文摘

介绍。帕金森症患者携带杂合的基因突变葡糖脑苷脂酶(GBA-PD)更快的运动和认知能力下降比特发性帕金森病(iPD)患者,但这种观察背后的机制并不清楚。成功的双重任务(DT)需要一个平滑集成电机和nonmotor操作。本研究比较了DT GBA-PD和iPD病人之间的表演。方法。十一GBA-PD患者(p。N370S p.L444P)和11匹配iPD患者包括在内。临床特征包括电动机评分(统一PD评级Scale-III UPDRS-III)和nonmotor分数(蒙特利尔认知评估、加州和贝克抑郁量表)。定量步态分析在单任务操作(ST)和DT评估了使用可穿戴传感器单元。这些参数修正的UPDRS和项目之间的比较。结果。DT条件下GBA-PD病人行走而检查框,显示比iPD患者步态和由于速度慢。GBA-PD和iPD病人关于双重任务成本差异不显著。结论。试点研究表明,DT性能与二级汽车GBA-PD的任务是更糟比iPD的病人。这一发现可能与已知的有关加强运动和认知赤字GBA-PD iPD相比,应该激发进一步的研究。

1。介绍

杂合的突变葡糖脑苷脂酶(GBA)基因代表PD到目前为止最常见的遗传风险因素(1]。此外,它一再表明,这种突变患者(GBA-PD病人)目前与特发性帕金森病不同的表现型(iPD)的病人。例如,他们患有早期发病的年龄和疾病进展更快,包括电动机和nonmotor症状,如认知、自主,和神经精神障碍2- - - - - -6]。

然而,目前尚不清楚是否GBA-PD病人也不同于iPD病人关于双重任务(DT)性能。双责成国家性能的两个任务同时完成众多家居的日常生活。它是必需的,例如,当过马路时观察周围的交通或说话的时候而走。故障的表现可以在复杂的自然环境和损害安全移动甚至有致命的后果,如瀑布。几乎一半的PD患者的瀑布是努力的结果同时进行两个或多个任务(7]。受损的DT和未来的风险增加之间的关联下降PD最近描述(8]。两个电机的同步性能的任务似乎是一个有价值的预测,拟合与患者的平衡投诉时,例如,把一个杯子从柜子里。

DT性能也被用于分析的赤字motor-cognitive交互在PD (9]。作为步态不是全自动电机任务但需要注意力的性能和执行能力10DT条件下),步态的分析可以帮助检测motor-cognitive赤字。目前的研究旨在评估是否已知的汽车和nonmotor障碍差异GBA-PD和iPD也反映在DT性能的差异。

2。材料和方法

2.1。道德

研究伦理委员会批准的协议是大学的医学院Tuebingen (49720091)。所有的参与者给书面知情同意。

2.2。突变筛查

来自德国的PD患者捐赠的DNA生物(https://www.hih-tuebingen.de/ueber-uns/core-facilities/biobank/)在2006年和2009年之间,同意基因检测,两种最常见的突变的GBA基因(p。N370S p.L444P)筛选。的详细信息,请参阅布罗et al。2]。

2.3。病人

33 GBA患者确定了上述突变之一。都是通过邮件或电话联系。最终,11个患者纳入本研究。22患者不能追究由于一定程度的临床障碍阻止参与。评估GBA-PD-specific特性,十一特发性帕金森病病人(没有两个控制GBA突变)与年龄,性别,和疾病持续时间和被包括在这个分析中。

2.4。临床评估

PD被诊断为大脑根据英国银行协会标准(11]。所有的评估都表现在多巴胺能的状态。实际药物评估和左旋多巴剂量相等计算(12)(见表1)。运动症状的严重程度是评估使用的电机部分统一帕金森病评定量表(UPDRS-III) [13]。蒙特利尔认知评估(MoCA)被用来屏幕认知赤字,和< 26分30分被解释为表明存在认知障碍(14]。通过使用的跟踪测试,工作记忆认知灵活性和评估(15]。情绪障碍与贝克抑郁量表评估(BDI-II) [16]。

2.5。步态分析

所有评估进行至少在一条笔直的走廊宽1.5米,允许自由的走高。步态分析使用可穿戴传感器单元(mc - rorberts DynaPort混合®,荷兰)通过皮带连接到后背。传感器单元包含一个三轴加速度计和三轴陀螺仪。数据被转移到mc - rorberts自动步态分析。走20米,第一个和最后一个15%的被排除在分析步骤只分析稳态步态。

2.6。单,一心二用地过程

所有参与者执行三圣试验:行走速度快,检查框和减去系列7 s。由于任务期间,参与者被指示马克尽可能快的32箱用铅笔在剪贴板上的纸张固定在他们的手。减去任务期间,受试者被要求减去系列7 s随机选择三位数,直到10删除工作尽快完成。

然后所有参与者执行两个DT试验:走,检查框和走虽然减去连续7 s。以下参数收集在任务:任务的持续时间,检查箱子的数量,在DT和减少的数量。没有指令优先级(步行或次要任务)。

2.7。统计数据

统计分析了使用人民币11软件(SAS研究所Inc .)。临床和人口统计学变量使用Mann-Whitney nonparametrically相比测试(表1)。由于GBA-PD轻微的临床差异和iPD组(见表1),所有结果变量修正UPDRS-III和MoCA利用多元回归模型。差异被认为是重要的 (两面)。双重任务成本(DTC)计算使用公式根据[17,18]。 DTC被定义为单-和双重任务的性能:之间的百分比变化(单任务操作(−一心二用地]/单一任务)×100。因此,DTC代表圣之间的相对性能差和DT。

3所示。结果

关于UPDRS-III GBA-PD和iPD患者明显不同分数(GBA-PD更高; ),显示趋势博物馆方面的显著差异值(低GBA-PD, )。临床特点如表所示1。在圣条件,GBA-PD病人走显著低于iPD患者(0.85米/秒和1.07米/秒, )。组对检查箱子的速度没有显著差异,再减去连续7 s。在DT条件GBA-PD病人行走而检查框,显示明显慢由于速度(见下文)和步行速度(0.75米/秒和0.97米/秒, )相比,iPD的病人。值得注意的是,由于任务DT条件下分离组(100%检查箱子一边GBA-PD: 0.76盒/秒。(0.00 - -0.95);iPD: 1.33盒/秒。(0.95 - -2.17, ))。DT条件”步行和减去系列7年代,“步行速度和减速度组之间没有显著差异。详细给出了表2和图1。尽管DT和圣之间的不同组织,DTC的速度GBA-PD和iPD之间没有显著不同。提供了详细的数据表3。步态传感器数据(步骤,步骤,抑扬顿挫,双支撑时间,和跨步时间变异性)不贴切地添加到这些发现(补充表在网上补充材料https://doi.org/10.1155/2017/8582740)。

4所示。讨论

GBA-PD病人已知iPD相比更严重的汽车和nonmotor障碍患者(5]。这种现象也观察到在这个小研究。然而,关于机械方面的具体赤字sheading对这种现象不太研究日期。这让我们研究一个特定的和高度daily-relevant功能界面的运动和认知能力,也就是说,多任务。从这个试验研究结果表明,GBA-PD病人确实赤字关于这个。这群人的步态速度更慢,由于DT条件下(即速度。,when performing two motor tasks), even after correction for “general” motor and cognitive deficits.

先前的研究iPD患者(19- - - - - -23)表明,步态速度降低时步态与次要任务同时执行。次要任务涉及电动机方面可能比纯认知任务更具挑战性的特别是在帕金森症患者(8,24,25]。本研究的结果符合这些发现:步行速度在DT条件下两组降低。最值得注意的是,还检查箱子的速度下DT在iPD在GBA-PD低于,它分化组织没有任何重叠(图1)。研究结果和结论进行解释时应特别谨慎由于样本量,但激励的调查在更大规模的研究观察到的现象。

重要的是,DTC GBA-PD和iPD患者相似。DTC在步态的本质还没有完全理解。功能磁共振成像研究的结果表明,DT条件下皮层活动增加。小脑等领域,运动前区,楔前叶,前额叶和顶叶皮质似乎在iPD患者比健康的人更积极的DT (26]。目前的结果表明,GBA突变状态没有相关影响DTC因为可能类似网络激活DT条件下在PD组。似乎在临床上更严重GBA-PD受损的病人显示执行的能力以及iPD病人DT条件下,尽管在一个较低的水平。这是由于病理生理差异还是运动学习能力在将来的研究中必须检查。

有证据表明,有一个结构,甚至功能临床发现的基础。皮质包括额沟、额中回,壁内的沟已报告在双重任务性能与这些区域的激活增加增加任务复杂性(27]。核磁共振研究[28)发现了白质变化(与越来越多的明显临床赤字)在额叶和两半球间的corticocortical连接GBA-PD患者相比nonmutation运营商和健康对照组。其他功能研究使用宠物显示代谢减退GBA-PD患者额叶和parietooccipital地区(29日,30.]。因此有趣的假设现象学赤字在双演出GBA-PD病人与上述地区。

效果观察在执行两个电动机双任务没有被观察到在执行(即运动和认知任务。走,减去系列7 s)。缺乏差异可能是最好的解释为电机处理能力不足的挑战。以往的假设(只)使用相同的神经的能力,例如,在执行两个电动机的任务时,可以产生类属特异性的差异(31日]。振荡功能障碍在基底神经节由于多巴胺损耗以及减少选择动作由于多巴胺不足在一定程度上可以解释这一现象(32]。

优势和局限性。小样本量的限制这一试点研究,和生殖的结果在一个独立的和更大的样本是必需的。尽管如此,这项研究,我们所知,第一个礼物DT GBA患者的措施。所有患者仔细筛选、招募和检查由专家领域的退化。此外,iPD的病人,没有上映GBA突变,匹配了年龄,性别,和疾病持续时间,允许一个适当的组之间的比较。GBA-PD患者以比nonmutation运营商有更严重的PD表型;因此比较疾病组是具有挑战性的,即使全新daily-relevant参数评估。因此,我们纠正所有实验结果UPDRS和MoCA分数。进一步的认知测试,例如,额评估电池,可以添加信息认知组之间的差异。我们选择检查一心二用地表现相反,因为它超越了通常的临床研究增加直接和daily-life-relevant GBA-PD信息对我们的理解。我们没有检查所有病理GBA突变由于物流原因。然而,任何病理变异在iPD队列应该削弱我们的结果,因此不反对我们的结果的正确性。DT程序在这项研究中已经成功地应用于以前的工作(33),包括不同类型的二次(运动和认知)的任务。

5。结论

GBA-PD显示差DT性能相比,iPD患者同时执行两个电动机的任务。如果更大规模的研究证实,这个飞行员观察可以相关性的临床咨询。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

卡琳Srulijes和沃尔特Maetzler导致设计和概念化的研究中,采集的数据,分析和解释数据,起草的手稿。豪泽Ann-Kathrin Senait Ogbamicael,克劳迪娅舒尔特,茉莉花Fritzen导致采集的数据,分析和解释数据,修订手稿。凯瑟琳布罗导致设计和概念化的研究中,采集的数据和修改的手稿。马库斯·a·Hobert和迈克尔Schwenk导致分析和解释数据和修改的手稿。托马斯·天然气井和丹妮拉伯格导致概念化的研究和修订手稿。所有作者给他们最终批准的版本发表,同意负责所有方面的工作。

确认

作者感谢所有参与这项研究。博士Srulijes接收由罗伯特•博世基金会的资助(批准号32.5.1141.0049.0)。豪泽Ogbamicael太太,太太,肖特博士和博士Schwenk报告没有披露。Hobert先生收到了Abvie差旅补助默茨(2015)和(2016)。布洛克曼博士已收到大学的科研补助金Tuebingen (TUEFF)和帕金森病的德国社会(第一项),由迈克尔·j·福克斯基金会的资助(MJFF)、差旅补助的社会运动障碍,和议长谢礼Lundbeck公司。它是一家天然气井教授接到UCB和MedUpdate议长谢礼。他已经收到了来自德国研究基金会赠款支持(DFG),德国联邦教育和研究(BMBF)、欧盟委员会(European Commission),亥姆霍兹联合会,迈克尔·j·福克斯基金会慈善hertie Foundation,诺华制药公司。伯格教授已经收到了议长UCB制药公司的酬金和Lundbeck公司。它是一家她是在咨询公司和顾问委员会联合制药GmbH和Lundbeck公司。它是一家 She has received grants from the Michael J. Fox Foundation, Janssen Pharmaceutica NV, German Parkinson’s Disease Association (Deutsche Parkinson Vereinigung e.V.), BMWi, BMBF, Parkinson Fonds Deutschland GmbH, UCB Pharma GmbH, TEVA Pharma GmbH, EU, Novartis Pharma GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH, and Lundbeck. Professor Maetzler receives funding from the European Union, the Michael J. Fox Foundation, the NeuroAlliance, and Janssen. He has received funding from the Robert Bosch Foundation and speaker honoraria from GlaxoSmithKline, Rölke Pharma, Licher, and UCB.

补充材料