文摘

本研究检验标准认知训练、认知训练,经颅直流电刺激(tDCS),标准认知训练+ tDCS,或定制的认知训练+ tDCS参与者认知功能和功能结果的改善PD和轻度认知障碍(PD-MCI)。42与PD-MCI参与者被随机分为六组:(1)标准认知训练,(2)定制的认知训练,tDCS(3),(4)标准认知训练+ tDCS,(5)定制的认知训练+ tDCS或对照组(6)。干预持续4周,与认知和功能结果测量基线,干预和随访。这次审判是在澳大利亚新西兰注册临床试验注册中心(ANZCTR:12614001039673)。而主持人控制变量,广义线性混合模型(GLMMs)显示,与对照组相比,干预组显示变量在执行功能显著改善,关注/工作记忆、记忆、语言、日常生活活动(ADL)和生活质量(QOL);对冲的 范围= 0.01 - 1.75)。更多的结果改进组织接受标准或定制的认知训练结合tDCS。参与者与PD-MCI接受认知训练(标准或定制)或tDCS证明显著改善认知和功能结果,并结合这些干预提供更大的治疗效果。

1。介绍

有越来越多的研究研究轻度认知障碍的帕金森病(PD-MCI)和潜在的非药物干预措施(例如,认知训练和无创性脑刺激)改善认知功能在PD和PD-MCI [1]。

有两种常用的方法,以计算机为基础的认知训练:标准或定制。标准认知训练包括认知任务不定制个人的认知缺陷,而定制的特定认知训练是赤字。最近的研究报告改善认知在PD标准和定制的认知训练后。巴黎et al。2)检验标准多媒体和纸/铅笔认知训练改善认知功能、生活质量(QOL)和日常生活活动(ADL) PD。培训组与对照组相比,改进的所有认知领域除了语言,但没有发现改善生命质量和ADL (2]。在一个随机对照试验,爱德华兹et al。3)检验标准计算机认知训练改善PD的处理速度。有显著改善的速度处理那些轻/中度PD (3]。定制的认知训练,奈史密斯et al。4)检查两小时的课程每周两次的影响,涉及心理教育和定制的基于计算机的任务。情景记忆和学习保留显著提高posttraining [4]。Cerasa et al。5)检查neurofunctional训练认知域之间的关联在PD和突触可塑性的域。参与者完成了12小时的计算机认知训练根据pretraining认知障碍(年代)。培训组与对照组相比,表现出注意力改善,增加神经静止状态(fMRI)顶叶和前额叶背外侧皮层的活动(5]。有越来越多的证据支持标准和定制的认知训练PD的认知,但目前仍不清楚,形态有更大的治疗潜力(6]。

经颅直流电刺激(tDCS)调节神经活动提供低强度电流到特定的皮质区域(7]。初步研究报告改善认知在PD tDCS之后。Boggio et al。8马]证明2 tDCS DLPFC改善工作记忆留在PD,而1 mA和虚假的tDCS为认知提供了没有任何有益的效果。佩雷拉et al。9)检查是否20分钟的平衡2马tDCS /左DLPFC和左颞顶皮质立即执行功能的改善。在一个随机对照试验的tDCS PD, Doruk et al。10马]相比2 tDCS应用在左(第一组)或右(第二组)DLPFC虚假的刺激(对照组)执行功能。与对照组相比,显著改善小径做测试(B部分)被发现对tDCS组织为期两周的干预和在一个月后随访(10]。这些研究提供了初步证据表明tDCS可能改善PD的认知功能,但更需要标准化的临床试验来证实这些发现。

最近的一项研究[11同时与tDCS)结合认知训练和报告在内存中显著改善的趋势,但缺乏对照组限制解释的干预效果。目前尚不清楚是否结合认知训练和tDCS提供最佳条件(刺激和补偿)引起神经元可塑性和改善PD和PD-MCI的认知。本研究检验标准认知训练、认知训练,tDCS,标准认知训练+ tDCS,定制的认知训练+ tDCS PD-MCI认知功能和实际结果的改善。

2。方法

2.1。研究设计

这项研究是一个并行,随机对照试验进行按照配偶的要求(见补充表S1)[12]。参与者被随机分配到六组(5干预和1控制)由计算机生成的列表使用块随机化的比率1:1。致盲是在非药物试验中难以实现,所以参与者和研究者没有蒙蔽干预措施。

参与者的标准或定制的认知训练团体完成计算机训练45分钟,每周3次4周。认知训练完成后使用的网站版本Smartbrain Pro™(http://www.smartbrain.net在参与者的住所。参与者在tDCS组完成20分钟的刺激,每周4周。每个会话的tDCS科廷大学完成。所有参与者完成相同的神经心理学测试基线(周0),干预(星期5),后续(12周)。

科廷大学的伦理委员会的批准(批准文号:人力资源189/2014)提供,这个研究是在澳大利亚新西兰注册临床试验注册中心(ANZCTR:12614001039673)。所有参与者提供知情同意,期间参与完成了参与者的“在”阶段的药物。

2.2。研究人群

参与招聘和科廷大学神经心理学评估完成后,西澳大利亚,2015年。以下入选标准应用:(1)参与者被诊断为特发性帕金森病按照英国PD大脑银行标准,(2)存在MCI依照社会运动障碍(MDS) PD-MCI II级诊断标准[13),(3)一个稳定的响应在preintervention抗帕金森病的药物治疗和干预的过程中,和(4)认知缺陷不会影响到功能(即独立。,UPDRS-II score less than 3). The following exclusion criteria applied: (1) presence of PD-Dementia, (2) recent history of brain surgery, (3) Deep Brain Stimulation (DBS) implant, (4) active skin disease on the scalp, (5) history of migraine or epilepsy, and (6) metal implants in the head/brain. 70 participants completed baseline neuropsychological assessments, with 42 meeting inclusion criteria (Figure1)。所有参与者完成了干预和干预神经心理评估。四个参与者(9.5%)没有完成后续评估由于无法旅行由于疾病进展( )和缺乏时间( )。


图1
配偶流程图。
2.3。认知训练

Smartbrain Pro是一个交互式计算机培训项目旨在培养每一个认知域。Smartbrain Pro被用于实验中已经证明了认知功能的改善阿尔茨海默病和帕金森病(2,14]。Smartbrain Pro流直接从互联网到参与者的家用电脑或到宏碁™追求e3 - 112便携式计算机通过澳都斯™E5251迷你无线调制解调器(研究员)提供的。性能是由程序自动监控个人困难级别调整为每个活动。参与者的标准认知训练和标准认知训练+ tDCS组完成了预定计划包含10个活动,两个活动/认知领域(见补充表S2)。参与者的认知培训和定制的认知训练+ tDCS组完成活动个性化他们的基线神经心理测试结果。例如,一个参与者在基线完成了内存和执行功能障碍只有记忆和认知训练期间执行功能活动。活动本身一样标准的认知训练,和规范数据被用来定义每个参与者的程度的认知障碍,如前面描述的工作(15]。

2.4。脑刺激

tDCS是一种无创性脑刺激过程提供低强度电流到特定的皮质。tDCS的参与者、标准认知训练+ tDCS,和定制的认知训练+ tDCS组织,刺激会议被安排在同一天,时间为4周每周。每一次会议期间,参与者收到了20分钟的恒流1.5 mA刺激左背外侧前额叶皮层(LDPFC)。tDCS交付使用TCT™tDCS刺激器(http://www.trans-cranial.com/用两个50×70毫米)和管理2海绵电极浸泡在生理盐水。阳极电极放置在F3根据10 - 20国际体系,和阴极电极左眼上方。执行功能和注意力/工作记忆是最常见的认知域在PD(受损15,16]和与皮质的激活左DLPFC [5]。先前的研究表明改善认知功能后在左DLPFC tDCS PD (8,9]。离开DLPFC因此针对tDCS在这项研究。

2.5。对照组

干预,对照组的参与者完成基线,和12周随访神经心理评估,但没有完整的认知训练或tDCS。

2.6。神经心理评估

神经心理学评估通过博士研究人员进行了广泛的管理、培训和经验得分,和解释PD的神经心理测试。以下测试是选择依照MDS特遣部队(13建议:(1)执行功能评估使用剑桥长袜(SOC)分测验从剑桥大学™和口语词控制协会任务(COWAT) [17),(2)注意和工作记忆评估使用Letter-Number测序(LNS) [18)和斯特鲁(Colour-Word干扰)测试(19),(3)内存评估使用霍普金斯言语学习Test-Revised (HVLT-R)立即召回分测验(20.)和段回忆测试(21),(4)视觉空间的能力评估的判断线方向(詹妮弗·洛佩兹)测试22Hooper视觉组织)和测试(HVOT) (23),(5)语言是评估使用波士顿命名Test-Short形式(BNT) [24和相似的测试18]。全球认知评估使用帕金森Disease-Cognitive评定量表(PD-CRS) [25]和细微精神状态检查(MMSE) [26]。发病前的情报评估使用澳大利亚全国成人阅读测试版本(AUSNART) [27]。PD-MCI列为不到一个标准差(SD)两个或两个以上的神经心理学测试得分低于规范(13]。请参考我们的早期工作15]因为我们的应用程序的详细描述PD-MCI MDS专责小组分类标准的参与者在本研究的样本。

日常生活活动(ADL)和生活质量(QOL)在帕金森病认知障碍的影响,但是很少有非药物试验包括这些结果。ADL和生命质量评估的统一帕金森病评定量表(第二部分)28)和帕金森病Questionnaire-39 (PDQ-39) [29日),分别。萧条是包括作为一个潜在的协变量和评估使用抑郁,焦虑,压力Scale-21 (DASS-21) [30.]。

2.7。数据分析

广义线性混合模型(GLMMs)分析结果变量(31日在SPSS 22.0版。单独运行GLMMs每个结果变量优化收敛的可能性。控制1型错误率和保存统计力量,结果变量分组的认知领域(例如,执行功能和内存)和一个更严格的α水平应用( )交互作用。每个GLMM评估统计学意义组×时间相互影响,主要的影响时间(每组),两两对比。统计上显著的简单主要影响组织没有对这项研究。重要简单主要影响组织表示在干预前两组结果分数之间的显著差异,干预后,后续的时间间隔。然而,本研究调查是否有明显不同的改变(随时间变化)的结果变量之间的组织。因此,干预前、干预后,或后续组差异没有提供统计证据支持干预的效果(对照组)的或没有影响的结果变量。影响大小(对冲 )计算使用改变评分方法和表示比较每个相应的干预组和对照组。样本大小是决定使用G∗能力3。巴黎et al。2),奈史密斯et al。4)发现中度到大尺度效应的认知结果。检测(功率= 0.80和温和的影响α= 0.05),54岁的参与者被要求每组(9)。

3所示。结果

没有失踪的基线数据。小的失踪完全随机(MCAR)测试显示干预(数据缺失χ = 23.80, 和后续的χ = 40.34, )没有系统地与包括变量。鉴于GLMMs占缺失的数据,均值和标准差在干预和随访评估略调整每个模型并不能反映原始数据在这些时间点。请参考补充表S3,S4,S5对原始神经心理测试结果。

年龄与HVLT显著相关( )、MMSE ( )和PD-CRS ( )。性别与Stroop测试显著相关( )。多年的教育与相似性显著相关( )和MMSE ( )。发病前的智商与相似性显著相关( )、詹妮弗·洛佩兹( )和MMSE ( )。与HVOT疾病持续时间显著相关( )。领导与相似性显著相关( )。抑郁症与相似性显著相关( )和PDQ-39 ( )。在基线变量显著相关性不包含在相应的GLMMs。方差分析(方差分析)的基线人口统计学表示组之间没有显著差异(表1)。

表1
基线人口统计学信息干预和控制。

显著交互效应观察SOC,表明改进的微分率之间的执行功能组( )。显著改善被确定为标准认知训练+ tDCS集团( )和定制的认知训练+ tDCS集团( )。没有其他组织改进了SOC,没有COWAT组织改进。参考表2- - - - - -4两两比较统计、尺度效应和组基线,干预后,后续结果。

表2
标准认知训练和定制的认知训练团体认知性能基线,干预和随访。
表3
tDCS和标准认知训练+ tDCS组认知性能基线,pos-tintervention和随访。
表4
定制的认知训练+ tDCS和对照组认知性能基线,干预和随访。

关注/工作记忆显著交互效应观察Stroop测试( )。显著改善被确定为tDCS集团( )和标准认知训练+ tDCS集团( )。没有其他组在Stroop测试改进。显著的交互效应对LNS观察( )。显著改善被确认为定制的认知训练集团( )和定制的认知训练+ tDCS集团( )。改进了LNS没有其他组。

内存,一个重要的交互效应观察段回忆( )。显著改善被确定为标准认知训练集团( ),tDCS集团( ),定制的认知训练+ tDCS集团( )。没有其他组织改进了一段回忆,没有HVLT组织改进。

对于语言,也显示出了显著的交互效应相似测试( )。显著改善被确定为标准认知训练+ tDCS集团( )和定制的认知训练+ tDCS集团( )。没有其他组织改进了相似的测试,没有BNT组织改进。

对视觉空间的能力,显著交互效应观察詹妮弗·洛佩兹( )。然而,大幅下滑被确认为标准认知训练集团( )。因此,没有组织改进了詹妮弗·洛佩兹,没有HVOT组织改进。

没有组织改善全球认知(MMSE和PD-CRS)的措施。

生命质量,一个重要的交互效应观察PDQ-39 ( )。显著改善被确定为标准认知训练集团( )和定制的认知训练集团( )。没有其他组改善生命质量。

ADL, UPDRS-II观察显著交互效应( )。显著改善被确定为标准认知训练集团( )和标准认知训练+ tDCS集团( )。没有其他组改善ADL。

4所示。讨论

支持认知训练的治疗潜力,tDCS微分率改善认知、ADL和QOL观察干预组。对照组没有改进结果的措施。

标准的认知培训组改善记忆,ADL和生命质量。以前的标准认知训练研究报告改进的内存(2)和ADL PD (32),但这项研究首次报告改善生命质量。巴黎et al。2)使用相同的计算机认知培训项目(Smartbrain Pro)和相同的生命质量测量结果(PDQ-39),但他们的参与者没有改善。这可能反映了天花板效应是一半的参与者在巴黎et al。(2)认知训练小组发现认知正常。尽管如此,ADL和生命质量经常受损PD和与认知能力下降33,34]。目前的研究结果表明,标准认知训练提高ADL和PD患者的生命质量。

定制的认知训练小组改善注意力/工作记忆和生命质量。定制的认知训练的一项研究报告了“注意力的改善,”就是增加神经静息状态的活动(以fMRI)在培训后的顶叶和前额叶背外侧皮层(5]。目前的研究是第一个报告有生命质量的提高与PD在参与者的认知训练后或PD-MCI。尽管PD有限的证据,科克伦审查轻度至中度痴呆患者的认知训练报道积极的认知训练对生命质量的影响(以及认知功能)(35]。痴呆的积极成果和在当前的研究中表明,未来的研究应该探索量身定做的潜在认知训练在PD-MCI改善生命质量。

tDCS组改善注意力/工作记忆和记忆。最近的研究报告在关注/工作记忆显著改善PD (8和注意力/执行能力9,10]。当前的研究首次证明在PD-MCI tDCS后记忆的改善。按照“双综合症假说”(36),如果参与者在当前的研究中与记忆相关的APOE等位基因异常赤字后皮层,脚手架的老化和认知理论(37表明他们后皮质功能受损可能导致补偿性的激活前额叶皮层(即。左DLPFC),占在复杂的任务(即认知需求增加。神经心理学评估)。阳极的tDCS可能因此提高补偿激活左DLPFC,从而增加了神经活动相关的额叶功能改善PD-MCI内存性能。

标准的认知训练+ tDCS组改善执行功能,关注/工作记忆和ADL。结合标准认知训练与tDCS多个控制研究,但结果不尽相同。Biundo et al。11]报告执行技能和提高注意力和记忆力下降。相反,研究阿尔茨海默病配对重复经颅磁刺激(rTMS)与标准认知训练和改进报道全球认知(38]。然而,不同方法的非侵入性刺激,阳极的tDCS高频rTMS,增加大脑皮层兴奋性提高认知功能(7]。按照Mowszowski et al。39),结合标准认知训练tDCS在当前的研究中可能导致“积极的可塑性”来减轻认知缺陷。标准认知训练可能刺激和加强现有的神经连接(突触发生),而tDCS提供补偿性激活大脑皮层区域(左DLPFC)与高阶认知和ADL功能改善。

这是第一个标准认知训练和语言改善PD tDCS研究报告。提高语言能力之间的重叠也可能被解释成语言技能需要完成相似的结果测试和那些需要完成认知训练计划。在语言活动中,参与者通过选择一个合适的词完成句子之间的关系,确定一组单词运用这些词的语义类别。成功完成相似性分类测试还包括应用程序语义的词来描述最恰当的一组单词之间的关系(18]。参与标准的认知训练+ tDCS集团可能因此训练和提高语言技能,最有利于成功的表现相似的语言测试。有越来越多的证据表明有些人PD展示语言障碍(16,40),目前的研究表明,标准认知训练结合tDCS可能缓解这个赤字。

定制的认知训练+ tDCS集团执行功能,改善/工作记忆、注意和记忆。在独立研究检查了这些干预措施,一些报告改进的执行功能和注意力/工作记忆在PD (5,9]。目前的研究是第一个报告内存改进后的认知训练,在PD tDCS。记忆障碍是常见的在PD和可能预测进展PD-Dementia [41]。未来的tDCS的临床试验和定制的认知训练需要包括标准化的记忆效果和针对PD记忆障碍的干预措施。

当前的研究也是第一个报告改进语言能力后定制的认知训练和PD的tDCS。定制的认知训练+ tDCS集团语言改进相似试验观察,但不是BNT。MDS专责小组分类相似的测试来衡量语言能力(13]。然而,相似的测试是一个分测验的言语智商指数极冰原电池和涉及抽象推理(18]。抽象推理是一个高阶认知能力与执行功能相关,涉及到排序,比较,分析,综合信息42]。当完成相似的测试中,参与者需要描述以何种方式是两个概念/词一样,它需要使用抽象推理(执行能力)合成信息相关的概念/单词。作为一个任务需要执行功能,完成相似的测试可能涉及的激活增加左DLPFC,也是这一群体的tDCS的目标。参与者在这个集团还演示了执行功能受损(最低基准SOC分数)和完成认知训练任务根据执行功能的技能。搭配这种形式的定制与tDCS认知训练应用到左DLPFC可能增加与改进的性能在SOC的皮质活动联系起来和相似之处,涉及执行的任务和语言能力。根据理论模型提出的金和金43),结合刺激和compensation-focussed干预(定制的认知训练)与另一个compensation-focussed干预(tDCS)可能提供了最佳条件神经可塑性,导致跨多个认知领域的改进的性能。

目前的研究存在的局限性。几个在干预组的结果没有改善,这可能是由于很多原因。尽管根据选择结果MDS专责小组建议(13),缺乏敏感性的认知测试检测PD的变化可能是导致无意义的改进的测试(例如,HVLT、BNT和MMSE)。(42)研究人员应该咨询纲要的神经心理测试(42),以确保敏感结果包含在未来的临床试验。本研究中使用的认知训练和tDCS参数可能也无意义的结果的影响。没有观察到改进视觉空间的能力以HVOT和詹妮弗·洛佩兹。这些测试包括知觉组织(HVOT)和估计的角度线(詹妮弗·洛佩兹),但所涉及的认知训练干预视觉空间的活动不同的视觉空间的技能(例如,确定坐标和时间范围在一个模拟时钟)。此外,tDCS在这项研究刺激大脑皮层区域(左DLPFC)这不是与视觉空间的相关性能。几项研究报告更主要参与的权利后半球在完成HVOT和詹妮弗·洛佩兹(44,45]。因此,tDCS的认知训练任务和网站不利于提高视觉空间的能力。同样重要的是要注意,两个参与标准的认知训练干预前组詹妮弗·洛佩兹成绩高辍学之前研究的后续评估,这可能占集团的詹妮弗·洛佩兹在后续性能大幅下降。本研究也有些动力不足,这可能影响无意义的结果的影响。最后,干预组之间不匹配。参与者分配给认知训练组(标准或定制)完成12个课程的培训。然而,参与者的认知训练+ tDCS组12会话的认知训练完成和4 tDCS的会话。完成两个干预暴露参与者更多的治疗会议旨在提高认知,这可能对神经心理添加剂产生有益的影响结果。未来的研究应该考虑这些方法参数时探索认知训练的治疗潜力,tDCS PD和PD-MCI。

5。结论

该研究提供了证据支持认知训练,tDCS,认知训练结合tDCS PD-MCI。参与者的速度消耗很低(< 10%),和认知性能测量与MDS专责小组建议PD-MCI II级诊断标准[13]。总的来说,更多的结果改进组织接受标准或定制的认知训练结合tDCS。这些发现表明,认知训练结合tDCS神经可塑性,可以提供最优条件导致改善认知和功能结果对于那些PD-MCI。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢参与者放弃他们的时间参与研究和帕金森西澳大利亚公司提供资金来支持本研究。

补充材料

五个表是包含在补充材料。表S1配偶清单报告。认知培训活动的总结报告在表S2。基线,干预后,后续的神经心理测试结果被发表在表S3、S4,分别和S5。(补充材料)