在帕金森病抑郁:动物研究的贡献

文摘

除了更好地了解导致运动能力损伤,帕金森病(PD)也会导致许多nonmotor症状,如抑郁和焦虑,从而导致生活质量的重大损失,不得对常规药物治疗。在这次审查中,我们讨论大萧条在PD,基于人类和啮齿动物的研究数据。抑郁症的频率似乎在PD患者高于一般人群中,尽管由于诊断差距高变化的数据。帕金森病抑郁的发展似乎更有可能是由于黑通路变性的结果对疾病预后,这似乎与多巴胺,去甲,血清素激活的突触赤字。多巴胺的作用可能更重要,因为它可以调节释放别人,和它的损耗是进步的,由于PD的退行性特征。高度重视抑郁症,5 -羟色胺可以耗尽黑后在大鼠损伤,但数据从人类患者更多的冲突。动物实验可以帮助了解抑郁症的神经生物学机制在PD和追求更有效的药物来治疗,但他们缺乏疾病进展的复杂性,尤其是nondopaminergic变性。

1。介绍

帕金森病(PD)是一种逐渐衰弱性神经紊乱,影响全世界约600万人(1]。该病主要特点是进步的和不可逆转的变性在黑质致密部多巴胺能神经元局部(SNc),中脑,导致减少纹状体多巴胺(DA)发布2- - - - - -5]。

纹状体DA赤字影响直接在基底核的电动机控制电路,导致大多数已知PD症状:静止震颤、肌肉僵硬,姿势不稳定,动作迟缓3,6,7]。这些症状的帕金森病诊断发生在约50%的多巴胺能神经元在SNc已经退化和纹状体多巴胺减少80%。它必须考虑其他脑区也受到影响,一些人甚至在中脑之前。在这些结构,边缘通路,蓝斑,中缝核可以损坏。这个功能可能与PD nonmotor症状(2]。

大多数PD患者还可以出现一系列nonmotor症状,有时甚至出现前的电动机的(8]。他们严重影响病人的生活质量,很多时候不应对运动症状治疗(9]。

Nonmotor症状包括嗅觉的赤字、睡眠障碍、自主神经障碍,疲劳、疼痛、抑郁和焦虑(1,8,10]。此外,病人可能出现认知功能障碍,可进化痴呆与受损的记忆,思维,语言(11]。PD患者会主要从工作记忆和执行功能障碍,是多巴胺黑质纹状体和mesocortical损耗,由于在情景记忆和语言更好的保存(12,13]。这是动物实验证实了黑病变影响暗示和非常短期记忆测试,而长期空间记忆似乎更加依赖海马的完整性(14,15]。

PD患者的抑郁或焦虑症状很常见,经常联系16]。Menza和同事报道在92%的PD患者被诊断为抑郁行为的焦虑,以及焦虑行为67%的帕金森病抑郁患者(17]。这些症状与最高的PD患者生活质量差的原因,影响他们的日常活动和增加无能比汽车更严重的症状,甚至当他们的高级阶段18- - - - - -20.]。

2。抑郁症在帕金森病

抑郁症是更频繁的PD患者比一般人群(21,22]。发病率(4 - 75%)和抑郁症的患病率(90%至2.7)发表的PD患者中抑郁症研究变化明显的差异定义或诊断标准(即。,病人被诊断为轻微抑郁症状或情绪障碍的患病率的一些作者和不包括由其他人可以归类为抑郁)[22]。大多数的这些研究并不关联PD患者的抑郁症患病率与时间的生活(22,23]。在一项研究中,患者PD发病在50岁之前提出更高的频率比older-onset抑郁症患者(23]。尽管其已知的高发病率和对生活质量的影响,没有特定的PD的诊断标准。大多数基于抑郁症诊断标准的精神疾病诊断和统计手册(dsm - v) [24,25]。除此之外,很难做出正确的诊断必须指出由于症状重叠,因为抑郁、睡眠障碍、认知障碍也不消沉PD患者(26]。

研究报告抑郁患病率的增加在PD患者即使在运动症状出现之前,表明抑郁无法解释的行为反应PD的诊断更可能作为一个直接后果退化过程的(27- - - - - -29日]。此外,约20%的患者已经患有抑郁症当诊断出患有帕金森病(30.]。是否研究,得出的结论是,PD的发展风险更高的抑郁患者,考虑然后抑郁的危险因素的发展PD (31日]。抑郁症的其他风险因素提出了在PD,像严重的认知障碍,女性性别和运动症状发作前的40岁(32]。

抑郁症在PD显示从抑郁症与PD截然不同的特点。症状易怒、悲伤、烦躁不安、悲观情绪与自杀意念(考虑自杀没有一定尝试)在帕金森病抑郁的患者更频繁,而内疚,自责,感情失败,和自杀企图不平常33]。事实上,据报道,只有一小部分PD患者患有重度抑郁症(2 - 7%);他们中的大多数现在光抑郁或只有少数抑郁症状(34]。这些症状比电机干扰得到的关注更少,往往得不到妥善处置,增加的风险更大的发病率,残疾和生活质量下降9,35,36]。

3所示。抑郁症的生物化学理论

多是讨论了可能的机制,导致抑郁在PD和是否与冷漠等心理症状和焦虑有关。Schildkraut(希尔德克劳特)在接受理论,提出抑郁症与赤字在特定脑区单胺能的神经递质(37]。这是主要基于的作用机制第一和第二代抗抑郁药,这是块去甲肾上腺素和/或5 -羟色胺突触前再吸收,增强他们的传播38- - - - - -40]。

除了他们的行动再吸收转运蛋白,一些抗抑郁药物作用于血清素激活的受体,加强这种神经递质在行为的重要性。5 -羟色胺行为通过激活5 -受体,一个家庭有14鉴定亚型。除了研究5 - ,5 -₇已经表示参与抑郁行为,和5 -拮抗剂可以用于治疗帕金森病和抑郁症。因为这些受体调节多巴胺的释放在不同的大脑区域,这种神经递质也可以被认为是与抑郁症相关的行为(41,42]。

除了去甲肾上腺素和5 -羟色胺,多巴胺也可能参与抑郁症病理生理学。多巴胺受体激动剂,如pramipexole,有效改善PD患者的抑郁行为。相关建议这个改进是D3受体刺激,出现在中脑边缘系统和参与情绪和行为调制(34]。多巴胺影响抑郁也建议的安非他酮治疗有效性高,多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂,有用不管它是否规定单独或与其他抗抑郁药(43]。

一个奇怪的发现,高频刺激(HFS)丘脑核(STN),这是成功地用于治疗发达帕金森病运动障碍,可引起或加重抑郁症和其他精神对患者的影响44]。

4所示。帕金森病的动物模型

自PD神经生物学并不是完全理解,使用动物模型提高理解其病因,病理生理学,分子机制仍具有十分重要的意义[45]。这些模型也成为非常有用的评估潜在的治疗方法的疗效在临床前研究46]。

有许多形式的PD动物模型,但是,基本上,他们可以分为两组:模型的神经毒素(天然或合成)是用来杀死多巴胺能神经元和透析相关的突变基因的遗传模型诱导(47]。神经毒素中使用,他们可以是可逆的,如利血平、或不可逆,1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物),6-hydroxydopamine (6-OHDA),百草枯和鱼藤酮。不可逆转的毒素通常是首选(45,48- - - - - -50]。

Neurotoxin-based引起的退化模型纹状体通路(51]。注入不同的毒素在同一网站可能会引起不同的反应。注射作为一个例子,MPTP药物导致大鼠多巴胺能细胞死亡比6-OHDA [14,52]。另一方面,建议这些毒素作用机制不同,注射后MPTP药物造成重大损伤只有当注入在SNc地区富含多巴胺能细胞的身体,虽然6-OHDA导致神经元变性细胞体上注入时,轴突(内侧前脑束),甚至终端(在纹状体)(50- - - - - -53]。这加强了注射6-OHDA和MPTP药物可以被DA终端,但6-OHDA可以DA神经元的损害其他机制,如细胞外氧化应激的一代(14,52,53]。

6-OHDA内侧前脑束损伤,单边或双边、促进SNc的变性和腹侧被盖区54,55]。另一方面,病变在SNc这个地区更有选择性,因此导致更多温和的多巴胺损耗,影响黑通路没有明显破坏边缘通路(56,57]。使用双边病变提出的一项研究中,基于强迫游泳测试和高架迷宫+结果,SNc病变导致的抑郁和焦虑行为比腹侧被盖区病变(58]。

此外,一些作品表明,双边内侧前脑束的损伤可以引起严重的运动损伤老鼠,类似于帕金森病的运动不能出现在更高级的阶段(59],SNc损伤不严重,会模仿PD的早期阶段,当nonmotor症状更明显(60]。同时,老鼠与严重的汽车赤字不应该被用于研究行为,因为他们的性能在游泳,饮用水,或穿过迷宫会受到影响61年]。

遗传模型通常涉及从多巴胺synapse-related基因小鼠耗尽。虽然几个相关基因已经被nonmotor PD的迹象的发展在人类(体内基因LRRK2如SNCA, VPS35,帕金),只有少数研究发现这些突变小鼠则行为的影响(62年]。

5。行为测试

来衡量行为的改变造成的毒素或突变,动物模型通常是提交给测试旨在评估抑郁行为在老鼠和老鼠63年]。

在蔗糖偏好测验,两瓶给动物:一个包含水和其他包含0 5 4%蔗糖水。消费的计算和测量两个参数:液体总消费量和偏爱甜水纯水。减少第一主要是与电动机干扰或下丘脑病变有关,而后者与快感缺乏或失去快乐以前愉快的活动,这是一个主要抑郁症状和为数不多的动物和相关的评估问卷(病人的报告是什么63年- - - - - -65年]。

另一个一般的抑郁行为的测试是强迫游泳测试。绝望称为行为测试,它是由Porsolt et al。(1978)评价抗抑郁药物66年]。大鼠或小鼠放入缸中的水没有逃脱的机会,往往一段时间后停止游泳。一个15-minute-long预备调查阶段(压力发生器)先于5-minute-long发生24小时后的测试阶段。在测试期间,时间静止在试图逃避比较,验证,抗抑郁药物减少静止和增加在水中游泳或爬在汽缸壁的尝试。在此基础上,认为静止模仿放弃行为在抑郁症患者(67年,68年]。还提出,含血清素的抗抑郁药物更容易增加游泳,尽管去药物往往会促进爬(69年]。

尾巴悬挂测试是一种最常用的测试来评估小鼠抑郁行为。暂停的测试由一只老鼠的尾巴6分钟。类似于强迫游泳试验、动物倾向于移动和个企图逃跑,但后来辞职,站不动。临床有效的抗抑郁药物促进增加试图逃跑的时间(70年,71年]。

6。数据从动物研究

大量的研究表明,PD动物模型出现抑郁的行为。单边和双边注入的6-OHDA SNc导致显著增加在强迫游泳不动时间测试和蔗糖消耗量的减少而不是液体总消费量在大鼠与对照组相比,则行为特征(72年- - - - - -75年]。圣地亚哥和同事(2014)(73年)也显著减少海马5 -羟色胺,而Tadaiesky和同事(2008)展示了纹状体5 -羟色胺减少双边SNc 6-OHDA注入后,毒素会影响只含有儿茶酚胺的神经元(76年]。帕金森病的运动症状也观察到在模型中生成的intrastriatal 6-OHDA注入。则行为,观察蔗糖偏好测验,伴随着背侧纹状体DA含量的减少,表明多巴胺赤字可能与这种行为(77年]。

这些数据的传质强化病灶的理论在不同的神经递质和PD患者的抑郁症可能与改变血清素激活的系统,因此不是严格与多巴胺能变性有关。此外,一项研究显示减少的表达色氨酸羟化酶(TPH energy)和5 -受体在中缝背鱼藤酮注射后,导致则行为;这种效应与跑步机锻炼提高78年]。

用去甲药物在一项研究中,预处理前去郁敏分钟6-OHDA注入小鼠并没有阻止抑郁行为。另一方面,瑞波西汀减少lesion-induced抑郁行为在强迫游泳测试(79年]。

一个较小的各种研究和病变内侧前脑束是可用的。卡瓦略和同事(2013)报道,抑郁行为,在大鼠病变在这个网站所示降低蔗糖消耗类似SNc损伤研究。然而,他们也强调,安非他酮,多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂,以及帕罗西汀,5 -羟色胺再摄取抑制剂,无法扭转则状态,不同于其他研究[80年]。

在老鼠实验中,减少了STN HFS背内侧中缝核刺激,进而降低血清素释放(81年]。另一方面,Faggianni等人表明,STN HFS中能够降低多巴胺耗竭小鼠不动时间但没有有效应用于多巴胺,去甲肾上腺素、5 -羟色胺的老鼠。这些数据支持这样的想法,PD患者遭受multineurotransmitter损耗,不局限于多巴胺(82年]。

据报道,近来,大麻素受体激活神经保护和antidyskinetic影响动物模型83年- - - - - -85年]。在人类中,多态性的CB1 PD患者与抑郁的迹象(86年]。然而,作者的知识,没有研究显示CB1调节器对情绪的影响改变在PD大鼠或小鼠模型。

除了使用损伤的研究,利用基因研究帕金森病模型也表明神经递质赤字抑郁行为的参与。冷漠的迹象,观察小鼠缺乏的水泡单胺转运蛋白2 (VMAT2)通过减少蔗糖偏好,成为潜在的抑郁症的神经生物学研究模型进行调查在PD (87年]。

最近的一项研究使用CD157KO小鼠,帕金森病的遗传模型显示抑郁和焦虑行为,探索司立吉林的抗抑郁药物和抗焦虑作用,不可逆单胺oxidase-B(缺氧)抑制剂。司立吉林减少管理的不动时间和增加浮置板轨道在老鼠爬时间则行为。老鼠的行为则显示减少纹状体和海马5 -羟色胺。纹状体5 -羟色胺的水平后返回单管理(司立吉林88年]。

在老鼠身上,Pitx3损耗提出了抑郁行为和运动功能障碍(89年]。PINK1基因敲除小鼠已被证明开发大麻素CB1受体功能障碍,这可能会在熟悉的PD的发展中发挥作用(90年]。

7所示。数据从人类研究

建议多巴胺可能在PD患者的抑郁的发展,由于其协会的多巴胺能神经支配区腹侧纹状体和前额叶皮层(91年]。这些数据是钢筋,多巴胺受体激动剂如罗替戈汀和pramipexole,用于治疗PD,减少抑郁症状(92年]。

组织学研究帕金森病的的病人也报道损失于非多巴神经元结构,不构成黑通路,包括蓝斑和迷走神经背核神经元去或中缝血清素激活的神经元93年,94年]。考虑这一点,nonmotor PD症状抑郁症和认知功能障碍有关在中脑边缘多巴胺能赤字或mesocortical通路或其他神经递质地区其他地区(10]。

通过正电子和单光子发射计算机断层扫描(PET和SPECT,职责),损失的完整性多巴胺,去甲,血清素激活的,胆碱能系统一直显示在PD患者的大脑95年]。纹状体多巴胺耗竭在纹状体通路被认为是负责汽车改变,减少了绑定到去甲肾上腺素和多巴胺转运蛋白在蓝斑边缘系统和一些地区如丘脑、杏仁核、腹侧纹状体的令人沮丧的患者与抑郁有关的行为(96年]。

考虑到在PD 5 -羟色胺的作用,在人类研究结果不确定。一方面,一些研究显示相关性PD患者的血清素激活的神经元的变性和抑郁(97年- - - - - -99年]。另一方面,最近的一项研究没有表明这种相关性,基于缺乏神经病理学的沮丧和抑郁PD患者抑郁之间的差异在中缝背核,杏仁核和皮质区域,提出,抑郁症在PD相关更多的多巴胺和去甲肾上腺素比血清素激活的系统功能障碍(One hundred.]。神经化学研究中也有矛盾,现有研究表明减少含血清素的代谢产物如5-hydroxyindoleacetic酸(5-HIAA)抑郁症患者的脑脊液(101年,102年),而其他人则表示没有沮丧和抑郁患者抑郁的区别(34]。

其他研究报告胆碱能系统的损伤。减少帕金森病抑郁患者的皮层乙酰胆碱酯酶活动已被证明(103年],PD抑郁症患者提出减少扣带皮层乙酰胆碱受体结合,fronto-parieto-occipital皮层(104年]。

除了神经递质,最近的一项研究表明,神经肽可能参与了帕金森病的抑郁症的病理生理学。神经肽Y (NPY)和降钙素相关基因肽(CGRP怎样)神经肽大量存在于大脑和可能的表达改变几情感性精神障碍。Svenningsson和同事检查的NPY水平,CGRP怎样,和5-hydroxyindoleacetic酸(5-HIAA),主要的5 -羟色胺代谢物,在PD患者脑脊液(CSF),有或没有共病抑郁,和比较他们的水平在重度抑郁症患者。NPY和CGRP怎样的水平高于PD相比,抑郁症患者重度抑郁症患者。然而,5-HIAA水平在两组之间没有差别,表明帕金森病抑郁和重度抑郁症可以生成不同的过程(105年]。

8。结束语

PD患者的抑郁的发展是与神经退化和不仅是疾病预后的实现的结果。这是支持DP病人抑郁行为的数量则运动症状出现和之前的行为显示黑老鼠进行的途径。

抑郁症在PD至少部分多巴胺,因为特定于这些神经元病变导致这种行为改变和逆转甚至保护多巴胺再摄取抑制剂。

等神经递质乙酰胆碱、去甲肾上腺素和血清素也可以有牵连的,就像在重度抑郁症。在老鼠,他们可以调制释放多巴胺和受该系统损耗的影响。然而,在人类,其他大脑区域的退化和顺向赤字在这些神经递质可能发生在同一速度或甚至在多巴胺能神经元。

完全,动物研究非常有用在PD研究抑郁症的神经生物学机制,但事实上,他们中的大多数无法模仿的神经退化观察PD患者,仍有许多差距是由未来的调查。

的利益冲突

作者想表达,没有利益冲突的有关出版的手稿。

确认

作者要感谢Coordenacao de Aperfeicoamento de Pessoal de含量比(斗篷、巴西)财政支持。

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