文摘
皮层下的大脑区域的神经调节治疗减少帕金森运动症状是在20世纪中叶,经历了许多开发的技术和科学的进步,建立具体目标和刺激参数。脑深部电刺激(DBS)是2002年经FDA批准作为先进的帕金森病神经调节治疗,促使一些随机对照试验,证实其安全性和有效性。成千上万的病人的植入在北美和欧洲点燃在疾病早期阶段,研究其潜在作用的治疗效益DBS相比最好的药物治疗。2013年,EARLY-STIM试验提供类我之前使用的证据DBS在帕金森病。这一发现导致了最近FDA批准至少4年的患者疾病持续时间和4个月的运动并发症作为辅助治疗患者没有充分控制药物。下面的评论凸显了历史发展和进步加班在植入,当前的应用程序,以及随之而来的挑战。
1。介绍
特发性帕金森病(PD)是第二个最常见的神经退行性疾病在西方世界。多巴胺能神经元损失开始早在10年前运动症状出现。仍然是临床诊断和大脑依靠英国银行标准(1]。目前没有治疗阻止疾病进展和管理主要针对电动机症状缓解。PD有重大的经济影响药物治疗的医疗系统,估计成本计算每年1000至6000年,年度医疗费用每年2000美元至20000 (2,3]。大量的多巴胺增强作为治疗选择和提供代理通常用作治疗的第一线。虽然他们是非常有效的在疾病早期阶段有越来越意识的耐火症状和描述电动机长期治疗相关并发症(4]。这些方面帮助建立一个窗口的最佳治疗有利于药理方法。因此,神经调节的DBS出现作为辅助治疗晚期患者dopamine-responsive的管理。DBS疗法的最初使用先进的疾病被称为是一个安全、节省成本,可以通过编程和调节过程,以最大限度地提高汽车的好处同时最小化副作用(5]。在过去的几年中早些时候DBS疗法的概念成为治疗工具,防止运动并发症的发展,延长PD患者的生活质量。
2。历史回顾
之前的发现多巴胺能代理,烧蚀外科手术是主要的治疗帕金森病的运动症状。运动障碍的手术干预的起源可以追溯到二十世纪初当基底神经节外科手术被认为是一个潜在的目标。e·杰斐逊布劳德博士描述的纽约州立大学的帕金森症状的改善与尾状核毁灭;1947年,几乎二十年后神经和神经外科医生亨利·t·Wycis欧内斯特·a·Speigel天普大学人类发达的第一个立体定位框架。同时,耶鲁大学神经生理学Jose Delgado执行几个的深部电刺激实验动物和人类行为的控制。
库珀博士在1953年意外脉络膜前动脉的结扎,导致减少侧震颤和刚度的PD患者(6]。然后他提出,这是由于梗塞的苍白球interna (GPi),因此pallidotomies成为外科治疗PD (7]。之后,其他结构损伤识别的研究主要具体丘脑核作为第二解剖目标疗法(8]。
未来十年是明显的烧蚀的扩张手术9)反映立体定位专注于丘脑切开术和pallidotomies细化和手术过程。在1961 W。沃森Alberts研究所的研究人类在锡安山医院神经生理学研究刺激阈值在不同地区的苍白球interna和腹外侧丘脑。其次是一个突破性的发现,神经学家Albe-fessard皮埃尔和玛丽居里大学报道,ventralis中间部100至200赫兹(VIM)刺激抑制帕金森患者的震颤。
慢性刺激丘脑的第一次描述了1965年由卡尔•威廉Sem-Jacobsen挪威神经和精神病学家。然而,左旋多巴的引入在1967年由Cotzias et al。10]暂时结束了烧蚀手术和神经调节的时代;多巴胺药物成为治疗帕金森病的首选。多巴胺能治疗彻底改变了PD治疗,但随着时间的局限性和副作用以左旋多巴为5年以上。一旦电机波动和运动障碍的限制被认为长期和高剂量左旋多巴治疗的结果,有一个新的兴趣手术疗法。
的想法使用慢性刺激皮层下作为一个永久的疗法是在1970年代开发的纳塔莉亚·博士Bechtereva研究所的实验医学和医学科学院在列宁格勒。Petrovna博士将电极植入腹外侧和centromedian丘脑核管理间歇式高频脉冲在多个会话。不幸的是,因为她的文章大多是写在俄罗斯,而不是进一步的翻译,她的工作没有得到广泛的传播。
介绍了PD的DBS黄金时代神经学家和神经科学家从Benabid博士和他的同事在1987年在格勒诺布尔大学。他们的原始论文强调了使用VIM丘脑切开术的传统方法结合侧VIM的慢性刺激,导致类似的抑制影响双方的震颤。26日之后,使用高频刺激PD患者证明改善地震和刚度,而多巴胺能药物剂量降低了30%在10个病人(11]。同一组最终证明刺激丘脑底核(STN)不仅是一个卓越的目标也首选干预相比pallidotomy [12)和丘脑切开术PD (13]。之后,在1994年,神经外科医生让齐格弗里德Klinik Im公园在苏黎世报道多个症状改善PD的刺激的苍白球interna (GPi) [14]。
1997年,FDA批准首次使用DBS疗法在运动障碍,建立VIM-DBS治疗特发性震颤和震颤的实践与帕金森病相关(图1;DBS FDA批准时间表)。第一个临床试验的DBS PD格勒诺布尔集团是在1998年。他们显示出持续改进电机波动,运动障碍,减少药物剂量要求PD患者和双边STN-DBS [15]。同时,多伦多大学的安东尼·朗的小组完成一个双盲研究后得出类似的结论(16]。奥肯等人在佛罗里达大学报道回顾性研究显示大电机改进STN-DBS相比GPi-DBS [17]。
三年后一个大型前瞻性双盲研究比较STN和GPi PD显示更大的电动机受益STN-DBS [18]。总的来说,这些研究结果建立了今天我们如何使用DBS疗法的基础。水平的证据提示最终支持2002年FDA在PD STN-DBS [19]。之后,第一个在PD STN-DBS的长期随访研究显示运动症状和持续改进活动的日常生活20.]。从那以后,成千上万的患者经历了DBS植入(21),和大量的案例报告和随机对照试验(RCT)已经证实的长期疗效STN和GPi靶向治疗PD症状(17,22- - - - - -27]。当前的做法在PD参数DBS指南发布的美国神经病学学会2006年建议使用STN-DBS PD,分级水平C证据改善运动功能,减少运动波动,运动障碍,和抗帕金森病的药物使用23]。
3所示。DBS在当代的时代
提出了一些理论来解释DBS在帕金森病的神经保护作用。尽管绝大DBS外科经验,其作用机理和神经保护作用还知之甚少,28]。星展电子,化学和神经网络的影响。计算研究表明可能同时抑制胞体和轴突激发(29日];这种解耦现象导致网络活动修改,影响多个丘脑皮层的电路。电刺激会影响病理基底神经节活动通过改变发射率(30.)和增加血液流向中脑(31日]。同时DBS触发星形胶质细胞释放神经传递素钙和(腺苷酸和谷氨酸),也会刺激神经发生(32,33]。
第三类证据支持DBS疗法等有利于nonmotor症状改善睡眠、情绪、认知、疼痛、尿和胃肠道症状(34- - - - - -37]。这可以部分解释为手术后增加流动性和整体生活质量的提高,除了减少药物的需求。这些效应的组合可以解释相关的减少焦虑和冲动控制障碍(38]。然而,有一个广泛的描述有害影响术后语音和语义语言流畅(26]。
DBS干预的范式转变来自两个重新定义的概念:星展银行除了最好的医疗(BMT)比BMT孤独和更有效早期干预可以保护功能的能力。随机对照试验(RCT)表明,DBS加上BMT可以优于BMT孤独,不仅对提高运动机能在“关闭”状态衡量UPDRS-III(电机内部氧化物),但也通过增加生活质量(PDQ-39自我报告的调查),维持日常生活活动(ADL),减少左旋多巴的需求,和扩大“on”状态的时间没有麻烦的运动障碍。表1总结了主要的研究证明了这个概念。除了查尔斯et al。39),所有的研究都有了明显的改善仅在DBS患者相比BMT, UPDRS-III从41%到71%不等。查尔斯等人的研究是设计为一个安全研究和没有动力产生功效的结论。
鉴于PD有力回应DBS寻求维持生活质量,功能的多个研究解决问题能力和减少症状DBS的长期使用。非随机研究显示持续减少电动机的症状和左旋多巴诱发五年随访后运动障碍(20.),运动成绩提高8年后仍然存在(45),和减少药物仍出现在十年后植入。这些研究是有限的由于他们的非随机化设计。2011年,父母等人发表了一项回顾性研究的亚组分析除以年龄和疾病持续时间,显示有一个改善刚度后一年的随访患者与疾病发病不到10年。超过10年。相似的结果出现在其他前瞻性研究(46]。
此后,研究Schuepbach et al。44和查尔斯et al。39]探索药品核准标示外早期DBS的创新概念。先锋的研究是由一群从范德比尔特大学发表一个试点情况下2011年的早期干预47]。30例年龄在35到75年,Hoehn Yahr阶段II,多巴胺反应超过6个月但不到4年被随机分配接受BMT或者DBS + BMT。主端点从基线时间达到四点变化分数在UPDRS-III疗法和变化对左旋多巴等效剂量从基线到24个月。最后的研究结果发表在2014年[39]:平均运动成绩没有显著不同的打开或关闭药物疗法和星展集团要求低于BMT组在各个时间点上最大的差异在18个月。两个严重不良反应发生在两个主题,一个话题有围手术期基底节梗塞,和另一个创伤性头皮感染需要删除的设备。一个2015年后进行事后分析。48)包括所有科目的飞行员和受试者服用帕金森病药物的一个子集1 - 4年招生也表明,DBS加最佳药物治疗学科经历了一个减少50 - 80%的相对风险恶化的两年之后。总UPDRS,并发症的治疗和PDQ-39 BMT组的得分显著恶化( );最后,DBS + BMT组显著提高运动成绩(UPDRS-III)相比BMT ( )。目前该集团正准备推出一个早期PD STN-DBS III期临床试验。
德法集团在2012年发表了一篇论文理论PD发展的三个阶段49]。第一阶段,蜜月期,当控制病情的药物。中间阶段,第二阶段是当病人出现运动并发症如“开/关”波动由于慢性多巴胺能治疗;这个阶段在时间变量,是由生物/个人生理因素决定的。第三个是左旋多巴的阶段,当医生很难找到最大化之间的平衡运动症状控制和减少运动并发症的存在作为一个副作用。
PD的概念阶段促使初始假设DBS的使用作为一种辅助治疗在疾病早期阶段第二阶段可以维持生活质量和社会调整PD患者,导致EARLY-STIM试验(44),在PD早期介入研究。患者纳入本试验60岁或更年轻,出现帕金森病了4年或者更多,但少于3年的运动并发症。最初的样本包括251名患者,然后随机分配接受BMT或STN-DBS。的作者EARLY-STIM研究[44)选择的生活质量作为他们的主要测量结果的39项帕金森症对生活质量问卷(PDQ-39),主要是因为它对影响生活质量由电动机和nonmotor帕金森病的症状。经过两年的随访最终的研究结果发表在新英格兰医学杂志》2013年:226招聘的251名患者进行了分析;人被排除由于偏离协议或不良事件。结果表明,神经刺激的PDQ-39得分提高了26% + BMT组但BMT恶化组。UPDRS-III神经刺激组的分数提高了53%和4% BMT组。神经刺激组药物剂量减少39%,但BMT组增加了21%。组之间没有明显的认知变化被发现。重要的是,抑郁症更频繁的神经刺激组。除了研究显示运动并发症的发展在一个选定的人口下降19岁到60岁之间少于4年的疾病持续时间不超过3年的运动并发症。概要,这个关键的研究展示了额外的类我持续的运动和生活质量改善的证据相比,经过两年的DBS BMT孤单。
这两项研究是早期干预PD的支柱;另外有两个日本未来的出版物报道明显改善ADLs和UPDRS-III早期STN-DBS植入后3 -和6个月随访50,51]。
而且基本情况分析表明,STN-DBS与BMT的增量成本效用比率是22.700欧元每质量调整生命年上涨,表明STN-DBS在疾病的早期阶段是具有成本效益的61岁以下的患者52]。同样的早期与决策分析模型。延迟双边植入表明,早期干预导致优越的成本效益由于大质量调整寿命降低医药费用,治疗,和专家咨询53]。同样,DBS早些时候提供提供大量长期降低药物成本通过维护一个简化的,低剂量药物治疗方案(54]。
上述发现最近FDA批准了DBS在PD患者levodopa-responsive至少4年的运动并发症的疾病持续时间4个月没有充分控制药物(55]。
新准则的实施早期干预EARLY-STIM标准需要一个完整的评估的基础上本研究的局限性和已经广泛的道德讨论的主题56,57]。尽管一个强大的设计、入选标准排除患者年龄超过60岁,这个年龄段的高风险运动并发症的快速开发。因此,临床决策在这个年龄段是有限的。此外,长期预期手术效果很难预测由于只有2年的随访周期短。这个时间可以考虑不足当观察累进慢性疾病如帕金森病(58]。后续的数据EARLY-STIM研究将帮助回答这些问题。
缺乏一个双盲设计与虚假手术提高了安慰剂效应的关注在这个审判。一些作者,安慰剂效应在PD试验可以高达39%59]。然而,这个数字已经从PD试验外推没有DBS外科治疗组件。电动机和生活质量改善持续了两年,运动与开/关评估进行刺激和额定盲目运动障碍专家。为期两年的随访降低了安慰剂效应,将获胜的概率这么长时间的自然历史疾病进展(60]。
发展的速度在PD是可变的61年- - - - - -63年),但一个重要的概念,以确定何时提供DBS。PD发展受许多方面的影响,包括但不限于诊断、年龄性别、遗传学、电机亚型,存在某些症状的诊断(64年,生活方式,和治疗。有证据表明从两个5年随访研究表明运动源自治疗并发症仍然相对温和的多巴胺天真的患者发病后早期(65年,66年]。天使等。67年]在病人的回顾性研究发现DBS帕金突变携带者达到电动机并发症早期但有那么长时间的课程;同样葡糖脑苷脂酶突变携带者DBS的门槛前,有更多的术后认知障碍。决定何时进行选择性外科手术需要仔细考虑的运动并发症,发展,和额外的治疗选项应该在个案基础上包括一个由一个多学科团队风险与效益评估(68年]。
马达和nonmotor效益获得早期干预研究至少一样好,甚至比有什么相关的先进的帕金森病所示。早些时候DBS延伸的可能性保持功能能力和改善在疾病的早期病人的生活质量。
4所示。早些时候DBS干预挑战
在运动障碍领域,DBS早期干预的概念一直是一个有争议的问题在神经学家和有多重挑战来实现它在临床场景。
4.1。病人的选择
对病人在植入早期被考虑,他们需要至少4年的诊断疾病的持续时间和经过4个月的运动并发症,与药物治疗不充分控制。这四年时间窗口已经建立,以避免帕金森患者在植入+综合症。这是支持的文献也表明,大多数帕金森加综合症得到正确诊断(4 - 5年内69年]。在这方面,重要的是要记住,诊断准确性由医学专家初步评估后从79.6%到83.9%不等的随访(70年]。使用MDS 2015特遣部队PD的诊断标准,特异性达到90% (71年]。这就解释了为什么英国大脑银行标准和一个开/关试验评估由有经验的医学专家仍然是最重要的预测结果DBS成功(72年),避免植入的非典型帕金森症患者。
4.2。DBS后预测的结果
好的结果术前指标对PD DBS包括年轻的年龄,病程短,健壮的levodopa-response,几个轴向运动症状,没有痴呆,和稳定的精神疾病23]。EARLY-STIM试验显示电动机和生活质量改善大于BMT持续了两年。
病人最有可能受益于早期DBS干预根据EARLY-STIM审判亚组分析(73年)患者基线Hoehn差和Yahr分数(阶段4 - 5)和波动的疾病(即使只是轻微)和病人报告期间贫困流动的很大一部分。
4.3。不良事件
收益风险比是一个重要的考虑因素;早些时候DBS的使用应考虑在特定的病人如果手术治疗的好处是权衡过程风险和终身需要特别照顾(73年]。DBS并发症已被广泛报道在晚期帕金森患者40,74年];这些可分为手术相关的,依赖于硬件相关的,刺激的。最常见的是脑血肿(0 - 5%),感染(0 - 15%),皮肤流失(1 - 2.5%),和精神状态/行为变化(9 - 18%)。
我们所知没有数据关于不同这些不良事件的发生率与早期干预。然而,最近的一份报告注册中心处(ISPR)植入式系统的性能,长期前瞻性多中心注册由美敦力公司®不良事件在整个DBS队列与早期相比PD-DBS患者(< 7.5年疾病持续时间)没有显著差异之间的不良事件概要早期PD子集和整个群体75年]。不良事件率在上述两个随机对照试验研究类似已经在文献中报道先进PD除了自杀意念的大幅增加,尝试,并完成自杀。回顾性研究的证据表明DBS的安全(76年),和个随机对照试验的先进帕金森病干预措施并没有发现高自杀行为DBS外科手术后的6个月期(24,77年]。一个多中心的回顾性调查55全世界运动障碍中心显示0.45%的自杀和0.90%的自杀尝试在以下4年后STN-DBS [78年]。这些发现提出了需要精神评估和密切随访,可能只是成功地由一个跨学科的经验丰富中心(79年]。
4.4。预后
小被描述的DBS对生存的影响,它仍然是一个有争议的话题,需要进一步的研究。Schupbach等人发表了一项回顾性研究他在118年历史的比较操作的患者39 nonoperated病人从不同的人口;生存的患者并没有比118年不同nonoperated患者重叠在PD发病年龄(HR = 1.2;95% CI = 0.7 - -2.1) (41]。此外,Lilleeng等人相比死亡率随时间在两个匹配组PD患者和没有DBS,发现生存在长期随访两组相似(HR = 1.76, CI = 0.91 - -3.40, )[80年]。相比之下,Ngoga等人进行了对照试验并得出结论,年龄匹配的患者接受了STN-DBS大大延长生存和明显不太可能承认住宅疗养院比纯粹的医疗管理方案(生存: 、人力资源0.29(95%置信区间CI: 0.13 - 0.64)) (81年]。
4.5。神经保护
一些动物模型提出了DBS作为神经保护治疗的可能性。多个STN-DBS 6-OHDA损伤啮齿动物的研究显示,老鼠在星展银行减少了多巴胺能细胞损失与控制(82年- - - - - -85年]。注射另一项研究在MPTP药物灵长类动物模型报道,多达24%的多巴胺能细胞保存后STN-DBS与控制(86年]。另一方面临床研究无法证明同样的概念;一个多中心的国际DOPA-PET-study没有任何减少多巴胺能的损失终端(87年)和多个临床试验报道运动症状随着时间的DBS的增加。尽管如此,动物研究的最佳代表中等阶段的疾病,而不是极端nigral细胞损失出现在高级PD (88年]。
5。结论
脑深部电刺激对帕金森病是基于发现烧蚀手术。研究它的使用减少左旋多巴的出现,但在1990年代初恢复由于频繁的运动并发症和耐火多巴胺能治疗症状。2002年,星展银行被批准用于晚期帕金森病与运动并发症。甚至最近2016年类我证据导致了早些时候批准干预患者诊断至少4年,表现出至少4个月的运动并发症。早期干预需要评估和后续的跨学科和经验丰富的团队。由于最近批准的早期干预,我们缺少知识关于病人进展和DBS早期患者的长期结果。然而,广泛的医疗教育社区,尤其是神经学家,为了提供适当的干预是至关重要的选择的候选人。早些时候DBS干预提供了机会影响PD患者的生活质量和功能的能力,提供潜在的显著的症状缓解在更长一段时间。
的利益冲突
Drs。Suarez-Cedeno和Suescun没有利益冲突的报道。米娅博士Schiess是美敦力公司的顾问。