。

2.4。神经炎症和活性氧

神经系统的神经炎症是一种保护性反应,各种组织的侮辱和伤害。将诱导释放营养因素和ROS防止刺激,以促进再生和修复(47]。一旦炎症是不知所措,它会导致活性氧积累,因此细胞死亡(48]。大量的研究表明,慢性炎症包括慢性神经退行性疾病,尤其是PD的发病机制。

小胶质细胞,居民免疫细胞在中枢神经系统(CNS),是炎症反应的主要参与者。活化的小胶质细胞释放各种细胞因子和趋化因子启动相应流程招募额外的小胶质细胞和白细胞受伤的网站(49]。细胞因子如TNF -α,il - 1β和干扰素-γ促炎,这将激活NADPH氧化酶类(Nox)。Nox2,氮氧化物同种型之一,主要表达在神经系统参与活性氧的生产结果从NADPH的电子转移催化氧(50]。此外,肿瘤坏死因子-α可能引起内源性抗氧化剂如谷胱甘肽的耗竭DA神经元,它呈现DA神经元更容易ROS (51]。il - 1β导致异常的线粒体膜电位,通过促进ATP耗竭的过氧硝酸盐的形成,最终导致线粒体功能障碍和顺向ROS增加52,53]。细胞因子和趋化因子,旁边小胶质细胞也可以激活内源性蛋白质等α-核蛋白(54]。α直接促进了氮氧化物的激活-核蛋白2ROS的小胶质细胞导致破裂。发布的结论,细胞因子和趋化因子小胶质细胞可以诱导NAPDH氧化酶活动,这能显著增强活性氧的水平,因此PD发病机理。

2.5。铁和活性氧

铁堆积PD的另一个重要标志,已由多个证据的支持,特别是增加铁水平观察相比,PD患者的黑质年龄组(55]。铁是必不可少的许多基本的生物过程,但过多的铁是细胞毒性。因此神经元紧密调节铁水平通过控制铁铁吸收和存储。的体内平衡,细胞铁协调主要由两个铁调节蛋白(IRP1和IRP2) (56,57),这可能与DNA结合iron-response元素(IREs)和规范他们的翻译58]。与衰老、调节机械铁倾向于妥协和异常的铁积累和增加自由铁浓度随后发生(59]。

过多的铁离子可导致加剧了ROS生产通过Fenton和Haber-Weiss反应。铁过量的多巴胺的催化转化neuromelanin,期间ROS生成(60]。一致,N-acetyl-l-cysteine (NAC),一种抗氧化剂,可降低铁含量,表明PD模型的神经保护作用[61年]。此外,desferrioxamine(柴油)和VAR10303 (VAR),两种铁螯合剂,减少ROS和注射救了MPTP药物诱导帕金森病小鼠表型(62年,63年]。总的来说,铁也可以通过加重ROS生产有助于PD的发病机制。

3所示。病理ROS在PD发病机制中的作用

在细胞中,活性氧是严格受抗氧化防御系统,主要包括超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、过氧化氢酶(CAT)、抗坏血酸(维生素C),α生育酚(维生素E),谷胱甘肽(64年)(表1)。一旦ROS击溃了抗氧化防御系统的形成,将诱导氧化应激。如上示意,各种PD致病因素可能会导致过多的活性氧生成,进一步强调ROS PD的发病机制的关键作用。ROS参与PD发病机制涉及的过氧化脂质,蛋白质,核酸(65年]。
分类 抗氧化剂 功能
酶促抗氧化防御系统 超氧化物歧化酶(SOD) SOD催化两个啊2−离子转换成一个分子的H2O2和氧气
2 O2−+ 2 h+→H2O2+ O2
谷胱甘肽过氧化物酶(GPx) GPx,一个家庭多个含硒、同功酶催化降解的H2O2和脂质过氧化物。此外,GPx可以利用谷胱甘肽作为电子供体的减少过氧化物(64年]。
过氧化氢酶(GPx) 过氧化氢酶,主要存在于过氧化物酶体,负责将H2O2成水
2 H2O2→2 H2O + O2
非酶的抗氧化剂 抗坏血酸(维生素C) 维生素C,一种水溶性抗氧化剂,能够清除ROS的电子转移。此外,维生素C可以作为辅因子的抗氧化酶(88年];(90年]
α生育酚(维生素E) 一种脂溶性抗氧化剂,维生素E可以减弱过氧化的影响。特别是,它可以防止在细胞膜脂质过氧化作用[88年]
谷胱甘肽(GSH) 谷胱甘肽,其减少的形式,已知与ROS清除ROS的反应。此外,谷胱甘肽是电子供体GPx减少过氧化物的反应(64年]
表1
抗氧化防御系统和提出对ROS机制。
3.1。ROS-Induced脂质过氧化

脂是细胞膜的主要成分对细胞的细胞器,如线粒体和核。脂质,尤其是多不饱和脂肪酸,是非常容易受到活性氧的攻击66年]。氢基不饱和碳的多不饱和脂肪酸可以很容易地攻击,因此被活性氧形成水,留下一个未配对电子的多不饱和脂肪酸,这是转化为过氧化氢自由基(67年]。一旦形成,过氧化氢自由基最终会产生丙二醛(MDA), 4-hydroxynonenal (4-HNE),和其他有毒的产品68年,69年]。建议MDA是主要诱变和致癌的脂质过氧化作用的产物,而4-HNE不诱变和致癌的有毒(但最70年]。4-HNE可能引发细胞凋亡蛋白酶活化,最终导致神经元凋亡[71年]。此外,4-HNE也可以减少谷胱甘肽水平与含巯基的团体通过相互作用[72年]。过氧化脂质与多不饱和脂肪酸反应导致进一步氧化,最终影响等离子体膜(73年]。因此,ROS-induced脂质过氧化作用会导致神经元损伤和PD发展作出贡献。

3.2。ROS-Induced蛋白质氧化

已经证明,ROS启动蛋白质氧化两条平行的途径:直接诱导蛋白质链及侧链氧化和间接诱导蛋白质氧化的过程中脂质过氧化和糖基化74年,75年]。蛋白质氧化包括蛋白质的交联和碎片和羰基形成(76年- - - - - -78年]。值得注意的是surface-exposed蛋氨酸和半胱氨酸残基的蛋白质是特别敏感的氧化,几乎所有形式的活性氧。ROS-induced蛋白质氧化可能影响细胞的生存通过破坏酶的活性部位,因此蛋白质和protein-DNA交互(79年]。这是证明损失函数在DJ-1突变,一个家族透析相关基因,蛋白质氧化损伤(铅80年]。补充抗氧化剂,维生素C,可以降低H2O2和氧化蛋白质水平81年]。因此,蛋白质氧化的ROS涉及在PD的发病机制。

3.3。ROS-Induced DNA氧化

是承认哦,可以与DNA分子结合,导致氧化基地和脱氧核糖骨干(82年]。DNA氧化的关键产品8-hydroxy-deoxyguanosine (8-OHdG),从而导致转录诱变和一代的变异物种的蛋白质导致PD发病机理(83年,84年]。值得注意的是,线粒体DNA (mtDNA)由活性氧氧化会导致mtDNA异常,从而引发异常的线粒体蛋白质的表达和线粒体功能障碍,共同加剧了活性氧的生产(85年,86年]。因此不足为奇,之间存在恶性循环mtDNA氧化和活性氧产量的增加,最终导致神经元死亡和PD发病机理。

4所示。Anti-ROS化合物为帕金森病的治疗

根据以上证据ROS的至关重要的作用在PD的发病机制,anti-ROS治疗一直是一个有吸引力的战略对抗氧化压力诱导的神经元细胞死亡在PD (87年]。经典的抗氧化剂主要包括维生素C,维生素E,辅酶Q10(辅酶q)、谷胱甘肽、南汽、肌酸。维生素C和维生素E是抗氧化防御系统的成员。维生素E能清除羟基和过氧化氢自由基,从而防止脂质过氧化(88年]。维生素C不仅可以直接删除啊2−˙哦,而且还间接地促进维生素E来抵消过度繁殖在PD (ROS指神经保护89年,90年]。据报道,维生素C和维生素E的组合管理早期PD患者可能减缓疾病的进展(91年,92年]。辅酶q、线粒体电子传递链的组成(等),防止电子沿着等泄漏将产生活性氧(93年]。据报道,口服辅酶q10的PD动物模型和PD患者减毒的线粒体功能障碍和赤字的多巴胺(94年]。机械、辅酶q充当抗氧化剂清除H2O2或作为辅助因子,激活线粒体解偶联蛋白减少ROS的生成(93年,95年]。谷胱甘肽,主要的内源性抗氧化分子,减少被发现在PD患者的黑质(96年]。然而,谷胱甘肽的直接管理没有达到预期效果的清除ROS由于其易氧化各种活性氧(97年]。南汽,谷胱甘肽的前体,或者利用还原谷胱甘肽水平通过提供病原的基质合成谷胱甘肽(98年]。此外,南京也可以直接作为活性氧的清除剂和改善多巴胺能神经元损失在PD模型(99年,One hundred.]。肌酸是一种含氮分子胍具有抗氧化特性,可以保留线粒体功能障碍和保护DA神经元死亡在PD模型(101年,102年]。众所周知,大多数在ATP生产虽然OXPHOS ROS产生。天然多酚化合物白藜芦醇,是显示预防帕金deficiency-induced线粒体功能障碍和氧化应激通过激活AMPK / SIRT1 / PGC-1α轴(103年]。松属素(PB)可以减轻MPP(+)诱导SH-SY5Y细胞氧化应激和细胞凋亡104年]。

核因子红细胞两个相关因子2 (Nrf2)控制哺乳动物的抗氧化和解毒反应(105年]。最近,据报道,鼠尾草酸(CA)通过激活Nrf2发挥抗氧化作用,后者的上调表达的内源性抗氧化剂如GPx、谷胱甘肽还原酶(GR) [106年]。此外,异硫氰酸酯萝卜硫素(SFN),另一个Nrf2活化剂,也显示神经保护效应在PD模型(107年]。所有这些研究表明Nrf2是一个关键的中介细胞抗氧化应激系统。

值得注意的,抗氧化剂对抗氧化应激的承诺影响动物PD模型,和他们不显示相当于疗效的临床试验。更多的工作需要做在抗氧化剂可以应用PD治疗诊所。

5。结论

PD是第二个最常见的神经退行性疾病,帕金森病的神经变性的机制是不知道并保持充分说明。人们普遍认为基因突变,线粒体功能障碍,多巴胺自动氧化,神经炎症和铁积累对PD的发病机制作出了重大贡献。有趣的是,所有的透析相关因素可能会导致过多的活性氧的生成。一旦ROS压倒抗氧化防御系统,过量的活性氧可以诱导脂质过氧化反应,蛋白质氧化和DNA氧化SN触发透析相关细胞损失。在未来,活性氧诱导的分子信号通路PD发病机理需要进一步探索。抗氧化剂可用于PD治疗应该发达。

的利益冲突

没有任何的利益冲突。

确认

这项研究是由美国国家科学基金会支持的中国(批准号81672508和81672508),江苏省杰出青年学者基金会(BK20170041),江苏省重点大学科学研究项目(没有。16 kja180004),江苏重点研究和发展项目(BE2015699)。

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