遗传分析LRRK2R1628P在亚洲人口帕金森病

摘要

尽管帕金森氏病(PD)的病因尚不清楚，但越来越多的证据表明遗传因素对PD的发病有影响。基因的各种突变和风险变异LRRK2已经报道，但之间的联系LRRK2R1628P和PD仍然不一致。因此，我们进行了meta分析，以确定R1628P与PD之间的潜在关系。我们的研究样本共有17篇出版物，其中包括9,275例PD患者和8,114例对照组。根据NOS，所有文章均为高质量文章，无明显报道偏倚或异质性。在亚洲一般人群中，风险基因型对比的合并OR为1.83 (95% CI: 1.57, 2.13)。按种族分层时，中国人群的合并or值为1.84 (95% CI: 1.56, 2.18)，非中国人群的合并or值为1.79 (95% CI: 1.27, 2.52)。我们的研究表明LRRK2r1628p似乎是亚洲人口中PD的危险因素，中国和非中国人。

1.介绍

帕金森病(PD)是目前世界上第二大最常见的进行性神经退行性疾病。虽然目前的科学还不能确定帕金森病的确切病因，但越来越多的证据表明遗传因素对帕金森病的病因起着重要的作用[1］．

基因的某些突变和变异风险富含亮氨酸的重复激酶2（LRRK2;Park8）在PD折磨的人口中非常普遍，占家族和零星的占PD的约5-15％[2］．此外，不同人群的患病率也不同[3.那4.］．例如，G2019S运营商的报告比例[5.-7.在德系犹太人和北非阿拉伯人中占比超过30%，而在亚洲几乎不存在。同样，在亚洲人群中，最常见的变异是G2385R和R1628P [8.那9.］．在这两个变体之间，它是R1628P和PD之间的关联;但是，这是不确定的。其他研究[10-13]发现R1628P是中国大陆，台湾，马来西亚和泰国PD的贡献因素。相反，一个大型多中心研究[14]和其他几位调查人员[15-17在东亚、白种人和阿拉伯-柏柏尔人群中没有发现任何相关的R1628P风险。

为了评估R1628P与PD之间的关系，我们使用meta分析方法来评估R1628P在PD中的可能作用。

2。材料和方法

２.１.搜索策略

电子数据库包括Embase、PubMed、Cochrane Library、Web of knowledge、Wangfang database、CNKI。直到2017年2月1日，我们一直使用这种搜索方法，使用以下关键词的组合，LRRK2，r1628p，pd和 那在英语和中文。作者的参考列表和个人通信也被称为来源，包括在其他地方引用的文章。所有搜索的出版物都被进口到Endnote进行进一步管理。只有一个包含在不同数据库中的同一文件的一份副本被避免重复。

2.2。选择标准

以下标准被用来判断一项研究的资格:(）本文必须是一个案例对照研究，除了评论，案例报告，社论或功能研究之外;（)所有PD患者均根据UKBB或其他公认标准诊断，但家族史不属于排除标准;（）所有对照都没有症状暗示Pd或其他神经障碍;（）报告R1628P测序的结果，患者和对照组。我们排除了以下研究：（)重复使用重复样本的刊物及文章，以及()缺乏原始和足够的数据来计算OR。

２.３.数据提取和质量评估

为了选择进一步评估的研究，两位作者独立地扫描了摘要、标题或每个检索记录的两个部分。所有可能相关的文章都进行了全面调查。对于满足上述标准的研究，两位作者分别提取了以下数据:发表年份，第一作者的姓氏，参与者的种族，参与者的原籍国，R1628P携带者的数量，PD患者和健康对照组的总人数，最后PD患者和对照组的年龄和性别比例。纳入研究的质量由纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)评估[18[其中基因分型方法是质量评级过程的重要组成部分。

２.４.统计分析

为了评估与之间的关联强度LRRK2结果以优势比(OR)和相应的95%可信区间(CI)表示。单个研究的异质性采用标准确定测试具有重要性水平α= 0.1, ．如果不存在异质性（ )或接受异质性的严重程度(≤50%)，然后采用固定效应模型计算pooled OR值。否则，采用随机效应模型。漏斗图分析用于评估报告偏倚。所有分析均使用Review Manager软件包v.5.3 (the Cochrane Collaboration, Oxford, England)进行。此外，所有研究均根据种族进行亚组分析。为了评估结果的稳定性，敏感性分析是通过从合并的总研究中删除每个单独的研究，然后重新分析其余的研究。

结果

3.1。文献选择和研究特征

在最初的选择阶段，我们从上述数据库中提取了148篇可能相关的文章。首先，我们排除了97个由于不同数据库的重复。然后筛选出20篇与PD和R1628P均不相关的出版物，筛选标题和摘要后确定。14篇论文因缺乏PD患者和对照组的R1628P测序结果或数据不足以计算or而未纳入。这一过程最终导致17项合格研究纳入定性分析，16项研究纳入进一步的定量分析。说明选择过程的流程图如图所示1．所附研究的主要特征总结在表中1．入选出版物的NOS评分从7星到9星不等，证明其质量高。

3.2。数据综合

17中的所有包括亚洲人口的研究都有。亚洲的汇集或R1628P为1.83（95％CI：1.57,2.13）（图2)．漏斗图是对称性的（图3.)．在二级分析步骤中，我们将所有参与者分成中非群体。值得注意的是，在这些选择的数据库中，罗斯等人的出版物。[19]中既有华人，也有非华人，分别进行了分析。在中国人群中，帕金森病患者6738例，对照组5767例。中国队列的合并OR显示了与R1628P显著相关的风险，值为1.84 (95% CI: 1.56, 2.18)(图2)．在非华人亚组中，有2537名PD受试者和2347名对照组。由于没有使用日语筛查承运人[19-24[我们使用其他四个出版物进行了META分析。在马来西亚，印度，韩国和泰国人口中研究了这些出版物。虽然只有泰国人口表现出重大，独立协会，但非中文组合中的汇集或R1628P的汇总或R1628P为1.79（95％CI：1.27,2.52）（图2)．在敏感性分析期间，结果没有重大变化。

4.讨论

在meta分析中，研究了9275例PD患者和8114例对照组。按NOS标准，所有入选文献均为高质量文献，敏感性分析结果稳定。对称漏斗图显示，无发表偏倚。人们相信最终结果是可信的。这些研究在中国大陆、台湾、新加坡、日本、马来西亚、印度、韩国和泰国进行。我们发现R1628P携带者被报告为普通亚洲人群的一部分，然后将他们分为中国人和非中国人进行进一步的分层分析。尽管包括了各种各样的亚洲国家，样本的异质性被接受不到50％。因此，根据证据，我们发现了LRRK2R1628P是亚洲人，“中国和非中国人，人口的危险因素。

虽然PD的原因尚不清楚，但它被认为是其病因是遗传和环境因素的相互作用，以及遗传识别，提供一种方法来探索Pd的分子原因。因此，越来越多的关注都集中在遗传和Pd之间的关系。LRRK2，常染色体显性型帕金森病相关基因之一，属于ROCO蛋白家族成员[29]并有五个主要功能域[30.]：富含亮氨酸的重复（LRR）;ROC领域（复杂蛋白质中的RA）;柳杉（Roc的C末端）;Tyrkc结构域（酪氨酸激酶催化剂）和WD40结构域。含义的变化LRRK2约占家族性和散发性帕金森病的5-15% [2］．此外，进一步的研究表明，G2019S和G2385R等各种变异具有遗传相关性和异质性。这意味着不同的变异，包括突变和多态性，可能根据给定的群体发挥不同的作用。

R1628P，用中性非脯氨酸（r）取代极性原氨酸（R），位于LRRK2的Cor结构域中。这种替代可以改变LRRK2的二级结构，影响LRRK2或不同外部蛋白的其他结构域之间的相互作用，最终影响激酶活性[31那32］．事实上，我们团队的一项研究曾曾报告，R1628P与中国大陆的PD风险无关[28(pd = 1019，= 1030)，与[11那27或与[相反12那13那22]进行其他类似的研究。我们假设更多的参与者有助于观察实际结果。为了绘制全面的理解，我们进行了荟萃分析以评估贡献LRRK2R1628P到PD全球范围内。我们发现LRRK2R1628P是亚洲种族的危险因素，这可能有助于进一步致病探索LRKK2尤其是在亚洲人口中。此外，Shu的研究还发现，R1628P可能是解释基因-环境相互作用的一个例子。LRRK2的激酶活性并没有直接上调，而是发现R1628P在LRRK2提供了一个潜在的“双靶点”目标:首先环境毒性诱导Cdk5激活，然后Cdk5磷酸化R1628P突变的邻近氨基残基S1627;因此，LRRK2激酶被激活，导致神经元死亡。

国际帕金森和运动障碍协会（MDS）工作队提出，PD应分为三个阶段[33]：临床前PD，前驱PD和临床PD。前驱PD的阶段[34]指表现出PD神经退行性变症状或体征，但没有典型的运动性帕金森病。遗传学发现，结合年龄、环境危险因素和其他诊断标志物测试，在前驱PD的诊断中起着至关重要的作用[34那35］．我们发现LRRK2R1628P在亚洲人群中是一个危险因素，包括华人和非华人。这可能有助于进一步探索PD的病因和生物标志物，特别是在亚洲人群中。

需要承认的是，这项研究的一些局限性:首先，由于所有数据都是从之前发表的论文中提取的，我们不知道未发表的论文的影响。其次，一些文章[14那36那37否则达到了资格标准，被排除为数据不足。第三，其他混淆因素，如年龄，性别和年龄，可能会影响PD的结果和患病率。

总之，我们的研究表明，R1628P与亚洲人口中PD的易感性之间有重大关联，中国和非中国人。需要进一步调查高质量，大队列研究和功能研究，以详细阐述这种关系。

的利益冲突

本手稿的提交和出版不存在利益冲突。

致谢

来自中国国家自然科学基金的补助金（No.81401059，No.11500999和No.81430023）的国家重点计划是中国科研与发展的国家重点计划（2016YFC1306000），湖南省创新研究生的基础（No.CX2017B066）。

参考文献

1. L. Kalia和A. E. Lang，“帕金森病”，柳叶瓶，卷。386，没有。9996，pp。896-912,2015。查看在：出版商的网站|谷歌学者
2. J.C.Dächsel和M.J.Farrer，“LRRK2和帕金森病”神经病学档案，第67卷，第5期5，页542-547,2010。查看在：出版商的网站|谷歌学者
3. A. Di Fonzo, C. Tassorelli, M. De Mari等，“60个帕金森病家族中LRRK2基因的综合分析”，欧洲人类遗传杂志第14卷第2期3，页322-331,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学者
4. C. Paisán-Ruíz, P. Nath, N. Washecka, J. R. Gibbs, and A. B. Singleton，“在公开可用的帕金森病病例和神经正常对照中LRRK2的综合分析，”人类突变，第29卷，第2期4，页485 - 490,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学者
5. S. Lesage，A.Dürr，M.Tazir等人，“LRRK2 G2019是北非阿拉伯人帕金森病的原因，”新英格兰医学杂志，卷。354，没有。4，第422-423,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学者
6. M.M.Hulihan，L.Ishihara-Paul，J.Kachergus等，“LRRK2 Gly2019Ser突尼斯的阿拉伯柏柏尔患者渗透：一个病例对照遗传学研究”《柳叶刀神经病学，第7卷，第5期7，页591-594,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学者
7. T. Peeraully和E. K. Tan，《散发帕金森病的遗传变异:东方与西方》，帕金森主义和相关疾病，卷。18，补充1，PP。S63-S65，2012。查看在：谷歌学者
8. M. J. Farrer, J. T. Stone, c - h。Lin等人，“在亚洲，Lrrk2 G2385R是帕金森病的祖先风险因素，”帕金森主义和相关疾病，第13卷，第2期2，页89-92,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学者
9. A. Di Fonzo, Y. H. Wu-Chou, C. S. Lu等，“在台湾，LRRK2基因的一个常见错义变体，Gly2385Arg，与帕金森病风险相关，”神经遗传学，第7卷，第5期3，页133-138,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学者
10. A. A. Gopalai，S.-Y。LIM，J. Y.Chua等，“LRRK2 G2385R和R1628P突变与马来西亚人群帕金森病的风险增加有关，”生物化研究国际文章编号867321,2014。查看在：出版商的网站|谷歌学者
11. T.Pulkes，C. Papsing，A.Thakkinstian等，“在泰国人群中确认LRRK2 R1628P变异性和帕金森病的易感性，”帕金森主义和相关疾病，卷。20，没有。9，pp。1018-1021,2014。查看在：出版商的网站|谷歌学者
12. 中州。Wu-Chou Y.-T。陈,郭宏源。叶等，“SNCA和LRRK2基因的遗传变异与散发性PD易感性相关:台湾队列的复制研究”，帕金森主义和相关疾病第19卷第2期2, pp. 251-255, 2013。查看在：出版商的网站|谷歌学者
13. X. Fu，Y. Zheng，H. Hong等，“LRRK2 G2385R和LRRK2 R1628P在来自中国南部的汉族人口中增加了帕金森病的风险”帕金森主义和相关疾病第19卷第2期3，第397-398页，2013。查看在：出版商的网站|谷歌学者
14. O. A. Ross，A. I.Soto-Ortolaza，M. G. Heckman等，“LRRK2封面变异性与帕金森病的易感性的协会：一个病例对照研究”《柳叶刀神经病学，第10卷，第5期。10，第898-908页，2011。查看在：谷歌学者
15. J. M. Kim，J. Y. Lee，H. J. Kim等，“LRRK2 G2385R变体是朝鲜人口孢子帕金森病的危险因素”帕金森主义和相关疾病，第16卷，第5期。2，页85-88,2010。查看在：出版商的网站|谷歌学者
16. 周勇，罗昕，李飞等，“帕金森病与中国北方汉族人群4个PARK基因的6个单核苷酸多态性的关系”，临床神经科学第19卷第2期7, pp. 1011-1015, 2012。查看在：出版商的网站|谷歌学者
17. CS。lu，y.-h。Wu-Chou，M.Van Dokelaar等，“LRRK2 Arg1628Pro变体是中国人口帕金森病的危险因素，”神经生物学，第9卷，第5期。4，第271-276页，2008。查看在：出版商的网站|谷歌学者
18. A. Stang，“在meta分析中评估非随机研究质量的纽卡斯尔-渥太华量表的关键评估”，欧洲流行病学杂志，卷。25，不。9，PP。603-605，2010。查看在：出版商的网站|谷歌学者
19. o。a。罗斯，y。r。吴,M.-C。Lee等人，“分析Lrrk2 R1628P作为帕金森病的危险因素，”神经病学史号，第64卷。1，第88-92页，2008。查看在：出版商的网站|谷歌学者
20. E.K. Tan，M. Tang，L. C. Tan等，“在非中国亚洲比赛中LRRK2 R1628P”神经病学史号，第64卷。4，pp。472-473，2008。查看在：出版商的网站|谷歌学者
21. E. K. Tan, L. C. Tan, H. Q. Lim et al，“LRRK2 R1628P增加帕金森病的风险:复制证据，”人类遗传学，卷。124，没有。3，pp。287-288,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学者
22. Z.张，J.-M.Burgunder，X.An等人，“LRRK2 R1628P变体是来自中国大陆汉族中帕金森病的危险因素，”运动障碍，第24卷，第2期13，pp。1902-1905,2009。查看在：出版商的网站|谷歌学者
23. Yu L.， F. Hu, X. Zou等，“LRRK2 R1628P与中国大陆汉族人群帕金森病易感性有关，”大脑研究，卷。1296，PP。113-116，2009。查看在：出版商的网站|谷歌学者
24. C. P. Zabetian, M. Yamamoto, A. N. Lopez等人，“日本帕金森病患者的LRRK2突变和风险变异”，运动障碍，第24卷，第2期7, pp. 1034-1041, 2009。查看在：出版商的网站|谷歌学者
25. T.Pulkes，C. PAPSING，S. Mahasirimongkol，M.Busabaratana，K.Kulkantrakorn和S. Tiamkao，“泰国患者的LRRK2患者的频率”帕金森病：R1628P创始人的证据，“神经病学杂志CHINESS，第82卷，第2期10, pp. 1179-1180, 2011。查看在：出版商的网站|谷歌学者
26. 蔡建军，林毅夫，陈伟等，“LRRK2基因G2385R和R1628P多态性与中国东南部汉族人群散发性帕金森病的关系”，神经系统科学，卷。34，不。11，pp。2001-2006,2013。查看在：出版商的网站|谷歌学者
27. Y.-R。吴,K.-H。Chang W.-T。Chang等人，“台湾帕金森病中LRRK2的遗传变异”，《公共科学图书馆•综合》，第8卷，第2期12、文章编号e82001, 2013。查看在：出版商的网站|谷歌学者
28. 肯尼迪。郭凯，李荣兰。Yu等人，“中国人群帕金森病的多基因决定因素”，神经生物学衰老的第36卷第2期4、1765. e1 - 1765页。e6, 2015年。查看在：出版商的网站|谷歌学者
29. L. Bosgraaf和P. J. M. van Haastert，“Roc，复杂蛋白中的Ras/GTPase结构域”，生物化学与生物物理学，卷。1643，没有。1-3，pp。5-10,2003。查看在：出版商的网站|谷歌学者
30. A. Zimprich, S. Biskup, P. Leitner等，“LRRK2突变导致常染色体显性帕金森氏病伴多型性病理，”神经元，第44卷，第5期。4，页601-607,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学者
31. S. Saiki, S. Sato, N.服部，《帕金森病的分子发病机制:最新进展》神经病学杂志CHINESS，第83卷，第83期4, pp. 430-436, 2012。查看在：出版商的网站|谷歌学者
32. S. L. Chan，D. C. Angeles和E. -K.棕褐色，“靶向富氨酸的重复激酶2在帕金森病”中，“专家对治疗靶点的意见，第十七卷，第二期12, pp. 1471-1482, 2013。查看在：出版商的网站|谷歌学者
33. D. Berg, R. B. Postuma, B. Bloem等人，“是时候重新定义PD了?MDS工作组关于帕金森病定义的介绍性声明，"运动障碍，第29卷，第2期4，PP。454-462,2014。查看在：出版商的网站|谷歌学者
34. D. Berg, R. B. Postuma, C. H. Adler等，“前驱帕金森病MDS研究标准”，运动障碍，第30卷，第2期12, pp. 1600-1611, 2015。查看在：出版商的网站|谷歌学者
35. M. A. Nalls, C. Y. McLean, J. Rick等人，“基于临床和遗传分类的帕金森病诊断:基于人群的模型研究，”《柳叶刀神经病学第14卷第2期10，物品号。123，pp。1002-1009,2015。查看在：出版商的网站|谷歌学者
36. E. K. Tan，R.Peng，Y. Y.Teo等，“多重LRRK2变体调节帕金森病的风险：中国多中心研究”人类突变第31卷第1期5，页561-568,2010。查看在：出版商的网站|谷歌学者
37. C. Wang，Y.Cai，Z. Zheng等人，“LRRK2 G2385R和R1628P的渗透由常见的PD相关遗传变异改性，”帕金森主义和相关疾病，卷。18，不。8，pp。958-963,2012。查看在：出版商的网站|谷歌学者

版权

版权所有©2017元张等人。这是分布下的开放式访问文章创意公共归因许可证如果正确引用了原始工作，则允许在任何媒体中的不受限制使用，分发和再现。