文摘
帕金森病(PD)是第二个最常见的神经退行性疾病,特点是病理性细胞内聚集的存在主要是由错误折叠α-核蛋白。这蕴涵病理分子机械负责维护蛋白质体内平衡(proteostasis),包括分子伴侣’,在疾病的病理学。有越来越多的证据从临床前和临床研究,各种分子伴侣’表达下调,隔离,减少,或在PD功能失调。目前的治疗干预PD是不够的,因为他们无法修改疾病通过改善潜在的病理过程。调制的活动分子伴侣’cochaperones以及相关疾病修改干预途径提供了新的方法。本文将总结chaperone-based疗法的潜力,旨在增强的神经活动分子监护人或利用小分子促进proteostasis的陪伴。
1。介绍
帕金森病(PD)是第二个最常见的神经退行性疾病影响大约1%的60岁以上人口(1]。PD患者通常表现为红衣主教马达症状包括动作迟缓,肌肉僵硬,震颤,或步态障碍,但也经常开发nonmotor症状,如认知障碍和精神症状。很多但不是全部的症状与PD造成损失的黑质致密部多巴胺能神经元(SN) [2]。目前,PD治疗药物,通过增强多巴胺基调(如多巴胺与左旋多巴替代),手术,脑深部电刺激(DBS) (2]。随着疾病进展左旋多巴治疗与禁用相关并发症包括电机波动和运动障碍。DBS仅限于选择组患者出现左旋多巴反应运动症状和L-dopa-induced并发症,但没有明显的认知障碍或精神障碍。重要的是,这两个干预只提供救济和症状不减缓帕金森病的进展。因此,有必要对治疗解决疾病的根本原因。
病理上,PD的特点是蛋白质的胞内聚合物的存在主要是由α-核蛋白,称为路易病理(路易小体和神经突路易)。错义突变和乘法SNCA基因,编码α-核蛋白,造成遗传形式的PD和增强的倾向α-核蛋白self-aggregate从而暗示α-核蛋白聚集在疾病的发病机理3,4]。虽然有不确定性的具体形式毒害神经的总量(“物种”),新兴证据表明α-核蛋白的毒性是由可溶性低聚物的物种(授予5- - - - - -8]。鉴于摄动的核心作用α-核蛋白聚集在PD,调查的性质和修改,负责指导蛋白质折叠和错误折叠的分子机制,保持适当的蛋白质的确认,并减少异常蛋白质聚合,会是一个不错的途径识别疾病修改策略。
2。分子伴侣’
分子伴侣’是高度保守的蛋白质功能维持proteostasis指导新生多肽链的折叠,折叠错误折叠的蛋白质,和定位错误折叠蛋白质的降解。分子伴侣’也称为“热休克蛋白”(休克),初步研究发现他们在应对高温度调节。在真核生物中,热休克是一个大型和异质群体蛋白质分为家庭基于他们的分子量:Hsp40, Hsp60, Hsp70,一半,Hsp100,小热休克20.]。HSP家庭成员的活动被另一个类的蛋白质称为“cochaperones”,可以再细分基础上的bcl - 2相关Athanogene(袋)领域,一个tetratricopeptide (TPR)域或J域。每个家庭的监护人和cochaperones由多种蛋白质,尽管类似的功能域组成,通常显著不同的表达模式和亚细胞定位。最近的成套伴侣和cochaperone蛋白质,看到Kampinga Bergink (2016) (20.]。
由于数量和异质性的伴侣和cochaperone蛋白质,术语变得复杂,有些陪伴接收多个名字。因此,开发一个新的命名DNAJ,台,HSPA,公司,调查人员,和HSPB首选前缀Hsp40条款,Hsp60, Hsp70,一半,Hsp100,分别和小Hsp的家庭成员21]。对于本文的目的,“Hsp”将会用来指整个Hsp陪伴家人和新术语用来指具体的在一个家庭成员。
两个主要的女伴机器Hsp70真核生物中一半,至少占一半的分子伴侣在真核细胞[22]。Hsp70家族成员是研究最多的分子伴侣’,在PD中引起相当大的关注由于其丰富的路易小体及其在疾病的临床前模型的神经保护作用[23]。只有一个子集的Hsp70陪伴,即HSPA1A, HSPA1B, HSPA6,显示压力诱导表达模式,而其他Hsp70家族成员,如HSPA8(通常称为Hsc70),表示在既定的基线条件(20.]。涉及转录激活的信号通路,热休克因子1 (HSF-1),调节诱导Hsp70的表达家人压力刺激后(图1)。在基线条件,HSF-1绑定到一半,维护HSF-1在一种活性单体的形式24]。proteotoxic压力后,HSF-1一半,把分离细胞核,上调其目标基因的转录(25]。一旦恢复proteostasis,一半又扣押HSF-1到其活性单体的形式,抑制诱导Hsp70表达。监护人之间的串扰和存在都活跃起来从而stress-inducible陪伴在一个负反馈循环允许细胞执行连续proteostasis“辅助”的任务,以及应对潜在的毁灭性proteotoxic压力。
Hsp70的主要作用是确保适当的蛋白质折叠。Hsp70完成通过绑定暴露错误折叠蛋白质疏水性域(“客户”)通过它的c端基质绑定域(作为),然后进行多个ATP水解周期氨基ATP酶域(26,27]。的ATP水解ADP稳定Hsp70-client复杂,Hsp70可以客户端增加蛋白质和自发的重折叠的可能性(22]。随后ADP-ATP交换减少Hsp70-client复杂的稳定,允许客户机离解或随后的ATP水解周期。虽然有多个模型的Hsp70的机制介导蛋白质重折叠,ATP和ADP束缚态之间的循环对于这个函数是必要的(28]。
Hsp70的ATP水解周期调制,Hsp40 HSPH2 (Hsp110), TPR domain-containing Hsp70蛋白相互作用(髋关节),和袋子的家人cochaperone蛋白质。Hsp40s是重要的客户选择和促进ATP水解(29日),和髋关节稳定Hsp70的ADP束缚态30.]。两袋家庭成员和HSPH2作为核苷酸交换因素(nef),促进atp酶的释放ADP域(30.- - - - - -32]。因此,Hsp40和臀部促进Hsp70-client稳定,而袋家族蛋白质和HSPH2破坏交互。因此,cochaperone蛋白质的相对丰度可能发挥重要作用的动力学Hsp70重折叠活动。之间的复杂的相互作用的性质客户蛋白质,Hsp70家族成员,和cochaperone蛋白可能决定了蛋白质的疗效和机制成为复合。
外主要功能的蛋白质重折叠,分子伴侣’也扮演了一个重要的角色在细胞过程指导错误折叠的蛋白质降解等通过ubiquitin-proteasome系统(UPS)或自噬溶酶体途径(高山),将蛋白质聚集,抑制细胞死亡通路,促进线粒体健康(图1)。Hsp70-mediated通过UPS在很大程度上是受cochaperone蛋白质降解蛋白质,即c端Hsp70蛋白相互作用(芯片),这既是Hsp70 cochaperone和E3泛素连接酶,从而提供一种机械的女伴系统之间的必然联系和UPS (33,34]。HSPA8 (Hsc70),结合lysosomal-associated膜蛋白2 (LAMP2A)和多个cochaperones,还可以促进蛋白质降解通过高山通过过程称为即使伴娘自噬(CMA) [35,36)(图1)。此外,女伴机由Hsp70、HSPH2 (Hsp110)和Hsp40证明“disaggregase”活动,它可以去除已形成错误折叠的蛋白质总量(37,38]。分子伴侣’之间的密切关系和蛋白质聚合导致在许多神经退行性proteinopathies调查,包括帕金森病。
3所示。分子伴侣’在帕金森病
3.1。分子伴侣’调节α-核蛋白聚集和毒性
早期的证据暗示分子病理学的监护人PD源于观察Auluck et al。(2002), Hsp70过度减毒α-synuclein-mediated多巴胺能神经退化果蝇模型(39]。这表明,Hsp70可能在PD发挥神经保护作用。随后,麦克莱恩et al .(2002)表明多个伴护蛋白质colocalize路易小体的超表达几个Hsp40和Hsp70家族成员对抗的形成α-核蛋白聚集在体外(40]。分子伴侣’进一步与帕金森病的病理学观察,上游启动子区域内的突变表达起来从而诱导Hsp70家族成员增加PD病人人口的风险(41]。此外,突变线粒体Hsp70 HSPA9 (mortalin),最近建议促进帕金森病的发展(42- - - - - -44];然而,其他组表明突变HSPA9早发性帕金森病不是一个常见的原因他们也发现在病人控制(45]。
由于这些初步研究,Hsp70进行靶向治疗改善的能力α-核蛋白聚集和毒性已经研究的很透彻了。独立组织表明,Hsp70超表达可以减弱α-synuclein-mediated在酵母细胞死亡46),减少高分子量聚合物和毒性在PD的啮齿动物模型47,48]。Hsp70过度被证明是预防细胞死亡线粒体介导的复杂我抑制剂,1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物),无论是在体外(49和体内50]。虽然α-核蛋白聚集不是这种毒素模型的特点,α需要-核蛋白MPTP-induced细胞死亡证明的阻力α-核蛋白零老鼠注射对MPTP药物(51]。然而,线粒体HSPA9可能发挥作用在线粒体缺陷引起的病态A53T突变α-核蛋白HSPA9击倒预防线粒体分裂和易感性增加复杂我抑制剂,鱼藤酮诱导,A53T超表达(52]。
与Hsp70并行超表达的结果,最近的研究表明,微rna (microRNA)介导转化镇压Hsp70加剧α-核蛋白聚集和体外毒性(53],microrna针对Hsp70与路易病理调节在大脑区域(54]。此外,Hsp70家族成员HSPA8 (Hsc70)和HSPA9 SN中表达较低(HSPA8/9) [55),白细胞(HSPA8) [56,57的PD患者相对于健康对照组,表明伴侣蛋白水平和功能可能在PD的发病机制中的作用。
相比之下,内质的网状Hsp70家族成员,HSPA5 (GRP78 /毕普),发现了更丰富的扣带回和顶叶皮层和路易体痴呆患者与痴呆(下文)或PD (PDD)相对于阿尔茨海默病(AD)患者和健康对照组58]。扣带回的HSPA5增加呈正相关α-核蛋白丰富,作者建议HSPA5可能调节来缓解α-核蛋白毒性(58]。支持这一观点的观察,miRNA-mediated HSPA5损耗提高rotenone-induced体外细胞死亡(59],HSPA5击倒加剧了AAV-delivered毒性α-核蛋白在老鼠60]。此外,多个研究已经证明,HSPA5超表达可以抑制α-核蛋白聚集和毒性体外和体内61年,62年]。
Hsp70的机制变弱α-核蛋白聚集和毒性似乎依赖于其重折叠活动及其功能的蛋白质降解通过UPS和高山。基因突变改变Hsp70的atp酶功能(K71S)废除其保护作用α-核蛋白毒性,这表明Hsp70折叠活动是必要的保护作用[48]。有趣的是,这种突变对Hsp70压制的能力没有影响α-核蛋白聚合(48),这表明Hsp70使用不同的机制来减弱聚合或毒性的α-核蛋白。除了得罪的聚合α-核蛋白,Hsp70可能也促进已形成的解集α-核蛋白聚集,类似于Hsp70“disaggregase”活动已经在其他特征模型的蛋白质聚合(38]。例如,高et al。(2015)最近表明,Hsp70机由HSPA8、DNAJB1, HSPH2可以有效地分解的α-核蛋白原纤维在体外和秀丽隐杆线虫(37)(图1)。
Hsp70 / cochaperone复合物也减轻α-synuclein-mediated毒性通过促进错误折叠的退化α通过UPS或高山-核蛋白。几项研究已经表明,在减轻CMA可能发挥着重要作用α-核蛋白毒性和聚合(35,63年,64年]。增强α-核蛋白表达转基因和百草枯的PD模型结果的同时增强LAMP2A HSPA8表达式和一个更大的运动α-核蛋白进入溶酶体(63年]。此外,LAMP2A和HSPA8低表达PD患者的SN [55),最近的一项研究表明LAMP2A和之间的相关性α-核蛋白聚集在后期PD的大脑65年]。有趣的是,观察LAMP2A下降和HSPA8表达解剖与增加microrna能转化抑制LAMP2A和HSPA8 [54),进一步暗示microrna PD-associated女伴失调。
CMA之外,Hsp70 cochaperone,芯片,扮演着一个重要的双重功能α目标-核蛋白退化,因为它可以α-核蛋白的蛋白酶体或溶酶体降解通过TPR域或U-box域,分别为(66年]。通过泛素化的芯片可能调解α-核蛋白和低聚物形成的抑制67年]。然而,并非所有的Hsp70 cochaperones促进α-核蛋白退化。相反,过度的袋子家庭成员,BAG5,对抗CHIP-mediatedα-核蛋白泛素化,从而防止芯片抑制低聚物形成的能力(67年),也增强了α-synuclein-mediated毒性(68年]。因此,多个cochaperones之间的平衡可能协助Hsp70在筛选是否再折起或降低客户端基质,和一个中断的相对丰度或活动伴护系统和随后proteostasis cochaperones可能妥协。
综上所述,Hsp70的能力及其cochaperones再折起,分解,目标退化可能有毒α-核蛋白物种表明分子伴侣’可能有一个中心在PD的病理学和多方面的作用。由于多个陪伴表达下调,隔离成蛋白质总量,或面临与年龄相关的PD患者的大脑功能丧失,有可能是分子伴侣’的枯竭和功能障碍可能进一步导致帕金森病的进展。
3.2。分子伴侣’和其他PD-Relevant蛋白质
监护人的潜在作用的病理学PD调节稳定和扩大其能力PD-relevant蛋白质以外的函数α体内基因LRRK2 -核蛋白,包括(PARK8),PINK1(PARK6),帕金(PARK2),DJ-1(PARK7)。在水泡贩卖LRRK2起到监管作用,微管动力学和线粒体69年]。体内基因LRRK2突变与常染色体显性PD相关,和常见的基因变异与偶发性帕金森氏病的风险增加发展中(70年]。体内基因LRRK2病理变异与自噬功能障碍(包括CMA功能障碍),蛋白酶体功能障碍,和线粒体的压力。致病性G2019S、R1441C和体内基因LRRK2 Y1699C突变被证明提高trans-Golgi网络(TGN)的间隙通过蛋白质复合体包括伴护蛋白Hsp70和BAG5 + Rab7L1和细胞周期蛋白G相关激酶(GAK),这都是位于风险位点零星PD (71年]。TGN动力学有着密切的关系与高山表明这chaperone-dependent体内基因LRRK2 TGN的间隙可以解释如何体内基因LRRK2致病性突变破坏自噬。芯片和一半已经被证明在体内基因LRRK2调节稳定发挥重要和对立的角色,随着芯片介导体内基因LRRK2的泛素化和蛋白酶体降解,而一半寿命稳定(72年]。Ko et al。(2009)表明,体内基因LRRK2的毒性变异可以增强芯片降价和衰减芯片超表达。此外,一半与药理剂抑制17-AAG(下面讨论)也是防止突变LRRK2-mediated毒性(72年),可能是通过促进功能有毒的突变蛋白的降解。体内基因LRRK2 G2385R变体是帕金森病的一个危险因素。体内基因LRRK2 G2385R演示了一半寿命增加绑定和增强CHIP-dependent退化导致体内基因LRRK2降低稳态水平相对于野生型(73年]。总的来说,这些结果表明,体内基因LRRK2监护人之间的交互和体内基因LRRK2可能调节功能,和这些交互可能妥协与透析相关突变或体内基因LRRK2的变体。
Hsp70和一半的家庭成员也调节PINK1的稳定性和帕金。PINK1帕金功能在一起负责选择性清除损伤线粒体自噬途径,这一过程称为mitophagy [74年]。帕金的E3泛素连接酶的活动也促进proteostasis通过UPS。PINK1一半寿命调节处理和稳定,一半家庭成员HSPC5,通常被称为肿瘤坏死因子受体相关蛋白1 (TRAP1),促进线粒体和补偿造成的线粒体功能障碍PD-associated PINK1基因突变(75年]。相反,PINK1帕金介导mitophagy保护细胞免受易感性增加线粒体降价的压力,结果线粒体HSPA9 [76年,77年]。HSPA1L cochaperones, BAG2 BAG4,都可以调节PINK1-Parkin介导mitophagy [78年,79年]。mitophagy之外,Hsp70支持帕金通过阻止它被隔离68年与芯片)和行为一致,推动的E3泛素连接酶活动帕金proteotoxic压力(后80年]。相比之下,cochaperone BAG5抑制帕金E3活动,这可能会提供一个机械的解释如何BAG5增强多巴胺能神经退化(68年]。
分子伴侣’也被证明与DJ-1交互。Upregulation DJ-1导致并发Hsp70表达增加(81年],PD-associated DJ-1突变与胞质Hsp70加强DJ-1协会,HSPA9,芯片(82年]。此外,最近的一项研究表明,cochaperone BAG5与DJ-1和降低其稳定性83年]。反过来,BAG5抑制DJ-1保护作用的细胞死亡引起的鱼藤酮(83年]。
总之,陪伴不仅调节α-核蛋白但涉及多个途径调解PD的病理学。已取得显著进展的了解陪伴和cochaperones可以操纵减弱或反向PD病理。最近,J的突变domain-containing cochaperone, DNAJC13,已被确认为常染色体显性遗传PD的一个原因,进一步支持一个潜在的重要作用伴护蛋白质在PD的发病机制84年]。考虑到他们抵御的能力α-核蛋白聚集和神经退行性变的临床前模型,以及其对其他透析相关蛋白的影响,女伴系统代表了一个合适的目标设计的新型疗法可能减缓帕金森病的进展。
4所示。潜在的治疗PD Chaperone-Based策略
4.1。小分子陪伴
小分子陪伴是低分子量化合物表现出自己的女伴函数通过提高蛋白质的稳定性和折叠过程和得罪蛋白质聚合(10,85年]。这些化合物是不同于分子陪伴,蛋白质和细胞的主要成分proteotoxic压力响应机制。小分子陪伴分为两组:化学陪伴和药理学陪伴10]。化学陪伴被列为osmolytes或疏水性化合物,通常促进蛋白质折叠是非通过创建一个化学环境,鼓励获得适当的蛋白质构象(10]。相比之下,药理学陪伴直接绑定到目标蛋白(s)来调节其构象和稳定性(10,85年]。
Osmolyte化学陪伴包括自由氨基酸及其衍生物,多元醇,主要。他们经常丰富的环境压力和变性条件下促进蛋白质体内平衡和质量控制流程86年]。有关osmolytes包括海藻糖、甘露醇的例子。口服2%海藻糖的解决方案已经证明高有效性的小鼠模型亨廷顿氏舞蹈症(高清)87年]。类似于PD,高清是一种神经退行性运动障碍与蛋白质聚合。具体来说,海藻糖处理导致减少蛋白质的聚合与高清,杭丁顿蛋白,改善运动功能障碍(87年]。最近,结果表明:口服2和5%海藻糖解决方案改善行为赤字和神经病理与临床相关的老鼠α-核蛋白PD模型(88年]。甘露醇,目前临床上广泛使用作为一个fda批准的渗透性利尿剂(16)(表1),可以减少α-核蛋白聚合体外,果蝇,以及在海马体中,基底神经节,SN PD的转基因小鼠模型17,89年]。此外,mannitol-mediated减少α-核蛋白聚集与显著的神经保护和修正行为赤字(17,89年]。疏水性化合物4-phenylbutyrate (PBA)是另一个fda批准的药物,作为化学女伴有益的体外和体内的影响α-核蛋白聚集和神经退化90年]。这种化合物可以通过口服补充,目前用于尿素循环障碍(17]。尽管PBA可以穿透血脑屏障(BBB),使用高清小鼠模型表明,高剂量需要实现的好处,这将有可能转化为对人类的最大耐受性剂量(18]。
药理学陪伴,如ambroxol isofagomine,可以交叉BBB和已经证明增加葡糖脑苷脂酶的酶活性(GCase) [91年)(图1)。突变GBAGCase基因,编码,导致患帕金森病的风险升高和下降在溶酶体GCase活动。这减少GCase活动增加α-核蛋白聚集可能由于损伤的高山92年]。通过提高GCase活动,药理学陪伴减少α-核蛋白积累体外和SN的老鼠91年,93年,94年]。像化学陪伴,药理学陪伴也需要有益的高剂量可能会限制他们的治疗功效。
4.2。HSF-1调节器
内源性分子伴侣功能可以调节药物化合物,增加内源性伴侣蛋白的水平。几个HSF-1调节器包括celastrol和生胃酮可以触发HSF-1激活,导致下游诱导Hsp70表达(9)(图1)。Celastrol已经证明是有效的在各种神经退行性疾病模型对蛋白质聚合和毒性,包括多巴胺能神经保护的果蝇PD模型(95年]。然而,这种化合物在短期临床试验测试了类风湿性关节炎(10),其临床适用性可能限制由于其毒性(9]。生胃酮已经证明的能力减弱α-核蛋白和泛素聚合体外和体内13,96年,97年]。因此,它可能有潜在即使伴娘PD治疗选择。在英国生胃酮已达到二期临床试验治疗牛皮癣(10)所以有些数据安全性和耐受性应该很快就可以。
4.3。一半抑制剂
天然小分子抗菌,geldanamycin (GA),抑制以及HSF-1之间的相互作用,导致Hsp70表达增加(11)(图1)。体外细胞研究已经证明了这种化合物的能力降低α-核蛋白聚集,降低细胞毒性(98年),其神经保护作用已被证明果蝇注射和MPTP药物PD小鼠模型(14,99年]。然而,翻译这种药物的临床预防体内毒性,溶解性差,并通过BBB有限渗透(13,14]。GA的其他类似物包括17-AAG 17-DMAG,同样阻止α-核蛋白聚集和毒性,但比遗传算法更有效和更少的有毒(12,One hundred.]。然而,17-AAG和17-DMAG都经过独立的临床试验有关癌症治疗和中断是由于肝毒性和有限的功效101年]。此外,17-AAG BBB的渗透性差,限制其对神经退行性疾病药物的使用(13,15)(表1)。因此,复合图书馆筛查一半寿命小分子抑制剂改善药物动力学,包括BBB通透性,导致SNX化合物的识别(13]。这些化合物与Hsp70的增加大脑的活动和减少α-核蛋白齐聚反应和毒性体外(12]。一个体内研究使用PD大鼠模型也证明了这些化合物的好处在拯救纹状体多巴胺的水平而不是多巴胺能细胞损失(102年]。虽然临床前研究表明,有治疗潜力的使用这些化合物在PD,翻译前,需要进一步的药物开发的临床试验。
4.4。基因治疗
基因疗法代表了一种非药物的方法来增强女伴功能由体内提升伴侣蛋白的水平。病毒载体(包括腺相关病毒(AAV)和慢病毒)被证明是更有效的比病毒载体基因传递(103年),已广泛用于有效转导postmitotic细胞,如神经细胞,提供长久稳定的表达104年]。AAV向量是当时,很少结合,引起大脑中的炎症或毒性最小,而不引起疾病,使其对临床安全使用(105年- - - - - -107年]。此外,内在的属性向量以及使用特定的启动子能被设计用来调节基因的表达水平和cell-specificity [108年]。
Viral-mediated超表达的陪伴已经证明增加多巴胺神经元的生存在PD的临床前动物模型36,39,47,50,68年,109年]。另一个伴侣分子与基因治疗的潜力是酵母,Hsp104,证明disaggregase能力(110年]。Jackrel et al。(2014)设计了一个高度活跃Hsp104突变,拆卸的蛋白质更迅速地从先前存在的夹杂物总量和抑制多巴胺能神经退化秀丽隐杆线虫更有效地比本地Hsp104 [111年]。此外,慢病毒的酵母Hsp104 SN的减毒鼠模型α-核蛋白毒性(110年),这表明类似的方法可以在人类患者。然而,值得注意的是,尽管AAV载体本身引起最小的免疫反应,外国转基因蛋白可能导致星形胶质细胞和小胶质细胞激活神经炎症和一个潜在的神经毒性反应(112年]。这可能限制更具体的交付或有效的再造工程蛋白质,如Hsp104。
一些临床试验已证明安全的AAV——lentivirus-mediated基因传递与PD(人类19)(表1)。尽管这些试验主要是神经营养因子过表达或交付酶增强多巴胺生产,它们提供了原理,监护人可以调制在人类使用病毒载体。基因传递的一种替代方法,微创方法涉及使用磁共振成像制导聚焦超声(MRIgFUS)打开BBB。这种方法可以结合第四管理liposome-microbubble共轭系统包含遗传物质,它允许为特定的目标转染神经解剖学的区域(113年]。MRIgFUS已经在动物模型中用于基因传递SN [113年,114年]。自从PD病理不仅限于SN,病毒交付可能需要多个脑区有效chaperone-based疗法。MRIgFUS微创的本质可能会使它成为一个更可行的交付策略比立体定向注射。
5。结论
考虑到大量的证据暗示在PD的病理学,分子伴侣’这个家庭的蛋白质可能是一个合理的目标设计的新疗法。虽然有高度的一半寿命Hsp70分子机制的复杂性和女伴机器和cochaperone蛋白调节,临床前研究已经清楚地表明,这些蛋白质可以具体地针对减缓或防止疾病进展。目前,应用这些疗法的主要障碍患者人群已经毒性和BBB外显率降低。因此,基因治疗已成为一个可行的方法来调节女伴在大脑活动。临床前和临床试验证明颅内使用病毒载体基因传递的有效性,表明这是一种安全有效的方法来明确目标分子的陪伴。新型微创技术,如使用MRIgFUS BBB透化作用,代表一种药物和基因伴侣治疗交付可以优化,同时最小化风险赋予病人。重要工作有待完成临床前域优化方法针对伴护蛋白质但潜在的一种新型治疗方法的发展,减缓神经退化PD仍然很高。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
埃里克·l·弗瑞森和米奇·l·德Snoo同样对本文亦有贡献。
确认
作者感谢此举Duggal和艾丽西亚Triantafilou校对手稿。埃里克·l·弗持有加拿大卫生研究院的研究(CIHR)加拿大研究生Scholarship-Master (CGS-M)。米奇·l·德Snoo持有加拿大自然科学和工程研究理事会(NSERC) CGS-M。洛林诉氧化钾持有CIHR临床科学家奖和收到NSERC研究支持,迈克尔·j·福克斯帕金森氏症研究基金会,j.p. Bickell基金会,多伦多大学协作药物研究中心和多伦多将军和西方医院基金会和接收来自英国帕金森症研究支持和教育支持艾尔建。Suneil k氧化钾收到迈克尔·j·福克斯研究支持帕金森症研究基金会,帕金森加拿大,多伦多和西方医院基金会。