文摘
帕金森病(PD)是一种进行性神经退行性疾病的特点是动作迟缓、震颤、僵直,和姿势不稳定(π),除了众多nonmotor表现。现在许多药理疗法成功治疗PD电机存在症状;然而,随着病情的发展,它往往成为具有挑战性的单独治疗和药物。脑深部电刺激(DBS)已成为一个至关重要的球员在PD治疗,特别是对于患者禁用电机并发症治疗。完善的DBS目标包括底丘脑核(STN),苍白球的pars interna (GPi),并在较小的程度上丘脑腹侧中间核(VIM)。替代DBS目标PD的研究正在进行,其中大部分已经显示一些临床效益;然而,更多的精心设计和控制研究是必要的。在目前的审查,我们将讨论这些新的和新兴的角色DBS目标治疗耐火材料轴向运动症状和其他运动和nonmotor症状(NMS)。
1。介绍
帕金森病(PD)是一种常见的神经退行性疾病。许多成功的药物治疗方法和策略开发治疗PD的电机和nonmotor表现;然而,随着PD的发展通常变得倔强地难以治疗,通常由于电动机与治疗相关的并发症。的开创性研究以来Benabid等人针对丘脑腹侧中间核(VIM) [1),脑深部电刺激(DBS)已经成为治疗PD的关键球员。多个随机对照研究证明丘脑核——(STN)和苍白球interna——(GPi) DBS优于单独医疗治疗的基本症状和运动并发症治疗(1- - - - - -3]。DBS的好处在轴向症状尚不明朗。一些报告指出改善姿势、步态和平衡控制STN -或者GPi-DBS之后,当这些症状对左旋多巴治疗DBS手术前(4- - - - - -9];然而,造福姿势不稳定(PI)和步态不是持续的4]。此外,报告指出,大量的病人术后恶化的步伐,尽管并发提高运动成绩和全球双边STN-DBS后的结果。进一步下跌风险已经证明增加和levodopa-resistant冻结步态(雾)持续或恶化10- - - - - -16]。轴向域的言论(17- - - - - -19和吞咽20.,21影响DBS)也显示。让事情更加复杂的是,(即刺激参数。,high frequency stimulation) can also lead to adverse axial effects in patients. These disparities in outcome have fueled the exploration for novel DBS targets that may prove beneficial at treating the axial motor symptoms of PD. In addition to refractory axial motor symptoms, it is clear that nonmotor symptoms (NMS) can also become particularly troublesome [22),帕金森病的进展和严重程度的增加。NMS产生重大影响预后和生活质量(23),再次强调需要替代DBS的目标会有疗效不仅对耐火材料运动症状,但对NMS PD。
在目前的审查,我们将讨论新的和新兴DBS目标当前正在研究治疗难治性电动机和NMS PD症状。这些目标包括pedunculopontine核(PPN)的尾带incerta(子),黑质网状(SN)帕尔斯(信噪比)(图1)、运动皮层和其他作家探索的目标。
(一)
(b)
(c)
2。新和新兴DBS耐火材料的目标运动症状
2.1。耐火材料的地震
tremor-dominant PD,严重和禁用震颤是治疗难治性,VIM-DBS已被证明有效地抑制震颤。此外,STN -和GPi-DBS提供持续对PD静止震颤。严重的地震和共存特发性震颤,DBS植入GPi或STN的后部(即。子地区接壤STN)似乎是有利的23]。
2.1.1。尾带Incerta
子是一个小的异质细胞细胞核在解剖位置称为后丘脑下的区域(PSA) (24,25]。PSA的边界包括STN的后缘前方,背SN劣等,腹侧丘脑核优越,前外侧的红核后中的,内侧丘系后方,内囊外侧(24,25]。吻侧子沿着背和内侧STN谎言,而尾子(cZI)位于后中的STN (26)(图1 (b))。各种功能的子被假定在整个文学;然而,人们普遍认为内脏功能的子发挥作用,唤醒,关注,和姿势和运动,cZI调停后者(26]。cZI已经广泛的传入和传出预测在大脑皮层,间脑、脑干、小脑、脊髓,多数的gaba ergic [26]。而其电路仍然复杂,知之甚少,这是假定cZI可以作为一个内积分器和基底ganglia-thalamocortical循环和cerebellothalamocortical之间循环,协助的振荡神经元活动同步这两个通路(27]。异常在振荡神经元同步生成的循环或水平的cZI被认为发挥重要作用在地震的产生24,25,27]。
的好处cZI-DBS地震控制一直是建立在研究调查它的角色在特发性震颤28]。在PD,大多数的信息已经收集关于cZI来自lesional研究。以往的经验显示,subthalamotomy包括的区域子可能导致临床改善PD (29日]。后续工作重点子和cZI导致了重大的发现有关这种结构的承诺作为PD (DBS的目标24,25]。cZI的相关性作为PD DBS目标被带到前沿Plaha et al .,在他们的研究比较运动的结果在三个DBS目标:cZI posterodorsal STN, dorsomedial /内侧STN (30.]。STN刺激相比,单边cZI刺激平均频率为150赫兹导致了更大的改善地震控制和整体统一帕金森病评定量表(UPDRS)运动成绩。
随后的纵向观察研究,Plaha等人再次证明了cZI-DBS的效用(双边、145 Hz)在减少帕金森震颤、以及各种其他类型的地震,包括小脑流出,重要,和矛盾的震颤在12个月的随访27]。最近工作Blomstedt et al .,在开放标签研究用18个月的随访23- - - - - -25结果],回荡Plaha et al。27),证明单方面的利益cZI-DBS平均频率为160赫兹的治疗侧,严重的帕金森震颤。好处在刚度和运动徐缓不是STN-DBS一样深刻的;然而,许多研究表明,cZI-DBS演讲恶化发生率较低,与更好的神经心理学成果27,31日]。那就是说,cZI-DBS完善不如STN -或在PD GPi-DBS。进一步需要更大规模的研究来指导未来的目标选择。
2.1.2。Centromedian和Parafascicular核
centromedian和parafascicular核(CMPf)(图1 (c))的两个主要成分是intralaminar核丘脑和有几个连接在基底神经节内,预测STN,黑质(SN)和谷歌价格指数(32]。它被假定CMPf-DBS影响其他丘脑组件(ventralis oralis前(VOA)和VIM)在地震控制已经建立的作用[33,34]。
兴趣CMPf DBS目标重新浮出水面后,观察克劳斯等人,刺激CMPf废除静止震颤出现在1病人和非自愿choreoathetotic和运动障碍的运动2人(35]。在随后的报道中,观察到CMPf刺激,独立于STN的刺激,导致减少2 PD患者[tremor-related肌肉活动36,37]。此外,他们展示了更好的地震控制与STN-DBS孤单。马佐尼et al。38)表明,结合CMPf GPi-DBS第三UPDRS分数减少了49.9%,一个值相比明显不同CMPf或独自GPi刺激。不幸的是,地震控制研究中未指定。进一步的研究将有助于阐明CMPf刺激是否优于VIM-DBS地震控制PD。
2.2。耐火材料轴向运动Symptoms-Gait和平衡
雾,除了其他步态障碍,如减少步幅和步态的变化,与PD患者的增加下降的风险(50]。治疗这些症状通常是耐火材料,包括STN - GPi-DBS [51,52),因此在PD发病的一个重要来源53]。病理生理学和神经病理基质底层雾在很大程度上仍未知。雾可能是由于未能充分规模为目的运动振幅(54)和/或有缺陷的汽车编程的辅助运动区(SMA)由基底神经节及其维护,导致不匹配意图和自动化54]。
2.2.1。Pedunculopontine核
中脑的运动区域(高)出现正常步态功能的关键61年]。高钙(PPN是一个关键的组成部分62年)(图1(一))。普遍预测涉及PPN包括直接glutamatergic输入从运动皮层和gaba ergic输入信噪比,谷歌价格指数,STN,深核的小脑。提升传出预测目标GPi、SN致密部(63年)和丘脑。下行传出预测目标脑桥的骨髓网状结构,以及脊髓结构至关重要的控制肌肉和运动。PPN似乎开始发挥关键作用,加速,减速,并通过连接终止运动基底神经节和更高的皮质区域(61年]。在PD (PPN神经元损失是明显64年]。方法来调节PPN连接和活动已被证明难以捉摸。乙酰胆碱酯酶抑制剂可能影响PPN但影响可能有限。
詹金森等人是第一组展示PPN-DBS的功效,1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine——注射(MPTP药物)暴露猕猴65年]。注射后MPTP药物接触,单边PPN刺激相当于左旋多巴在改善汽车活动分数(65年]。2005年,两个案例研究首先建立PPN-DBS在人类身上的安全性和有效性39,40)(表1),证明改进UPDRS运动成绩。随后,Plaha和吉尔的研究是第一个显示PPN-DBS改善步态障碍的作用和π在PD (40]。多个开放标签PPN-DBS研究证实临床改善PD患者,虽然结果变量(41,42,45,47)(表1)。额外的开放标签研究Thevathasan et al。45,46,66年,67年]表明PPN刺激(20 - 35赫兹)改进频率落在PD患者严重的雾和π“上”状态(45]。一项研究显示改善步态和瀑布问卷得分而不是第三UPDRS评分在5 PD患者植入双边PPN电极(46]。第一个双盲评估PPN-DBS是由Ferraye和他的同事们(43),证明改善雾但不是π或整体UPDRS分数。缺乏全球运动机能和改善轴向的症状,除了雾,在反对先前的研究(表1)[39- - - - - -41,46,48]。莫罗等人是第一个调查的角色单边PPN-DBS 6 PD患者的双盲研究[44]。在研究结束时间(1年)、UPDRS 13项(下跌)显示,75%改善,其他汽车领域没有显著变化。此外,双边刺激比单边有效刺激(48]。
最大的学习时间最长的后续报道PD的PPN-DBS马佐尼et al。49,68年,69年]。总共24 PD患者和4进行性核上的麻痹(PSP) [49),平均随访3.8年的随访。在研究期间,他们展示了一个改善第三UPDRS分数和轴向症状(UPDRS项研究)(左旋多巴治疗);然而,检测中没有发现区别之间的“on”刺激药物和“关闭”状态和“关闭”药物和“on”刺激的状态。
连接的高钙/ PPN出现正常步态功能的关键,可能是一个因素在雾中。之间的连接是明显的结构性赤字基底神经节和PPN,除了其他患者的大片雾70年,71年]。功能连通性的研究表明,雾病人可能大大加强PPN之间的连通性和辅助运动区(SMA) [70年),可能反映不适应的补偿机制。这些大片的完整性没有在经历了PPN-DBS病人进行研究。这个赤字结构的变化和功能连通性PPN可能至少部分解释变量的结果在文学。此外,PPN往往是空间弥漫在人类和微电极记录不是有益的参考,从而使精确引导放置困难,可能导致进一步的可变性研究学习。
的经验和结果与PPN-DBS还在起步阶段。更精确的定位策略,改进技术(即。,改善成像和编程)是必需的。还有待观察是否应该兼职PPN-DBS目标STN -或GPi-DBS更好的整体运动控制。
2.2.2。结合Pedunculopontine核和尾带Incerta刺激
汗等人调查的影响双边PPN-DBS和尾cZI-DBS蒙蔽7 PD患者的研究(47]。作者展示了18.8%的改善第三UPDRS评分和轴向26.3%的改善症状UPDRS III(物品)的左旋多巴治疗。然而,“相同”的得分只有显著降低在“on”药物当PPN和cZI刺激在音乐会。这项研究表明,这些刺激参数,仅PPN刺激不足改善“on”药物和抗轴向症状和聚集有关的cZI可以提供一种添加剂,有益的作用。
2.2.3。黑质Pars试
SN密集,面向外侧的多巴胺能神经元和gaba ergic位于腹侧中脑,只是背侧皮质脊髓的皮质延髓的大片,腹侧的红核、外侧的腹侧被盖区72年]。其两部分,信噪比和SNc63年),传统上被认为是主要的输出和输入核,基底神经节的分别。有公平的重叠时,信噪比是罕见和横向SNc在中脑(73年]。基底神经节的经典框架举行电路,便利化的运动被认为是通过直接从纹状体通路的激活输出核(信噪比和GPi),同时抑制运动通过激发一种间接发生途径(通过苍白球externus和STN) (72年];然而,最近的进步建模striatonigral-thalamocortical通路已经明确表示,虽然基底神经节的经典模型电路提供了一个坚实的基础的理解复杂的互联,它很难捕捉完成复杂(72年]。
信噪比高的另一个关键球员,通过其重要传出gaba ergic输入PPN [74年]。传出从信噪比外侧PPN感觉调节姿势的语气,而其内侧传出投射的楔形文字核高影响运动(74年]。这可能不是那么奇怪,轴向运动症状,包括步态障碍和π,PD患者显示良好的信噪比刺激在文献[55- - - - - -57,75年)(表2)。显著改善UPDRS第三轴向运动部分的得分和制动能力,但不是在远端运动症状(节段运动不能、肢体僵硬和震颤),与SNr-DBS之前曾被观察到55]。相比之下,最近的一个双盲交叉,随机对照试验和STN和信噪比刺激确实显示显著改善在雾中,但不是在独自STN-DBS相比其他轴向症状(56]。SNr-DBS,应该谨慎运动不能恶化的可能性,随着增加静止和复发性下降据报道1例在同一研究中在上周STN和信噪比下的后续刺激(56]。
虽然有些受益SN刺激已经报道,重大和变量影响情绪和行为可能发生,可能由于其边缘的预测(76年,77年]。报告的急性抑郁症(78年,79年),轻度躁狂(77年),和狂热76年,80年)二次高频SN刺激在文献中很明显。虽然很难排除STN参与情绪症状的挑衅,显然,刺激更多的罕见可能放置在SN和信噪比可以优先引起这些症状。
2.2.4。运动皮层
硬膜外的运动皮层刺激(emc)研究了另一种治疗PD的形态,特别是对于那些很穷的先进的PD患者手术候选人(81年- - - - - -86年]。初级运动皮层是一个关键组成部分corticobasal ganglia循环,从而形成一个潜在的治疗目标在PD (87年]。可以抑制震颤和刚度在PD emc (58,88年,效益在先进PD (82年,83年]。从最初的报道,大量研究调查先进emc治疗PD的角色,结果变量(58- - - - - -60,84年,86年,89年- - - - - -91年)(表2)。
最大的电磁兼容研究先进的PD患者41 (DBS)不合格的显示改善站,步态和运动性能(58),尽管这些研究结果不支持的其他研究[59,60,91年]。其他研究已经表明,emc改进生活质量参数和适度减少左旋多巴的剂量,但没有改善第三UPDRS分数或轴向症状(90年,92年]。
2.2.5。Centromedian和Parafascicular核
单独一项研究表明,CMPf刺激导致显著降低雾,独自在GPi刺激没有(38];然而,本研究的样本量仅6例。作者进一步指出,CMPf刺激本身并不控制PD充分运动症状。这个观察了多个目标刺激的可能性策略优化轴向和整体运动控制PD症状。
2.3。耐火材料轴向Symptoms-Speech和吞咽
到目前为止,还没有令人信服的证据证明改进在演讲或吞咽与STN -或者GPi-DBS PD。演讲和吞咽会加重DBS外科手术或编程。研究在PD cZI-DBS对电机相关症状的影响也发生了。特别关注在文献中已经给了cZI-DBS对语音的影响及其相关领域。刺激cZI被证明有害影响的声音强度相比STN-DBS [93年),而发音精密的言论也恶化的病人接受cZI-DBS [94年]。重大障碍语言流畅也立即术后观察;然而,这个赤字长期不维护的意义(95年]。语音清晰度已经证明在cZI-DBS显著降低患者在read-speech通道(96年];然而,这种效应并不复制在术后1年评估从自发的演讲时,表明语音清晰度cZI-DBS可能最初的影响被夸大了(97年]。虽然STN-DBS有益对音高的变化和影响范围,cZI-DBS没有这样的利益的一项小型研究显示16个1年随访患者(98年]。cZI-DBS对吞咽功能障碍的影响也在2纵向评价,8和9患者的前瞻性研究99年,One hundred.]。两项研究表明,cZI-DBS没有临床显著影响吞咽功能或自述swallowing-specific在术后1年的生活质量。进一步的研究将有助于阐明cZI-DBS演讲和吞咽功能障碍的影响。1研究先进PD的emc Pagni等人证明了提高演讲和吞咽的患者不DBS候选人58]。
演讲和吞咽后症状DBS尚未被定义在当前文学。方法在评估不同症状的研究学习。构音障碍、吞咽困难术前的严重程度、持续时间和严重程度的疾病,和定位的电极(s)都是演讲的结果的关键因素。大规模研究和系统性的分析是必需的。
3所示。Nonmotor PD症状
NMS是PD的衰弱。坚实的证据是缺乏的STN -和GPi-DBS NMS的治疗。一些报告表明,PPN-DBS能够调节PD的NMS,包括认知、睡眠,和关注101年- - - - - -103年]。认知的好处PPN-DBS据报道在少数不受控制的研究中,与双边PPN刺激减少反应时间当评估执行功能和工作记忆和改善延迟回忆,语言流畅101年,102年]。假设,认知改善这些领域可能是介导通过丘脑CMPf提升胆碱能神经元的活化,随后通过intralaminar丘脑核导致广泛的激活。事实上,功能成像通过氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描显示增加吸收在前额叶区域,表明调制后丘脑的代谢PPN-DBS [104年]。Romigi是第一个确定PPN-DBS在睡眠的作用,证明双边PPN刺激导致增加快速眼动(REM)睡眠PD患者(105年]。类似地,林等人表明,单边PPN-DBS 3 PD患者和2 PSP患者导致增加夜间快速眼动睡眠(106年]。同一组在随后的研究中,作者指出,两国,低频刺激PPN导致改善注意力的PD患者2 (107年]。到目前为止,没有其他的研究调查PPN-DBS在注意力的作用。
星展银行目标参与记忆回路近年来获得利益。迄今为止,只有1人DBS双边STN和下橄榄核的研究Meynert(现)刺激在帕金森病痴呆(PDD)评估潜在的认知和/或记忆改善(108年]。在这项研究中,STN-DBS仅取得了显著改善运动功能,但不是在记忆或认知。添加非刺激STN刺激产生显著改善记忆和认知功能,表现为提高性能的雷伊听觉言语学习任务,Trail-Making测试,时钟测试。
4所示。讨论
众多领域的新进展进行了替代DBS目标PD治疗在过去的二十年。研究集中在小说DBS目标,目的是减轻运动症状和NMS通常耐火多巴胺能药物和传统STN - GPi -, VIM-DBS。
刺激cZI表明承诺在缓解严重的帕金森震颤,在其他类型,其聚集有关PPN可以提供一个附加的好处在轴向的症状和π。cZI刺激是相对较新的概念,进一步的研究需要进一步评估其可能的有害影响的演讲,尤其是声音强度和发音准确。
调查研究轴向运动症状和πPPN刺激都取得了好坏参半的结果。从技术方面,存在相当大的差异在刺激参数PPN-DBS研究(表1),可能占成功的可变度减轻轴向运动症状。此外,PPN往往是人类空间扩散和电生理记录处理没有帮助109年]的STN,谷歌价格指数或活力。的连通性赤字PPN还应该考虑像DBS侵入性程序。白质束的完整性可能富有成效的对病人的选择。关于研究设计,PD人口明确dopamine-resistant步态和平衡赤字应该选择。此外,研究对象是否并发STN -或者GPi-DBS应该考虑和研究系统来验证PPN刺激治疗的好处。显示在表1,却很少有研究随机,双盲。需要高质量的随机研究与标准化的结果。
信噪比代表一个地区的重视在基底神经节电路的复杂层次结构和研究评估其潜在DBS目标都取得了好坏参半的结果。虽然一些研究SNr-DBS显示改善轴向运动症状,急性躁狂的发病率,轻度躁狂和抑郁表明其效用为目标在缓解PD症状可能会受到这些不良变化。
emc和PD症状CMPf-DBS提供一些好处。然而,证据并不确凿的目标是优于STN或GPi在电机控制。
NMS的症状在PD患者禁用。尽管有证据表明,PPN-DBS改善NMS,数据也的有限考虑PPN-DBS症状作为这个领域的治疗选择。PPN-DBS可能是个安全的认知领域的目标,特别是当考虑到可能的STN - GPi-DBS对认知的影响。
5。结论
DBS在PD的未来似乎很有希望。领域拥有先进的显著的新目标解决难治性帕金森病的症状。在这些新靶点研究调查,绝大多数是开放的和不够强大来确定真正的治疗中获益。未来,大型随机研究重点确定理想的候选人,最优目标,和刺激参数肯定会引发DBS社会效用的表现更加强劲的比较研究。
缩写
| cZI: | 尾带incerta |
| CMPf: | Centromedian-parafascicular核设施 |
| 星展银行: | 脑深部电刺激 |
| emc: | 硬膜外的运动皮层刺激 |
| 雾: | 冻结的步态 |
| 谷歌价格指数: | 苍白球pars interna |
| 高: | 中脑的运动区域 |
| MPTP: | 6-tetrahydropyridine 1-Methyl-4-phenyl-1 2 3 |
| 现: | 下橄榄核的Meynert |
| NMS: | Nonmotor症状 |
| 帕金森病: | 帕金森病 |
| PI: | 姿势不稳定 |
| PPN: | Pedunculopontine核 |
| PSA值: | 后丘脑下的区域 |
| PSP: | 进行性核上的麻痹 |
| 雷: | 快速眼球运动 |
| SMA: | 补充运动区 |
| SN: | 黑质 |
| 西门子数控(南京)有限公司: | 黑质致密部 |
| 信噪比: | 黑质pars试 |
| STN: | 丘脑核 |
| UPDRS: | 统一帕金森病评定量表 |
| VIM: | 腹侧核中间 |
| 美国之音: | Ventralis oralis前 |
| 子: | 带incerta。 |
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
达斯汀·安德森和格雷森·比彻的贡献同样这项工作。