帕金森病的潜在治疗药物基于数据挖掘和生物信息学分析

文摘

目标是搜索潜在的治疗帕金森病药物基于数据挖掘和生物信息学分析,为研究提供新想法”传统药物的新应用程序。基因差异候选人”方法得到的基于数据挖掘的基因PD脑组织,原始基因数据分析、微分基因交叉通路富集分析,和蛋白质相互作用,和潜在的治疗帕金森病的药物是通过药物的关系。结果。250常见微分基因从3研究,获得和31个微分候选基因通过基因富集分析和蛋白质的相互作用。10药物盐酸二甲双胍等直接或间接相关的差异基因的候选人。结论。潜在的治疗药物,可用于预防和治疗帕金森病被发现通过数据挖掘、生物信息学分析,这为药物研发提供了新的想法。结果表明,盐酸二甲双胍和其他药物对帕金森症有一定的治疗作用,和melbine (DMBG)可用于治疗帕金森病和2型糖尿病患者。

1。介绍

具有高发病率和高伤残率,帕金森病是第二个神经系统退行性疾病。目前,治疗帕金森病关注症状治疗,可以缓解症状,不能有效地抑制疾病的进展和治疗(1,2]。“新传统药物的应用研究”基于微分脑组织的基因可能使治疗帕金森病(PD)。阿司匹林是一个著名的药物与“新传统药物的应用。“阿司匹林是首次应用于antipyretic-analgesic作为非甾体类抗炎药和抗炎治疗。然后,它被发现能够抑制TXA2的抗血小板聚集,因此它被广泛应用于治疗心血管和脑血管疾病(3,4]。然而,药物治疗适应症的挖掘模型不同于传统药物研发模式。后者取决于物理测试,如细胞试验,动物试验和临床试验,这是确定相关物质的化学成分,合成药物化合物和高投资,高风险,和研发周期长5,6]。这是药物研发的另一个解决方案来调整现有药物治疗其他疾病,保证药品安全、更低的成本和更高的研发效率7]。

本文旨在提供新药候选PD治疗和药物筛选提供新的方法和理念通过数据挖掘、生物信息学分析PD脑组织。

2。方法

(我)如图1、“PD(帕金森病)”和“基因表达分析”在地理数据集检索(基因表达综合数据集),筛选和引用。选择标准检索引用:伦理委员会的批准是表示的研究;PD的诊断被临床证明,神经病理学;正常人和PD患者的脑组织被研究对象;原始基因数据可以获得;原始基因芯片高质量。排除标准:伦理委员会的批准并不表示的研究;PD的诊断不是证明了诊所和神经病理学;研究对象是不正常人和PD患者的脑组织;原始基因数据不能得到; original gene chip had poor quality. Screened original gene data was obtained and downloaded.(2)原始基因数据的质量是评估使用R语言和RStudio软件,和logFC > 1或logFC <(−1)将获得微分基因。(3)维恩图解微分获得基因的研究使用生物信息学和进化基因组学(http://bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/venn/),常见的差异基因。(iv)KEGG通路共同差异基因的分析使用大卫(https://david.ncifcrf.gov/)和微分PD密切相关的基因筛选[8]。(v)蛋白质相互作用的基因密切相关PD发现使用字符串(https://string-db.org/),使蛋白质交互越来越减少的范围差异基因的候选人。置信水平≥0.90设置使用字符串和蛋白质-蛋白质之间的关系,和微分获得候选基因9]。(vi)差异基因的候选人被输入进DGIdb数据集(http://dgidb.genome.wustl.edu/),以获得药物和基因之间的相互关系和药物治疗PD的候选人。相关信息的药物使用PubChem数据集,得到批准临床或临床试验在临床试验数据搜索,和药物的候选人进行了分析(10,11]。

3所示。结果

一百六十三检索的检索结果“PD(帕金森病)”和“基因表达分析”地理数据集和基于严格的筛选,3人符合检查要求和可以应用到我们的研究(莫兰et al。12(芯片数量:GSE8397);Lewandowski et al。13(芯片数量:GSE19587);埃德娜et al。14)(芯片号:GSE20333))。3搜索使用RStudio软件进行了分析,1191年,4484年和2173年微分获得的基因,分别。3组差异基因的维恩图是用“生物信息学和进化基因组学”,如图2,250常见微分获得的基因。

KEGG通路分析使用大卫,250个差异基因和通路的筛选值小于0.05。图3显示KEGG通路分析的250个差异基因值小于0.05。代谢途径,碳代谢,半胱氨酸和蛋氨酸代谢,帕金森病与小4 KEGG通路价值,他们包含51 12 7和12个差异基因,分别如表所示1。82个差异基因的上述4通道进行了进一步的分析。

82个差异基因的蛋白质间交互作用的上述4途径获得使用字符串,和信心水平≥0.90是字符串,以确保蛋白质是密切相关的。如图431岁的蛋白质是紧密相连的。它表明,药物直接或间接影响蛋白质在31日行动在一个或多个蛋白质。

31微分基因候选人被输入进DGIdb数据集,以获得药物与上述基因交流,和10个候选药物是通过筛选其生物学特性及临床应用。如表所示210的药物,如盐酸二甲双胍、直接或间接相关的差异基因的候选人。

4所示。结论

药物可用于预防和治疗PD是通过数据挖掘和发现途径分析,这为药物研发提供了新的思路。

根据研究结果和信息检索相关药物候选人,10等药物盐酸二甲双胍对PD有一定治疗作用,和melbine (DMBG)可用于治疗帕金森病和2型糖尿病患者。

5。讨论

PD有较高的发病率,药物治疗由多巴胺能药物是帕金森病的主要治疗方法(15]。然而,anti-Parkinson病主要表现在多巴胺代谢和胆碱能药物代谢途径而非多巴胺能神经元的凋亡机制,因此可以有效地抑制疾病的进展和治疗这种疾病。而基于物理测试的传统药物合成和药物化合物研发周期长,高投资,高风险,穷人和疗效的临床测试,anti-Parkinson病药物在药物研发落后,不能适应快速增长的PDs (16]。

数据挖掘是近年来一个新兴的研究领域,旨在挖掘潜力和可能的数据模式,内部关系,规则和发展趋势,从无组织的数据等信息,提取有效,小说,有用的,可以理解的,从文本文件和分散的宝贵的知识和利用这些知识更好的信息组织。数据挖掘生物医学文献的解释为有效的形成研究假设,因为它可以揭示一个新的基因和发病机制之间的关系。新证据的调整现有的适应症药物治疗可以通过数据挖掘结合其他生物信息学工具(17- - - - - -19)和可靠的结论,从药物研发基于数据挖掘。

在这个研究中,macromining微量分析和创新相结合,药物筛选确定的方向,目标和效率高的药物矿业保证基于大数据分析,生物信息学分析和分子病理学。3研究包括在这项研究基于数据挖掘的PD地理数据集。250个差异基因得到从3组差异基因在基因交叉基于数据挖掘的原始基因和接受KEGG分析。KEGG通路包括帕金森氏症和其他途径。82个差异基因选择与小4 KEGG通路值进行了进一步的分析,以确保可靠性差异基因的候选人,所以31微分候选基因的相关性进行了分析,最后10候选药物筛选。

一些潜在的治疗帕金森病药物被发现在我们的研究中,其中melbine (DMBG)是值得注意的。当前的研究表明,线粒体功能障碍,异常蛋白质聚合、神经炎症增加,和受损的大脑葡萄糖代谢的过程是很常见的胰岛素抵抗、糖尿病和神经系统变性和已经被确认为PD的进步的关键机制和认知障碍20.]。此外,它被认为melbine (DMBG)不能用于治疗2型糖尿病的葡萄糖代谢障碍的通过调整,但它对神经细胞有明显的保护作用PD和其他神经系统的一种退化(21]。这项研究显示,二甲双胍盐酸盐可以结合NDUFA10 NDUFA7, NDUFA9, NDUFB5, NDUFS1 NDUFV2,其他受体,从而影响线粒体呼吸链。信息检索表明,melbine (DMBG)对PD动物模型的治疗效果,和流行病学调查也表明它对帕金森病的预防和治疗效果。马克等人进行了流行病学调查2型糖尿病患者PD,发现2型糖尿病患者PD的概率比一般人高2.2倍。然而,melbine (DMBG)可以控制血糖的概率,从而降低2型糖尿病患者PD (22,23]。康等人发现melbine (DMBG)可以调解ATF2 / CREB-PGC-1α通路,诱导蛋白质新陈代谢的变化和线粒体通路在黑质,增加线粒体蛋白在黑质和纹状体,保护在黑质和纹状体多巴胺能神经元,并改善帕金森病运动障碍(24]。茱莉亚等人发现TRAP1可以调节下游PINK1和HTRA2的线粒体功能,故障TRAP1增加免费NADH、线粒体产生,展开蛋白质反应和线粒体膜电位触发,消除线粒体和细胞凋亡的敏感性下降,和PD患者遭受TRAP1故障,而盐酸二甲双胍可以调节能量代谢,产生线粒体,线粒体膜电位恢复,反向PD的线粒体TRAP1突变引起的线粒体功能,并为线粒体病变提供新的想法和治疗PD (22,25,26]。然而,盐酸二甲双胍有许多意料之外的效果。胃肠道反应是最常见的副作用,包括乳酸酸中毒和其他罕见的不良反应,皮肤的过敏反应,肝肾损害,低血糖,血液损伤,急性胰腺炎,神经异常等。27,28]。因此,盐酸二甲双胍可能有很大的治疗PD的临床效果,但我们建议使用melbine (DMBG)治疗PD的2型糖尿病和关注的副作用。

除了melbine (DMBG),其他潜在的治疗帕金森病的药物也在本研究发现的。研究表明,PD患者缺乏V12但高HCY(同型半胱氨酸),所以V12可以改善PD(认知障碍等症状29日]。临床试验对维生素B12治疗认知障碍和其他nonmotor PD症状已经终止30.]。在这个研究中,羟钴胺素(即维生素B12)与地铁相互作用,影响甲基维生素B12的转甲基作用HCY(同型半胱氨酸),因此它给发挥神经保护。叶酸是羟钴胺素相似,两人都是神经基质的回归和显示可能改善PD nonmotion功能障碍。蛋氨酸参加人体许多重要的生理过程,它已经很少报道PD,可能治疗PD的潜力。柠檬酸是一种抗凝药物,参与三羧酸循环,影响线粒体的生产能量,有某种潜在的治疗PD (31日]。L-glutamate与asn, GLUD1 GOT1。之间的交互多巴胺和谷氨酸在基底神经节中扮演了一个重要的部分在运动和认知行为的调整,和功能障碍的dopaminergic-glutamic酸途径被发现在PD病理32- - - - - -34]。丝氨酸是一个氨基酸,研究表明,氨基酸D-serine可以改善的行为和运动症状的帕金森病(35,36]。此外,烟酰胺与LDHA互动。研究表明,烟酰胺保护注射引起的多巴胺能神经元的神经变性MPTP药物在PD大鼠模型中,它对多巴胺能神经元的保护作用[37,38]。烟酰胺是辅酶我和辅酶ⅱ的组成部分,成为许多脱氢酶的辅酶。它被批准用于预防红斑和aniacinosis流行。同时,烟酰胺可以改善认知障碍的阿尔茨海默病和已进入第二阶段的临床试验(39]。磷酸吡哆醛,即维生素B6, aminopherase和脱羧酶的辅酶氨基酸代谢,促进谷氨酸脱羧。它已经发现口服适量的维生素B6在PD(预防效果40,41]。此外,吡哆醛磷酸盐可以减轻迟发性运动障碍的精神分裂症和分裂情感性障碍患者和已进入第二个测试阶段(42]。槲皮素是许多中药的有效成分。它被批准用于减少血细胞的易碎性,对多巴胺能神经元的神经保护效应研制(43,44]。

这项研究还有一些不足之处。目前认为帕金森病是一种神经退行性疾病,引起的遗传因素、环境因素、和神经系统老化,通过氧化应激,蛋白酶体功能障碍,炎症/免疫反应,线粒体功能障碍,钙稳态,兴奋性毒素,细胞凋亡,等等,导致黑质多巴胺能神经元的变性和损失(45]。帕金森病的易感性基因致病因素的一部分,因此帕金森疾病治疗药物的疗效根据帕金森病易感性基因需要进一步评估。3研究未能识别药物PD在一生中,PD组和对照组之间差异的基因可能是由于其他致病因素。药物候选人未能进一步验证对PD的潜在治疗作用。然而,这个研究对帕金森病药物的研发提供新的想法和潜在治疗PD的安全药物。

简而言之,药物,可用于预防和治疗PD的可以从数据挖掘和生物信息学分析,获得为药物研发提供了新的思想和“新传统药物的应用研究。“盐酸二甲双胍和其他药物有很好的治疗PD的临床效果,所以melbine (DMBG)可用于治疗帕金森病和2型糖尿病患者,可以证明更多的临床试验。

数据可用性

所有数据在手稿中包括的这篇文章中报道。原始数据,如果需要,可根据要求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

引用

1. t . Capriotti和k . Terzakis帕金森病”,现在家庭医疗保健,34卷,不。6,300 - 307年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. j·m·埃利斯和m . j .下降,“当前帕金森病的治疗方法,”生物有机和药物化学字母,27卷,不。18日,第4255 - 4247页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. j.y.芯”,阿司匹林:一个历史,一个爱情故事,”咨询药剂师,27卷,不。5,322 - 329年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. m . j . r . Desborough d·m·基林,“阿司匹林故事柳树特效药。”英国血液学杂志》,卷177,不。5,674 - 683年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. a . Ranga n Gjorevski, m . p . Lutolf”通过干细胞瀑样模型药物发现,”先进的药物输送的评论卷,69 - 70年19-28,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. a Astashkina d·w·格兰杰,“批判性分析3 d瀑样体外细胞培养模型的高通量药物毒性评估候选人,”先进的药物输送的评论卷,69 - 70队,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. j·柯克:沙,b·诺尔et al .,“文本具有硅在癌症治疗引起的口腔粘膜炎高剂量药物发现,“支持性护理在癌症,26卷,不。8,2695 - 2705年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. d . w .黄b·t·谢尔曼问:棕褐色et al .,”大卫生物信息学资源:扩大注释数据库和新颖的算法更好地提取生物学从大型基因列表,“核酸的研究,35卷,不。2,W169-W175, 2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. d . Szklarczyk a . Franceschini s零八et al .,”字符串v10:蛋白质相互作用网络,集成在生命之树,”核酸的研究,43卷,D447-D452, 2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. k·c·库托,a·h·瓦格纳y y。冯et al .,“DGIdb 3.0:重新设计和药物基因数据库的扩张,“核酸的研究,46卷,不。D1, D1068-D1073, 2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. g .傅c·巴舍乐m . Dumontier j·黑斯廷斯,e . Willighagena和e·博尔顿“PubChemRDF:对PubChem化合物和物质数据库的语义标注,“Cheminformatics杂志,7卷,不。1,34页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. l·b·莫兰特区杜克,m . Deprez d·t·德克斯特,r·k·皮尔斯和m·b·格雷柏”全基因组表达分析的内侧和外侧黑质在帕金森病,”神经遗传学,7卷,不。1、1 - 11,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. n . m . Lewandowski Ju, m . Verbitsky et al .,“聚胺通路导致帕金森病的发病机理,“美国国家科学院院刊》上,卷107,不。39岁,16970 - 16975年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. g .埃德娜·m·西尔维亚j .茉莉花et al .,“基因表达分析帕金森黑质。”地理,2010年。视图:谷歌学术搜索
15. a . Affini Hagenow,转而经营,j . Marco-Contelles h·斯塔克,“小说indanone衍生品像毛B / H3R双定位配体用于治疗帕金森病,”欧洲药物化学杂志》上卷,148年,第497 - 487页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. 打,k . Thiruchelvan m . Ahuja诉Suppiramaniam和m . Dhanasekaran”Methamphetamine-induced神经毒性:帕金森病之路,“药理报告,卷61,不。6,966 - 977年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. e . l . Berg“系统生物学在药物发现和开发中,”药物发现今天,19卷,不。2、113 - 125年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. e·莫斯卡g . Bertoli大肠Piscitelli et al .,“识别功能相关基因的使用数据挖掘和数据集成:乳腺癌案例研究中,“BMC生物信息学,10卷,不。12日,p。S8, 2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. s . Yu L.-C。Tranchevent、b . De沼泽和y男人味儿,“基因”优先级由多视点文本挖掘和聚类,BMC生物信息学,11卷,不。1,p。28日2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. m·r·Ashraghi g . Pagano s Polychronis f . Niccolini和m . politi“帕金森氏症、糖尿病和认知障碍,”最近的专利内分泌、代谢及免疫药物发现,10卷,不。1,乳,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. b . Viollet b Guigas:加西亚,j·勒克莱尔,m . Foretz和f . Andreelli“二甲双胍的细胞和分子机制:概述,“临床科学,卷122,不。6,253 - 270年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. m . l . Wahlqvist M.-S。李,c c。许,S.-Y。壮族,J.-T。李,H.-N。蔡”Metformin-inclusive磺酰脲类疗法可以减少帕金森氏症的风险发生2型糖尿病患者在台湾人口群体,“帕金森症及相关疾病,18卷,不。6,753 - 758年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. m . l . Wahlqvist M.-S。李,S.-Y。壮族et al .,“情感性精神障碍的风险增加2型糖尿病是最小化的磺酰脲类和二甲双胍组合:以人群为基础的队列研究,“BMC医学,10卷,不。1,p。150年,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. h·康r . Khang s .火腿et al .,“ATF2 / CREB-PGC-1alpha通路的激活二甲双胍导致多巴胺能神经保护,”Oncotarget,8卷,不。30日,第48618 - 48603页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. j·c·菲茨杰拉德a . Zimprich d·a·c·贝里奥et al .,“二甲双胍逆转TRAP1 mutation-associated线粒体功能变化在帕金森病,”大脑,卷140,不。9日,第2459 - 2444页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. j . h . Kim, m . j . Kim et al .,“肿瘤坏死因子receptor-associated蛋白1 (TRAP1)突变和TRAP1抑制剂gamitrinib-triphenylphosphonium (G-TPP)诱导forkhead框o (FOXO)端依赖细胞从线粒体保护信号,”生物化学杂志,卷291,不。4、1841 - 1853年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. Alusik和z Paluch“二甲双胍:过去,存在,和未来,“密涅瓦》,卷106,不。4、233 - 238年,2015页。视图:谷歌学术搜索
28. 美国医师学会”,总结:患者口服药物治疗的2型糖尿病:美国医师学会的临床实践指南,”内科医学年鉴,卷156,不。3,I36页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. y谢,h·冯,彭,j·肖和j·张,“协会血浆同型半胱氨酸、维生素B12和叶酸水平与认知功能在帕金森病:一个荟萃分析,“神经学字母卷,636年,第195 - 190页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. f·卡多佐,“维生素B12和帕金森病:是什么关系?”运动障碍,33卷,不。5,702 - 703年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. l·p·利奥l . Beckert t·安德森和>。赫卡比,“化学敏感性的变化和mechanosensitivity老化和帕金森病”吞咽困难,27卷,不。1,第114 - 106页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. m . Amalric”针对metabotropic谷氨酸受体(mGluRs)在帕金森病,”当前舆论药理学,20卷,29-34,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. 即Obal et al .,“精神障碍在帕金森病及相关疾病:excitotoxins的角色,”帕金森病杂志》上,4卷,不。2、139 - 150年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. s . d . Pizzi r . g . Bellomo s·m·卡尔米尼亚诺et al .,“基于感觉恢复康复计划提高了静态和动态平衡和修改基底神经节神经化学:一个试点研究1 h-mrs帕金森病病人,”医学,卷96,不。50篇文章ID e8732 2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. e . Gelfin y考夫曼,即Korn-Lubetzki et al .,“D-serine辅助治疗缓解行为在帕金森病和运动症状,”国际神经精神药理学杂志》上,15卷,不。4、543 - 549年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. t . Clairembault w . Kamphuis l . Leclair-Visonneau et al .,“肠GFAP表达和磷酸化在帕金森病,”神经化学杂志,卷130,不。6,805 - 815年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. j .徐平方。徐,j .梁,y, j·h·罗和j·h·金”保护作用的烟酰胺在鼠标帕金森病模型中,“浙江大学学报第41卷。。2、146 - 152年,2012页。视图:谷歌学术搜索
38. 莱曼,a·c·科斯塔Celardo, s . h . y . Loh和l·m·马丁斯”Parp突变预防线粒体功能障碍和神经退行性变的帕金帕金森病模型,”细胞死亡和疾病,7卷,不。第三条ID e2166, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. c . Allone诉瞧好,f . Corallo et al .,“在帕金森病认知障碍,阿尔茨海默氏痴呆、血管性痴呆:clock-drawing测试的角色,”老人精神科,18卷,不。2、123 - 131年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. l .沈”维生素B和帕金森病之间的联系。”营养物质,7卷,不。9日,第7208 - 7197页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. y佐藤,c . Yasumiishi t千叶,k . Umegaki”系统回顾发现不可接受的摄入水平的维生素B6在病人服用左旋多巴,”食品卫生和安全科学,卷。58岁的没有。6,268 - 274年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. a . o . Adelufosi o . Abayomi, t . m . Ojo”磷酸吡哆醛5 neuroleptic-induced迟发性运动障碍”,Cochrane系统评价的数据库文章ID CD010501卷。4日,2015年。视图:谷歌学术搜索
43. k·m·d·约瑟夫和Muralidhara”联合口服补充鱼油和槲皮素增强神经保护的一种慢性鱼藤酮大鼠模型:与帕金森病,”神经化学研究,40卷,不。5,894 - 905年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. m .是的,j .罗·m·兰利et al .,“保护作用的分子机制槲皮素对线粒体功能障碍和进步在细胞培养中多巴胺能神经退化和MitoPark转基因帕金森病小鼠模型,”神经化学杂志,卷141,不。5,766 - 782年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. a·j·李,j·哈迪,t . Revesz“帕金森病,”《柳叶刀》,卷373,不。9680年,第2066 - 2055页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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