文摘

狭窄的药物吸收窗口交付方法之一是制定gastroretentive药物输送系统。本研究开展提供洞察体内表演两个gastroretentive系统(PXLNET和调查矩阵)相比Madopar®哈佛商学院的胶囊。猪模型是用来评估胃停留时间和药代动力学参数使用血液、脑脊液(CSF)和尿液样本。组织病理学和细胞毒性测试也进行。药代动力学参数表明,左旋多巴是解放的药物输送系统、吸收,广泛分布、代谢和排泄。分别为372.37、257.02和461.28 ng / mL和捷运是15.36,14.98,13.30,Madopar HBS胶囊,PXLNET,分别和调查。此外,x射线成像表明,gastroretentive系统有可能驻留在7小时的胃。所有配方vitro-in体内有很强的相关性值为0.906、0.935和0.945 Madopar HBS胶囊,PXLNET,分别和调查。因此,PXLNET和调查矩阵相关的潜在gastroretentive窄吸收窗口系统药物(如左旋多巴),在这个应用程序中,增强中枢神经系统和/或系统性的此类药物生物利用度。

1。介绍

尽管许多体外药进行研究,开发和评价的终极目标药物输送装置是实现所需的体内药物传输的结果。尽管尝试模拟体内环境,体外研究仍然不完全复制的操作和影响药物输送设备上的体内环境。因此,开发和体外分析后,仍有需要评估设备体内(在一个生物体)之前是商业化的管理终端用户消费的完整描述药物的药效学和药物动力学数据交付设备。的药物在胃肠道的吸收程度是基于某些事件包括药物释放,药物在吸收网站解决方案,药物吸收进入全身循环,肝脏和肠道代谢,分解,和运输1]。药物的吸收和随后的生物利用度不仅取决于药物的性质,如溶解度,进而基于其结晶度和亲油性,但也影响胃肠道环境是由其pH值和食物和胃液和胆汁中的某些物质,如表面活性剂以及酶。腔的内容的其他因素包括粘度,运动模式和流量,分泌物和coadministered液体(2]。因此,口服药物输送设备的开发,以适应大量的这些因素,同时确保合并药物的吸收和随后的生物利用度。

优化interpolymeric混合/ nanoenabled左旋多巴(左旋多巴)加载交付系统已经开发gastroretentive和释放左旋多巴以恒定速率为了保持一个常数浓度长期潜在体内实现增强窄吸收窗口左旋多巴的生物利用度。因此,它是必要的,以评估体内胃停留时间和药物释放特性,以及设备的毒性的程度。猪相近相似的模型被选中,是因为它的胃肠道人类,因此,最适合口服给药的体内研究。各个部分的解剖学和生理学的猪的胃肠道与人类的3,4]。猪模型也被用来模型脑部疾病。这是由于猪的大脑的相似性,人类的出生高峰时大脑发育程度,大体解剖学和增长模式(5,6]。猪脑中的神经元含有儿茶酚胺的类似于其他脊椎动物(6]。此外,Minuzzi和同事的一项研究表明,饱和绑定参数(和)多巴胺配体特定的D₁和D₂受体猪脑低温恒温器部分类似于人类受体(7)与帕金森病的病理生理学(8]。因此,猪模型被认为是适当的选择评估的体内表现L-dopa-loaded gastroretentive交付系统。

2。材料和方法

2.1。材料

以下材料的细胞和动物实验:肝素钠1000 iu。/mL (Bodene (PTY) Limited as Intramed, Port Elizabeth, South Africa), normal saline (Adcock Ingram, Midrand, South Africa), two-lumen central venous catheterization set with ARROWgard Blue (Arrow International, Inc., Reading, PA, USA), CaCo 2 adhesion cells, CytoTox-Glo™ Kit (Promega Corporation, Madison, WI, USA) fetal bovine serum, penicillin and streptomycin, Dulbecco’s modified Eagle’s medium (DMEM) (Sigma-Aldrich Chemie, GmbH, Steinheim, Germany), acid washed alumina, TRIS buffer, phosphoric acid (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA), Oasis® HLB cartridges (3cc, Waters Corporation, Milford, MA, USA), silicone Foley catheters (two-way French size 10, Supra Latex, Kempton Park, Gauteng, South Africa), clinical speculum and veterinary laryngoscope, levodopa, dopamine, methyldopa, benserazide, and carbidopa (Sigma-Aldrich Chemie, GmbH, Steinheim, Germany). Materials used for formulation of the tablet matrices were methacrylate copolymer (Eudragit E100, Evonik Röhm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Germany), sodium carboxymethylcellulose (NaCMC, Fluka Biochemika, Sigma-Aldrich Chemie, GmbH, Buchs, Switzerland), locust bean fromCeratonia长角果种子(Sigma-Aldrich Inc . Steinheim,德国),硫酸钡,支链淀粉Aureobasidium支链淀粉(Sigma-Aldrich Inc . Steinheim,德国),二氧化硅,硬脂酸镁(默克公司(企业)的化学物质,豪登省,南非),壳聚糖(Wellable集团、福建,中国),三聚磷酸钠(TPP) (Sigma-Aldrich、德国),并从蛋黄卵磷脂(类脂E PC年代,类脂AG)、路德维希港,德国)。

2.2。Gastroretentive配方的制备

的配方Poly-x-Lipo Nanoenabled平板电脑(PXLNET)和interpolymeric混合(调查)矩阵准备如前所述,在调查了左旋多巴脱羧酶抑制剂,benserazide,直接压缩成矩阵,而PXLNET左旋多巴和benserazide poly-lipo-nanoparticles内纳入调查矩阵(9,10]。然而,PXLNET被修改的猪在这项研究中,以方便管理。平板电脑总计不超过1000毫克的允许是由于政府的方法。因此,调查的数量减少到224.22毫克,而levodopa-loaded纳米颗粒的数量是375.78毫克。Madopar哈佛商学院,控制释放以及gastroretentive剂型,调查的性能进行了分析PXLNETgastroretentive药物输送系统。

2.3。猪和习惯的到来

动物伦理审批(2009/01/05)获得威特沃特斯兰德大学动物伦理审查委员会,南非约翰内斯堡。五个白色的大猪(四个女性和男性)称重公斤被用于这项研究。猪被安置在笼子里有食物和水在一个控制温度(20 - 24°C)和12小时光/暗周期。习惯化是保证猪受到手术前和剂量。

2.4。静脉导管插入术猪的血液抽样

大约十天后到来,手术是在无菌条件下进行插入颈内静脉导管的猪在剂量易于提取血液样本。短暂,每个猪与氯胺酮麻醉(11毫克/公斤)和咪达唑仑(0.3毫克/公斤)肌内插管2%异氟烷和维护的100%的氧气。镇痛是由肌内提供管理丁丙诺啡(0.05毫克/公斤)和carprofen(4毫克/公斤)。了一个口子的侧面颈部暴露颈静脉,这是孤立和two-lumen中央静脉导管插入的腔静脉。剩下的导管的帮助下皮下隧道出口点的套管针颅肩胛背的方面。为了避免过早的导管运动的猪,外部采样端口是猪的缝合皮肤。导管被撤军的血液测试和清洗和冲洗肝素化盐水(5000 iu。0.9%生理盐水/ L)。猪从麻醉手术后监控以确保全面复苏,并允许超过七天开始前恢复胃加药和取样。

2.5。冲洗和出血的猪

为了保持导管开放研究的整个时期,导管必须刷新与肝素化盐水一天两次。出血也不时地进行,确保血流通过导管以及获得空白血浆。另外,导管的港口必须喷洒消毒前后冲洗,以避免感染。

2.6。胃剂量和血液采样的猪

猪是给药前禁食过夜。的配方PXLNET和调查矩阵以及Madopar哈佛商学院是通过胃内的管管理。然而,在剂量、基线血样撤回控制分析。冲洗和出血的过程是利用撤回基线血液样本和后续计量后猪的血液样本。猪麻醉如前所述,随后每个猪在一个正直的位置和长大,借助一个胃内的管,通过管药物管理,冲进到胃约有20 - 50毫升的水。猪被回到笼子里和监控,直到他们从麻醉中恢复过来。这项研究是一个交叉研究,为期两天的本事,即相同的猪被用于不同的剂型。血样撤出长期植入静脉导管在特定时间间隔(2、4、6、8、10、12、16、20、24小时)和收集EDTA真空采血管(BD真空采血管®,富兰克林湖,新泽西,美国),以免凝固。血液样本离心机在5000 rpm 15分钟获得等离子体样本。为2毫升每个血浆样本,10%焦亚硫酸钠添加30 uL和血浆样本存储在冰箱−80°C到分析。图1阐述了交叉设计和剂型。

2.7。脑脊液从猪集合

脑脊液(CSF)获得了麻醉的猪刺穿小脑延髓池。水箱麦格纳可以访问通过枕骨大孔。猪的脖子靠在桌子上,flex助理的脖子。的尾一端枕骨和触诊颈背的结节。一个20量度脊椎穿刺针略尾通过这个区域在一个角度大约60°向口腔进入枕骨大孔颅的主体轴。CSF被撤回2毫升注射器,转移到一个集合管含有10%焦亚硫酸钠。然后脑脊液样本存储在−80°C到分析。CSF在第二和四小时后收集的剂量。CSF抽样并不是在一天进行,因为猪只能麻醉有限数量的次天,刺穿的小脑延髓池也是有限的。

2.8。尿液收集从猪

猪被麻醉,放在腹部。长叶片的润滑窥器是插入到泌尿生殖孔打开阴道壁。可视化外部尿道口,兽医喉镜与直叶片插入。女性尿道口位于阴道的地板上,约三分之一或一半的距离子宫颈。法国10码弗利导管与探针控制钝尖钳和插入膀胱。随着导管进入膀胱,匕首被允许和尿液流入集合管。尿液收集第二和四小时后剂量。更多的时间点尿液采样有限是因为相同的原因CSF集合。本研究坚持动物伦理委员会批准的范围。

2.9。体内的测量调查gdd和PXLNET大白猪住宅次模型

测量胃停留时间的药物输送系统在应用程序网站提供信息gastroretentive能力的药物输送系统。x射线成像作为非侵入性的方法,采用确定停留时间而不影响胃肠道(GIT)能动性。硫酸钡,radio-opaque标记是纳入gdd和PXLNET配方确定gastroretention的程度。一夜之间,两个大白色的猪被禁食和放射性标记的gdd和PXLNET是管理在不同的场合。动物麻醉两次:首先,它是在药物输送系统管理,其次,在7小时后管理,每个时间点进行x射线成像。

2.10。在控制和组织病理学评价给猪

安乐死猪的胃被切开,PXLNET位于的区域,被切除,以及后和前一节,在中性缓冲福尔马林固定。相同的部分切除的控制猪和固定在中性缓冲福尔马林为了保护组织。组织样本嵌入标记磁带和切割成块。一个自动处理器是用于固定,脱水,石蜡包埋。常规组织学方法进行涉及迈耶的苏木精和伊红染色过程。盖玻片进行防止划伤组织和显微观察期间提供更好的光学质量。显微特征进行了描述和最后一个微观诊断报告。

2.11。调查和纳米颗粒的细胞毒性测试

CaCo-2粘附细胞培养在10毫升鸡尾酒媒体包括10%胎牛血清(5毫升),0.1% v / v的青霉素(100国际单位/毫升)和链霉素(100μg / mL),杜尔贝科修改鹰的介质(DMEM)。细胞保持在调湿大气孵化器(RS生物技术星系,欧文,英国)有限公司为5%₂在37°C。在无菌条件下培养的细胞,以避免污染和死亡。种植细胞两周后,媒介提供了与DMEM和贴壁细胞冲洗。此后,贴壁细胞被胰蛋白酶化收获(100μ添加L胰蛋白酶和孵化5分钟)。这些细胞被洗用新鲜培养基(DMEM)去除残余胰蛋白酶和resuspended新鲜培养基。悬浮细胞(100μL)被放置在一个96孔板,如图2和10μ(0.1 mg / L的样本μL)被添加到每个包含细胞的井。彩色的井,如图2包含细胞和样品测试。96孔板培养24小时。

24小时孵化后,细胞毒性试验进行雇佣CytoTox-Glo工具包(WI Promega公司麦迪逊,美国)。CytoTox-Glo细胞毒性试验是一个同质发光分析使死细胞的数量计算。试验有两个步骤:首先是luminogenic肽底物的添加使死细胞蛋白酶活动的测量释放细胞失去了膜的完整性,而第二步需要附加的裂解试剂提供发光信号与细胞的总数。死细胞的数量是衡量每一步后15分钟孵化环境温度由multilabel读者(Victor™PerkinElmer 2030,图尔库,芬兰)。

2.12。Ultraperformance液相色谱分析样品

2.12.1。定量分析样品

定量分析样品进行水域Acquity™UPLC / MS / MS系统(水公司,米尔福德,妈,美国)。使用的列是一个Acquity UPLC®本·盾RP18 1.7μ米,2.1×100毫米。卡比多巴作为内部标准和使用流动相梯度法,2 L更易与醋酸铵和去离子水作为溶剂甲酸0.1%,乙腈为溶剂B .流动相梯度的比例从30%为0.5分钟,线性增加到100% B 1分钟,回到原来的设置在接下来的0.5分钟0.3毫升/分钟的流量。注射体积是10μL,运行时间是2分钟,样品温度维持在4°C。数据捕获与水域MassLynx™软件。标准和分析物被发现使用三重四极质谱仪装有电喷雾电离探针(ES +)和多反应监测扫描;参数如表所示1。

2.12.2。标准制剂的活性物

股票的解决方案的左旋多巴,多巴胺、甲基多巴benserazide,卡比多巴是由溶解100毫克的每种药物单独在0.1 N 100毫升盐酸。从股票的解决方案,一系列的工作标准准备空白血浆给4000,2000,1000,500,250,和125 ng / mL左旋多巴,多巴胺、甲基多巴、和benserazide结合在每个工作标准,而卡比多巴添加到标准是2000 ng / mL提供所需的标准曲线定量。从血浆中提取之前进行注射和标准曲线得到的峰值比药物/内部标准和标准的浓度。线性曲线类型1 /权重因子的浓度。

2.12.3。药物和代谢物的提取血浆和脑脊液样本

冷冻血浆和脑脊液样本解冻和2毫升的每个样本转入单独提取管。使用指定的量匙勺一层氧化铝添加到每个管。此后,2000年μL的内部标准、卡比多巴是补充说,其次是1毫升的三羟甲基氨基甲烷缓冲液。管受限和激动使用机械搅拌器5分钟。管是离心机在2500转2分钟。一次性吸管被用来去除尽可能多的液体从每个管不会扰乱了氧化铝。洗氧化铝,1毫升Milli-Q水被添加到每个管;管涡15秒和离心机在2500转2分钟。水被使用一次性吸量管。清洗过程是重复和200年μL 0.1%的磷酸添加到管和涡30秒。管是离心机在2500转2分钟,浮在表面的转移为后续注入列样品瓶。

2.12.4。药物和代谢物的提取尿液

Solvent-phase提取采用隔离从尿液代谢物。短暂的2毫升的甲醇用于条件每个绿洲HLB墨盒和2毫升的去离子水被用于洗涤。此后,2毫升尿液样本每个墨盒装上,其次是2毫升5%甲醇在水里。与500年的代谢物被筛选了μL甲醇和乙腈的比例1:1。洗出液被转移到后续注入列样品瓶。

2.13。药代动力学建模与分析

PKSolver, Microsoft Excel的插件程序写在visual basic应用程序(VBA)药代动力学和药效学数据分析解码问题,是用来模拟和估算药动学参数。方差分析(方差分析)是用来确定数据之间的差异的统计学意义。

3所示。结果与讨论

静脉导管插入术是成功的。猪作为预期没有感染和剂量开始愈合。有成功的血液抽样时间间隔以及脑脊液取款。尿液收集不是所有成功的猪在所有天的剂量和抽样。猪有一个倾斜的尿道和三个尝试在不同的日子证明是失败的。在另一个,泌尿生殖运河开始排气过程中,从猪尿液不是采样。

3.1。gdd和体内测量PXLNET大白猪住宅次模型

两头猪被用于体内gastroretentive研究和横向的射线图像捕获和前后位置如图3。在图的图像3(一个)猪的前后位置显示装置在胃的存在剂量和7小时后立即指示调查gdd能够被保留在胃里至少7个小时。gdd的位置可以看到红圈内的图像。7小时的射线图像显示,gdd保留其三维网络。然而,gdd的存在不能被视为是在第二个猪。设想,gdd可能是被当猪被允许吃的食物从麻醉管理和恢复后也可能已经清空了的胃可能表明主体的变化。

然而,当观察到在体外药物释放研究,PXLNET失去了三维网络由于流体的存在更迅速侵蚀(9),可以表现为分散粒子隐约看到在图3 (c)在红色圆圈内。此外,当一个给猪是安乐死收获胃组织病理学检测管理4 - 5小时后,发现PXLNET坚持胃可能保存在地方的墙的存在食物但它失去了它的形状。这表明PXLNET可以承受蠕动到5个小时。

3.2。组织病理学结果给猪和控制

给组织病理学结果(与调查或PXLNET)和控制猪如图4。

3.2.1之上。给动物

粘膜上皮是多病灶的丢失,可能由于自溶的早期的变化程度。胃腺体出现正常。一些正常淋巴滤泡可见在某些部分,在消化道粘膜。黏膜下层的一些领域出现轻度水肿。很少lymphoplasmacytic聚集在场在固有层间质,主要在活检标本的胃幽门区墙。

3.2.2。控制

胃粘膜上皮细胞是多病灶的丢失,可能由于自溶的早期变化。完好无损,粘液的正常粘膜上皮出现累积一起完整的脱屑表面上皮细胞。底层的固有层多病灶的显示轻度淋巴细胞浸润。这些浸润扩展到肌粘膜但不是除此之外。胃腺体出现在正常范围内。样品底部和幽门胃墙的部分被用于检查。一段从幽门显示中度间质炎症淋巴细胞,浆细胞、嗜酸性粒细胞都出现在一个混合的反应。粘膜下层出现轻度水肿。

控制样品产生的炎性胃固有层的变化比给样品。轻微的炎症,然而,出现在前,因此控制猪和变化可以不直接相关的高分子药物输送系统用于给猪。轻度胃炎症是一种非特异性病变在许多生产动物和可能与肠道菌群、肠道病原体,和蠕虫的存在。

3.3。调查和纳米颗粒的细胞毒性测试

细胞毒性测试的结果如表所示2- - - - - -5。表5显示所有样本的百分比细胞毒性。发光信号观察新鲜培养基和空井是用来纠正这些获得的样本和细胞毒性的百分比计算。获得的细胞毒性数据表明,没有细胞毒性药物输送设备。这不是意外等聚合物利用羧甲基纤维素钠(11- - - - - -13)和壳聚糖(14- - - - - -16cytoprotective)被发现。而研究槐豆的cytoprotective性质不能获得,它通常被认为是安全的(肝)。图5显示在培养细胞的共焦显微镜图像查看。

3.4。UPLC - MS / MS方法验证:复苏,线性、检测极限

一直努力优化定量左旋多巴,benserazide,代谢物。然而,儿茶酚胺submicroanalysis范围,在等离子体十亿分之几;进一步,他们要从复杂的生物系统,如等离子体,通常构成了挑战,获得足够的收益(17]。的复苏药物评估通过比较曲线下的面积和峰值高度的标准从血浆中提取的水解决方案和相同的浓度。甲基多巴百分比复苏范围从122%到82,89年为多巴胺125%,和81年的114%左旋多巴在浓度范围从125到8000 ng / mL。检测的极限被描述为产生一个信号的分析物的浓度等于三倍标准偏差信号的空白。错误检测极限计算的3倍标准偏差从空白或获得高度的3倍基线的空白。检测极限是40.60 ng / mL, 85.69 ng / mL,甲基多巴和54.94 ng / mL,多巴胺,分别和左旋多巴。特异性源于大众选择性和多反应监测过渡,而线性与甲基多巴相关系数从94年的99%,86年为97%,多巴胺,和左旋多巴的96 - 99%。

3.5。药代动力学数据分析

药代动力学分析是至关重要的为了评估体内药物传输系统的性能。在药物口服吸收之前,它必须从其载体中解放出来。影响口服吸收的因素大致分为生物因素,药物的理化性质和形成因素。这些因素影响药物的药代动力学阶段管理和确定药物水平体循环,网站的行动,随后管理药物的治疗效果。

猪表现良好从麻醉药品管理和恢复后,尽管两头猪花了更长的时间恢复从麻醉的效果和小脑延髓池的刺穿。视觉观察,他们似乎并没有表现出任何副作用与左旋多巴。代谢物和左旋多巴等离子体浓度给出数据6,7,8,CSF和尿液浓度如表所示6和7分别;展示在表和药代动力学参数8。Benserazide中没有检测到样品。Benserazide研究中观察到的和确认的文学,是高度化学不稳定,使其定量分析具有挑战性。其主要代谢物trihydroxybenzylhydrazine迅速代谢,高度有效的脱羧酶抑制剂(18]。Jorga和同事(18)也无法衡量benserazide有些病人在他们的研究中使用。他们观察benserazide水平增加患者50毫克剂量。在这项研究中,25毫克的benserazide接种猪。此外,Jorga和同事(18)观察到代谢物trihydroxybenzylhydrazine benserazide管理后迅速形成,它的浓度超过benserazide。尽管benserazide代谢,其代谢产物,trihydroxybenzylhydrazine,确保持续羧化酶抑制导致不变的存在左旋多巴在尿液和无显著差异水平的多巴胺血浆浓度。

甲基多巴的血浆浓度观察到不同8和50 ng / mL的三个配方(图6),在此期间没有明显增加的抽样。纳特和同事还注意到,每个剂量左旋多巴可能犯了一个小小的贡献的血浆浓度甲基多巴(19]。他们推断,甲基多巴波动中观察到等离子体浓度可能是由于组织内的再分配。此外,血浆中的浓度的甲基多巴相比其他大型中性氨基酸表明这不是一个主要竞争对手与左旋多巴运输到大脑;,因此,在左旋多巴剂量浓度检测,它不是一个重要的决定因素的临床反应20.]。

在缺乏羧化酶抑制剂,超过90%的左旋多巴转化为多巴胺(21]。在这项研究中,多巴胺是常数的公式,证实了有效的羧化酶抑制benserazide /其活性代谢物。一个典型的多巴胺血浆浓度时间曲线如图7。多巴胺没有发现在大多数的脑脊液样本(表6)。然而,有一位著名的多巴胺浓度的CSF PXLNET系统。这可能是由于增强目标的左旋多巴和benserazide达到nanoenabled系统由于完整的纳米粒子可能实现特定站点转换的左旋多巴多巴胺。Olanow和同事也不能免费检测脑脊液中多巴胺(22]。此外,大量尿液中多巴胺(表的存在7)没有茎主要来自左旋多巴剂量。尿多巴胺的大部分可能来自肾生产和流通的多巴胺和脱酸吸收苯丙氨酸(二羟基苯丙氨酸),(23,24)这是酪氨酸的水解。然而,大型的多巴胺浓度的基本原理4小时Madopar哈佛商学院相比PXLNET和调查矩阵是不确定的。众所周知,尿多巴胺增加了喂养(25)和压力(26在其他因素)。

左旋多巴的比较显示浓度时间曲线提供了三种配方的人物8。每个配方的药代动力学曲线和参数获得依赖于左旋多巴的释放率的制定和生物因素如健康/处置GIT,胃排空率、吸收,代谢速度,转运蛋白,和程度的分布,在其他因素。这些因素将从猪到(主体间变异),还可以改变随着时间的推移在猪(intrasubject变异)。此外,包的饮食减少左旋多巴的口服吸收。这是由于竞争吸收蛋白质的存在左旋多巴交通系统使用相同的氨基酸一样大。然而,它也被发现,食物影响随配方(21]。

此外,双峰值在Madopar HBS胶囊的药代动力学曲线,观察到PXLNET矩阵可以归因于左旋多巴对胃排空的影响。研究表明,左旋多巴生产间歇胃排空延迟时间27- - - - - -29日]。罗伯逊和同事进行的研究,结果显示双峰值对应的两个不同阶段胃排空隔开一段微不足道的或没有明显的排空。他们使用扑热息痛与放射性标记的是胃排空的生物标志物diethylenetriaminepentaacetic酸(^99年Tc-DTPA)和射线照相机成像研究左旋多巴对胃排空的影响(28]。左旋多巴的机制提出延迟胃排空是多巴胺和嗅觉感受器的刺激(27]。还设想,它也可能是一个代谢物可能负责胃排空延迟(27];然而,无论它是什么,它影响左旋多巴的吸收及其代谢物,因为这也可以解释甲基多巴的多个峰值。虽然调查的意思是药代动力学曲线矩阵有一个峰值,一些个体猪的双高峰,这也可以解释的意思调查矩阵在4小时。此外,胃排空的可变性很高,除了左旋多巴的存在,是一个复杂的结果胃的结构和功能之间的相互作用及其养分含量,影响胃排空的餐卷和营养密度。胃排空也受到的物理和化学性质,身体运动,位置在清空(30.]。

PKSolver Microsoft Excel的插件程序,用户友好的界面,预定义的菜单,和形式,便于召回31日),用于计算。这是一个visual basic应用程序(VBA)程序可以运行一个PK / PD数据分析的应用范围包括noncompartmental和区划的药效学数据的分析和建模;以及嵌入式20常用的药代动力学函数可以执行在一个开放的电子表格。PKSolver验证通过比较其结果与WinNonlin(美国山景Pharsight)和科学家(美国圣路易斯Micromath)使用两个样本数据集从出版的书中获得(31日]。生成的参数与PKSolver类似获得WinNonlin和科学家(31日]。事实上,科学家在所有参数的结果是相同的两个小数点,WinNonlin一两个小数点。因此,PKSolver不仅是灵活的和用户友好而且健壮和可靠的。

noncompartmental药代动力学模型被选为左旋多巴血浆浓度时间曲线解码参数最好描述(表获得的数据8)。调查矩阵具有更高,,,和表观分布容积和间隙Madopar HBS胶囊相比PXLNET,指示一个潜在的增强系统性的左旋多巴的生物利用度。的意思是4个小时的调查矩阵归因于个人猪达到血浆浓度峰值的变化在不同的时间。然而,它的意思是停留时间小于解码Madopar HBS胶囊和PXLNET。

应用方差分析、药代动力学曲线的三个配方被发现没有统计上的不同(在显著性水平为0.05。也没有统计上的不同()。此外,当Madopar HBS胶囊与调查或PXLNET相比,没有差别。然而,统计等效并不意味着制药等价或治疗等价。模拟使用相似性因素,的体外药物释放档案调查PXLNET矩阵没有bioequivalent Madopar HBS胶囊。

左旋多巴是分布广泛的身体组织,少量在中枢神经系统。这是复制的,肯定在这研究表观分布容积大的三个配方和脑脊液中的小浓度。的体积分布量化每公斤8.94,15.09,和11.20 L /公斤的调查,PXLNET分别,Madopar哈佛商学院。此外,表观分布容积大也明确左旋多巴的低浓度的血浆和尿液的浓度与血浆浓度相比。没有尿数据PXLNET在4小时尿液收集在此期间证明是失败的。

不切实际的基础上连续的血液抽样一整天,从观测值、血浆浓度时间点的样品没有收集可以预测。图9矩阵是一个药代动力学曲线预测调查8个小时显示可能的左旋多巴的浓度的时代,没有收集样品。获得预测值是至关重要的在临床情况下有限样本收集后剂量测量药物浓度。

3.6。Vitro-In体内相关的解散和药代动力学参数

在vitro-in体内相关性描述体外和体内的结果之间的关系。各种参数可以用来评估correlations-dissolution时间点等T_50%,T_90%、联合化疗和%为体外溶解参数和AUC,体内,捷运参数。的五个相关水平,多层次相关性是在这项研究中。多层次相关涉及一个或多个药代动力学参数的药物溶解(体外)在不同时间点的解散概要文件(32]。在这项研究中,一个药代动力学参数,AUC是用于演示与体外溶解概要(%溶解)。相关声明强如果大于0.8和弱,如果小于0.5。线性回归的多层次IVIVC相关模型构造Madopar HBS胶囊,PXLNET,调查矩阵和图所示10。相关模型值为0.906、0.935和0.945 Madopar HBS胶囊,PXLNET,分别和调查矩阵。

4所示。结论

调查和PXLNET配方已证实体内gastroretentive和无毒的组织和细胞。左旋多巴是解放的药代动力学参数阐明药物输送系统,吸收,广泛分布、代谢和排泄不变和代谢物(如甲基多巴)。体外和体内数据质量相关的强烈暗示gastroretentive药物输送系统开发执行相同的体外和体内。因此,调查和PXLNET矩阵的设计和制定显示承诺gastroretentive左旋多巴的药物输送系统交付。此外,调查gdd可能增强系统性左旋多巴的生物利用度和市场比较器相比,而PXLNET实现相对更明显的CSF多巴胺的水平。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是由南非国家研究基金会(NRF)。