文摘
血管内皮生长因子b (VEGF-B),最初发现时,被认为是一种血管生成因子,由于其亲密的序列同源性和受体结合相似原型血管生成因子,血管内皮生长因子a (VEGF-A)。研究表明,VEGF-B VEGF-A不同,没有发挥重要作用在血管生成或血管渗透性和已成为一个活跃的感兴趣的领域,因为它作为一种生存的因素在许多病理过程的系统,包括大脑。表征的重要的下游目标VEGF-B调节神经系统和心血管系统中不同的细胞过程,它可能会开发更有效的临床干预疾病如帕金森病(PD),肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),和缺血性心脏病,这都线粒体功能障碍的疾病。这里我们总结一下目前知道的作用机制VEGF-B病理过程。我们探索其潜在的自我平衡的保护因素,改善线粒体功能设置的心血管和神经系统疾病,与一个特定的焦点在帕金森病多巴胺能神经元。
1。介绍
帕金森病(PD)是一种进行性神经退行性疾病影响大约有150万人在美国。这种疾病包括神经元的损失的黑质致密部(SNpc),以及损失的多巴胺能神经终端目标区域,纹状体。路易小体,异常聚集的蛋白质,是帕金森病的病理特点。多巴胺神经元的减少数量最终会导致纹状体多巴胺含量的损耗1),导致各种电动机和nonmotor赤字(2]。有几种理论背后PD的发病机制,但都持有共同的中心思想线粒体功能障碍的零星和家族性疾病的形式。线粒体功能障碍可能是生物能学缺陷的结果,线粒体DNA突变,在线粒体动力学改变,存在突变与线粒体相关的蛋白质(3]。人类PD缺陷线粒体呼吸参与,展示了在研究报告意外注入毒素1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物),而选择性地抑制电子传递链的一个组成部分,线粒体复杂1 (4,5]。这种毒素是选择性的多巴胺能神经元,导致细胞损失SNpc和帕金森状态。其他毒素,如农药鱼藤酮,也抑制复杂1,诱导多巴胺能在人类和啮齿动物退化,支持这个想法,线粒体功能障碍在PD的发病机制中起着核心作用[6]。“多了”PD的发病机制假说表明,多个侮辱必须一起导致PD (7]。Calcium-induced毒性可能是一个“点击”导致帕金森病多巴胺能神经元的选择性的脆弱性。已经观察到订婚的l型钙通道在自主定步速增加的敏感性SNpc多巴胺神经元线粒体毒素在PD动物模型。人类流行病学数据也支持一个l型钙通道之间的联系和患帕金森病的风险8]。也有基因突变在线粒体功能障碍的影响。DJ-1,编码的PARK7基因,保护神经元免受氧化应激和细胞死亡。删除DJ-1加剧由于钙进入线粒体氧化压力升高,表明PD神经退行性变化可能是由钙代谢压力由条目,尤其是面对遗传因素妥协的防御机制(8]。第一个基因与家族性帕金森病SNCA编码的蛋白质α-核蛋白,自α路易体-核蛋白也是一个主要因素在特发性帕金森病对PD是特别重要的。两个单体和低聚物的形式的α-核蛋白有微分对线粒体的影响,包括增加钙、抑制性影响复杂的活动,我和诱导活性氧(ROS),作为综述(9]。另一个家庭形式的早发性帕金森病可能是由于突变PTEN-induced激酶1 (PINK1) PINK1基因突变或击倒PINK1结果在增加α-核蛋白聚集在细胞培养PD模型,减少线粒体呼吸,和ATP合成减少3]。功能,PINK1激酶和磷酸化帕金和泛素调节mitophagy(见下页)。最后,帕金基因,为常染色体隐性致病基因的PD形式,已被证明是必要的线粒体自噬。PD与线粒体之间的联系表明,线粒体质量控制过程中的故障可能导致的积累有缺陷的线粒体和细胞死亡10]。
维持线粒体稳态属性统称为线粒体动力学和这些过程,如线粒体分裂、融合、和运输,保持互动电子传递链函数,防止受损蛋白质的积聚,控制线粒体营业额,调节细胞死亡过程。缺陷在这些过程中可能参与PD发病机理(11]。关于PD,大量的证据支持线粒体的角色失调的病理生理学这种疾病。高脆弱性的多巴胺能神经元代谢功能障碍可能是由于他们的高生物能量学要求和特定的形态特征等这些神经元的轴突的高密度线粒体和复杂的轴突分枝[12]。
目前的治疗,如l苯丙氨酸(左旋多巴)和脑深部电刺激,而有效,无法解决根本问题所涉及的神经退化PD和服务只提供缓解症状。因为这些方法不解决PD和阻止疾病进展的核心事业,是需要更多的治疗选择,旨在确定多巴胺能细胞丧失的原因。
之间的相似之处可能存在信号通路在病理状态涉及神经系统和心血管系统,和审查的角色VEGF-B可以为医学上重要的疾病提供新的视角。VEGF-B的作用仍然是模棱两可的VEGF-A相比,这是典型的血管生成因子,VEGF家族中最广泛研究[13]。VEGF-B有可能保护心肌细胞缺血性损伤和神经元变性。重要的是识别异同VEGF-B行动在这些过程中为了确定进一步研究的领域。
2。血管内皮生长因子家族
血管内皮生长因子(VEGF)被圣吉和他的同事在1983年首次分离,确定为血管渗透因子(结合)由于其能够刺激血管通透性(14]。然而,费拉拉和同事净化波洛思1989年相同的蛋白质,这是杰出的作为一个强有力的内皮细胞有丝分裂原。后来改名为血管内皮生长因子(VEGF)。蛋白质纯化的费拉拉和他的同事们是最生物活性异构体的VEGF家族VEGF-A [15]。尽管VEGF-A是研究最多的同种型,还有其他4确定构成VEGF家族成员,VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PlGF(胎盘生长因子)16]。VEGF家族被绑定到三个受体酪氨酸激酶,称为血管内皮生长因子receptor-1, 2和3 (VEGFR-1-3;有时也称为flt-1、flk-1 flt-4),激活几个信号级联调节多种细胞功能(17]。VEGFRs大约有750 -氨基酸残留细胞外域组织成七immunoglobulin-like折叠以及一个跨膜区和胞内酪氨酸激酶域kinase-insert打断了域(16]。VEGF受体结合这三个主要配体与不同的特异性。vegf是二聚的糖蛋白大约40 kDa绑定rtk和交联二聚体。因此,RTK的细胞质autophosphorylate酪氨酸激酶域,然后触发一个细胞内的信号级联能传感信号由vegf结合到细胞(17]。本文将关注VEGFR-1和VEGFR-2监管机构和与VEGF配体的相互作用。VEGFR-1和VEGFR-2 VEGF-A高亲和力受体,而VEGF-B仅与VEGFR-1 [17]。大多数功能VEGF-A信号介导通过VEGFR-2 VEGF-A-induced这种受体的刺激,有重大proangiogenic信号生成(18),而保护机制在大脑和心脏可以通过VEGFR-1涉及信号介导的受体(19,20.]。这些不同的交互确定下游效应和允许比较VEGF-A和VEGF-B函数在不同的流程。虽然VEGF-A是最广泛研究VEGF家族的多项研究确定的保护作用VEGF-B在缺血性心脏病等疾病和神经退行性疾病。
3所示。为什么VEGF-B ?
VEGF家族成员血管生物学的关键调节,调节血管生成,血管生成和维护血管在胚胎发生和成人。VEGF-A已经大大账户的研究能够促进血管生成的影响通过其受体之一,VEGFR-2 [16]。VEGF-A时可以诱导细胞受到缺氧条件和在新血管形成中起着核心作用,提高能源基质和氧气。缺氧导致缺氧诱导因子- 1表达,结合VEGF-A基因的增强子序列和调节其生理功能21]。相比之下,VEGF-B不包含缺氧反应元素不转录诱导启动子区域和缺氧。然而,VEGF-B大脑缺血引起的另一个身份不明的机制必须参与VEGF-B的刺激。VEGF-A是最强的一个诱发血管渗透性的22),也被证实有神经保护作用在体外和在活的有机体内PD模型(23]。例如,Yasuhara等人进行的一项研究表明,VEGF-A有效防止6-hydroxydopamine-induced文化内的细胞死亡的胚胎大鼠中脑多巴胺能神经元。同样,VEGF-A的不断注入,通过封装VEGF-A分泌细胞(工程小仓鼠肾细胞),到正确的成年大鼠纹状体导致神经保护效应。有救援多巴胺神经元通过增加酪氨酸羟化酶(TH)阳性神经元在纹状体以及功能改善了amphetamine-induced旋转行为的显著下降(23]。另一项研究支持VEGF-A的保护作用,认为VEGF-expressing腺相关病毒的intrastriatal交付证明有利影响多巴胺能神经元在大鼠帕金森病模型(24]。直接对多巴胺能神经元的神经营养影响VEGF-A提出鉴于VEGF-A增加酪氨酸hydroxylase-immunoreactive细胞生存和神经突的产物在体外(25]。类似的保护作用是在西尔弗曼等人的一项研究证明,VEGF-A提升生存尤其鼠中脑多巴胺神经元的外植体培养(26]。
虽然神经保护效应VEGF-A已确定,管理VEGF-A高层可能导致不必要的副作用,如增加血管密度(27和脑水肿28),由于其血管生成活动。VEGF-A最近也在发展贡献L-DOPA-induced运动障碍(盖子),剂量限制黄金标准治疗PD的副作用,增加微血管密度(29日]。鉴于这些副作用,其他研究调查另一个VEGF同种型,VEGF-B,这可能类似行动在某些疾病,但如果没有这些副作用,由于缺少血管生成功能。VEGF-A相比,VEGF-B不包含缺氧反应元素不转录诱导启动子区域和缺氧。然而,VEGF-B缺血引起的大脑。VEGF-B upregulation其他病理过程,如皮质脊髓损伤大鼠(30.),运动神经元变性(31日PD)和细胞培养模型也被证明(32]。ALS和周围神经疾病,VEGF-B介导的保护作用与神经元变性(31日,33,34]。VEGF-B显然在各种病理过程中发挥作用,其中一些将在本文进一步讨论。然而,行动的机制尚不清楚,不完善。尽管如此,VEGF-B保护功能是一个活跃的研究领域,鉴于其安全性的差异价值调查。
4所示。组织表达VEGF-B VEGFR-1
为了详细说明VEGF-B的作用和考虑VEGFR-1作为信号通路的一部分,在某些疾病,重要的是要确定表达式VEGF-B和VEGR-1在感兴趣的领域,如心脏和大脑。VEGF-B表达小鼠组织和人体组织是由北部污点分析。在小鼠组织内,VEGF-B转录表达最丰富的心脏、大脑、肺、骨骼肌和肾脏。在人体组织,VEGF-B转录表达最丰富的心里,骨骼肌、胰腺、前列腺(35]。在一项研究中通过Muhl等人的表达VEGF-B和VEGFR-1探讨在小鼠的心、肺、肾。在所有器官,特异性表达模式与VEGFR-1局限于内皮细胞和VEGF-B表达被发现在心肌细胞,肺肺的心肌、肾脏的肾上皮细胞(36]。在缺血性中风,VEGF-B表达增加神经元和炎性巨噬细胞/小胶质细胞缺血性脑动脉闭塞后的边境地带的大鼠模型(37]。为了让VEGF-B影响运动神经元,VEGF-B必须表示在脊髓腹侧角。免疫组织化学显示VEGF-B表达式在腹侧角大的神经元,这被认为是运动神经元给予它们的大小和位置;表达式也显示在背根神经节神经元和血管(31日]。VEGF-B没有检测到在静止星形神经胶质SOD1老鼠,但它在激活星形胶质细胞表达成为突出认为维持生存的运动神经元损伤后(31日]。VEGF-B表达式在病理状态的另一个例子来自波尔等人的研究中,VEGF-B及其受体的表达VEGFR-1证明在人类脑组织切除患者癫痫手术的焦点皮质发育不良IIB型(38]。组织学检查正常皮质显示只有弱VEGF-B免疫反应性,但在发育异常的皮层表达增加。表达式所示锥体神经元,在内皮细胞,和CD68 +巨噬细胞,胶质细胞没有显示VEGF-B染色。VEGF-B和VEGFR-1也表达neuromelanin-containing神经元SNpc健康对照组和PD患者;小胶质和血管免疫反应性也出现在SNpc [19,39]。对照组之间没有明显的差异和PD患者在这个小群体。
5。心血管系统和神经系统之间的联系
细胞在心脏和大脑都是能源依赖的细胞,需要严格控制线粒体和随后的细胞功能。如果非功能性或损坏线粒体开始积聚在神经元或心肌细胞,维持适当的细胞功能所需的能量不足以促进细胞存活的一个病理过程。VEGF-B被发现在各种情况下细胞在损伤具有防护能力(33,40,41),鉴于它在病理学涉及两个系统中的作用,未来的研究应该继续阐明分子链接与心血管和神经系统疾病有关。由于线粒体功能障碍是中央在PD,例如,VEGF-B介导增加脂肪酸运输可以帮助在氧化应激障碍导致线粒体功能障碍提供了一个可行的细胞能量来源(42]。一般情况下,VEGFR-1 VEGF-B受体,激活下游通路用于援助与保护过程中细胞应激(16]。这些途径包括Akt通路的调节和脂肪酸运输蛋白(FATP),下游因素参与了VEGF-B保护功能(图1)。这个共享的特性可以作为两个系统之间的联系,可以提供一个学习的机会对新领域的研究和更深入的开发新的治疗药物,针对具体途径在某些疾病的过程。
6。VEGF-B在帕金森疾病的神经保护作用
生长因子显示临床治疗PD的承诺,作为综述(43,44),但还没有被翻译成诊所。组合多个神经营养因子可能最终临床疗效的必要条件(45]。帮助识别额外的保护因素候选人与独特的作用机制,福尔克等人的一项研究用老鼠中脑文化模型来识别基因改变后的一种神经毒素,鱼藤酮。鱼藤酮是一种天然毒素和常用的农药,再现了PD大鼠的神经病理和行为特征,是这一疾病的特征模型(46]。在这项研究中一系列基因芯片分析演示了几个基因调节治疗后与鱼藤酮和转录激活VEGF-B是显而易见的。来验证这些结果,西方半定量的分析,证明VEGF-B蛋白表达增加,证明VEGF-B是诱导因子在神经退化的模型32]。调查VEGF-B特别的角色,同样的研究利用鼠中脑在体外PD模型。在一系列的实验,有保护作用的VEGF-B浓度依赖初级神经元在文化、平均增加30%效果TH-positive细胞相比,未经处理的细胞数量。这反映出VEGF-B对多巴胺神经元的自然损耗的保护作用在文化。另一个在同一研究涉及到一系列的实验测试额外的中脑文化模型中的外生VEGF-B使用鱼藤酮严重挑战。这鱼藤酮的挑战导致显著减少每个培养皿的TH-positive神经元比未经处理的细胞(控制)。鱼藤酮的挑战,前一个小时是VEGF-B管理和神经保护作用的VEGF-B拯救细胞损失证明(32]。使用一个基于结果在体外PD模型,VEGF-B的神经保护作用的调查在活的有机体内PD模型。福尔克等人的研究涉及使用温和的渐进单边6-hydroxydopamine (OHDA)大鼠PD模型的intrastriatal注入VEGF-B毒害神经的前6-OHDA治疗。在VEGF-B对待动物,有改善PD的行为,表明VEGF-B保护作用[19,47]。进一步分析表明,VEGF-B部分保护多巴胺能纤维在纹状体多巴胺能神经元变性和部分获救SNpc [19,47]。coexpressed识别基因VEGF-B并建立链接到已知的信号通路或代谢网络,Hagberg等人聚集微阵列数据,显示的一个重要coexpressionVEGF-B核编码线粒体脂肪酸代谢基因(42]。识别潜在的机制VEGF-B对多巴胺能神经元的神经保护作用,越等人使用人类神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y展览标志特征的多巴胺能细胞(48),是一种常见的细胞PD模型。某些途径被选为潜在目标VEGFR-1基于来自其他组织的证据类型。这些目标包括脂肪酸运输蛋白1 (FATP1),脂肪酸运输蛋白4 (FATP4),和一种蛋白激酶。
运输的长链脂肪酸(LCFA)跨质膜由FATPs促进,为大多数生物提供能量的重要来源。FATPs已被证明是在多种组织中表达49,尤其重要的是小鼠大脑FATP1和FATP4表达(49]。这个表达式FATP1和FATP4在大脑中是至关重要的,因为这是主要感兴趣的领域。考虑到还规定FATP转录VEGF-B [42],FATP1 FATP4和特定的利益。
除了探索FATP1和FATP4、调查途径参与调节凋亡基因的转录是另一个目标。在李et al . Akt通路的研究被证明在VEGF-B的抑制作用在细胞凋亡中发挥作用使用不同的细胞系(50]。考虑到这些发现,Akt的潜在作用和Erk 1/2 VEGF-B对多巴胺能细胞的神经保护作用也被调查。
在研究了这些途径是确定的神经保护机制VEGF-B涉及upregulation FATP1 FATP4和激活Akt Erk1/2信号通路。有一个明显的upregulation FATP1和FATP4 VEGF-B cotreatment rotenone-induced压力(后19),和VEGF-B-induced增加FATP1 FATP4由VEGFR-1可能促进跨质膜易位的长链脂肪酸,增加线粒体功能,使细胞恢复rotenone-induced线粒体损伤通过提供额外的能量来源。
这是特别有趣,因为线粒体被认为是中心的基因和潜在环境原因PD和多巴胺神经元SNpc已知有很高的线粒体氧化压力,由于他们的高代谢需求保持多巴胺释放(8,51]。
VEGF-B cotreatment phospho-Akt的蛋白质和总Akt差别显著逆转rotenone-induced对这些基因的水平,在磷酸化的网站需要在一起最大的激活,在最小程度上,VEGF-B激活Erk 1/2。增加一种蛋白激酶和Erk 1/2信号可以是平行或添加剂过程直接激活凋亡细胞级联,已被证明在其他组织,包括神经细胞(50]。
总之,结果表明,VEGF-B的神经保护作用的机制可能涉及VEGFR-1介导upregulation FATP1 FATP4和Akt激活和Erk信号通路(1/219)(图1)。下游VEGF-B的目标的描述是非常重要的在调节细胞过程在大脑中,尤其是多巴胺能神经元,它可能会开发更有效的临床干预措施促进帕金森病的神经保护和其他涉及线粒体功能障碍的神经退行性疾病。
7所示。神经保护作用的肌萎缩性脊髓侧索硬化症VEGF-B
肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),一种致命的和毁灭性的成人神经退行性疾病的特点是快速进行性脊髓运动神经元的变性,脑干,和初级运动皮层,是另一个障碍VEGF-A已经扮演了重要的角色。在一个特定的研究中,VEGF-A了有前景的结果,运动神经元的神经保护明显改善神经元生存在动物模型(52]。然而,如前所述,VEGF-A的安全性的问题依然存在。不良VEGF-A对毛细血管通透性的影响及炎症反应在大脑中保证学习另一个更高的安全治疗途径与潜力。Poesen等人在研究VEGF-B的角色和电动机变性VEGFR-1 ALS的啮齿动物模型研究[31日]。VEGF-B应该出现在脊髓腹侧角,它影响运动神经元;因此,表达决心WT老鼠和实时PCR分析显示VEGF-B出现在WT小鼠胚胎和成年老鼠。老鼠缺乏VEGF-B开发了一个更严重的形式的运动神经元变性intercrossed突变时1 (SOD1)小鼠超氧化物歧化酶,ALS的典范。和intracerebroventricular VEGF-B重组蛋白注入SOD1小鼠的生存时间延长,而不会导致血管生长或血脑屏障泄漏。VEGF-B SOD1发生前症状不是静止的胶质细胞检测到的老鼠,但其表达在激活的胶质细胞逐步调节症状SOD1老鼠,表示一个可能的压力引起的旁分泌作用。鉴于VEGFR-1 VEGF-B的受体;这项研究还证实了表达小鼠脊髓的VEGFR-1 rt - pcr分析VEGFR-1转录水平。从胚胎小鼠胚胎隔离主要运动神经元后,VEGF-B添加,以确定是否保护运动神经元细胞死亡,来自剥夺增长补充。幸存的运动神经元的百分比比较后运动神经元的初始数量,VEGF-B被证明显著增加以剂量依赖的方式生存。 To investigate how VEGF-B mediated its neuroprotective effects, Poesen et al. used mice expressing a tyrosine kinase-dead VEGFR-1, which cannot conduct the biological effect of VEGF-B. As predicted, they found that VEGF-B failed to protect embryonic VEGF-1R-TK−−/运动神经元,这表明VEGF-B发挥神经保护活动通过VEGFR-1介导信号(31日]。VEGFR-1的下游信号级联,不过,还不清楚。
ALS的病理机制是多方面的和复杂的。在线粒体氧化磷酸化是活性氧的主要来源和氧化应激和线粒体损伤只是一个链接在ALS的发病机制研究[53]。考虑到多种功能的线粒体,破坏这种细胞器或更改其属性可能带来的运动神经元易感性压力,导致细胞死亡。如果线粒体在细胞内积累在一个功能失调的状态,它不再是能够提供ATP神经肌肉接点或身体细胞,最终导致远端神经突触的退化和死亡的运动神经元(53]。利用PD VEGF-B行动的信息,我们可以假设在ALS的神经保护机制。有可能角色VEGF-B帮助线粒体受损功能靠中介upregulation脂肪酸运输到细胞用于能源生产的完整的线粒体(19]。这可能是一个常见的大道通路参与神经元保护在PD和肌萎缩性侧索硬化症。
如前所述,VEGF-A在肌萎缩性侧索硬化症中的作用已被广泛研究,VEGF-B相比,运动神经元保护的机制VEGF-A主要包括VEGFR-2和Akt / PI3 K激活下游VEGFR-2 [54),或抑制细胞死亡途径还存在由(55]。有了这些知识,我们可以得到一些洞察其他途径参与VEGFR-1介导的神经保护效应在ALS的运动神经元。之间存在潜在的相声VEGFR-1 VEGFR-2和类似的信号通路,如Akt、可以参与。然而,知道VEGF-A VEGF-B相比有突出影响血管通透性和理解影响的途径引起,那么它可能会缩小下游信号参与神经保护VEGF-B的运动神经元。
8。在周围神经系统VEGF-B行动
研究揭示VEGF-B保护主要在CNS-derived神经元在周围神经系统和行为特征。周围神经损伤是主要的神经系统疾病,可以导致多个感觉和运动障碍。有更大的能力在周围神经系统的神经再生相比,神经中枢神经系统和成功再生轴突再生的需要几个因素(56]。vegf家族有关联的有效中介成人神经再生(57]。Guaiquil等人的一项研究调查了是否VEGF-B介导周围神经损伤后修复创伤或疾病小鼠模型。他们发现恢复目标组织的神经支配VEGF-B介导神经生长和再生,老鼠缺乏VEGF-B受损周围神经再生。此外,本研究显示VEGF-B效果为受伤的神经和独立于任何特定的血管效应(34]。结果显示VEGF-B信号导致神经突生长以剂量依赖的方式,这种效应被VEGFR-1抗体抑制,表明VEGFR-1介导VEGF-B的效果。此外,添加VEGF-B发现预防细胞死亡。进一步调查的机制VEGF-B诱发神经生长,RNA序列分析表明,缺口的重要元素,Wnt和Plexin信号通路可能参与VEGF-B介导神经突生长在三叉神经(34]。先前的研究表明,VEGF-A涉及PI3 K / Akt信号(58,59)所以这个途径也调查VEGF-B机制使用特定的上下文中PI3 K抑制剂。三叉神经节神经元用PI3 K抑制剂预处理,然后用VEGF-B孵化。神经突生长之后和神经元的数量显示伸长模式进行了分析。这一分析显示,细胞治疗初期形成的抑制剂或短相比,细胞治疗神经突VEGF-B单独和神经突伸长的抑制,证明信号通过PI3 K VEGF-B-induced外围神经元增长(需要34]。总的来说,这些数据证明VEGF-B能促进神经再生,而不影响正常的神经或新血管形成,并洞察机制,成为一个重要的治疗目标治疗周围神经受伤。在最近的一项研究中,VEGF-B改善角膜感觉和上皮再生在正常和糖尿病老鼠,伴有角膜色素epithelium-derived含量升高的因素(PEDF)。PEDF击倒部分废除的营养功能VEGF-B糖尿病角膜神经移植术(60]。PEDF是主调节器的细胞凋亡在许多组织中,因此可以驾驶VEGF-B凋亡的影响(图1)[61年]。这是特别感兴趣的多巴胺能神经元,麦凯等人之前工作所示,PEDF占超过50%的营养条件媒体的潜力从人类视网膜色素上皮(RPE)细胞(62年]。在后续研究中我们组证明在体外在大鼠中脑文化PEDF保护6-OHDA和鱼藤酮的挑战,导致多巴胺神经元的生存和神经突长度增加(63年]。值得注意的是,一项研究调查了纹状体PD患者的PEDF水平表明upregulation PEDF的急性反应对多巴胺能通路的侮辱,这种反应可能被打扰在先进的PD患者64年]。
9。VEGF-B和脑缺血性损伤
脑缺血在成年人中非常普遍,尤其是老年人,一些研究解决VEGF-B预防缺血性损伤的潜力。在此设置中,能力有限的VEGF-B诱导血管渗透性可能有利于限制中风患者脑水肿(65年]。
脑缺血在其他生长因子的影响,如VEGF-C PlGF,据报道。缺血性损伤移植VEGF-C在大鼠中风模型(66年]和PlGF表达增加氧气和葡萄糖剥夺大鼠模型(67年]。然而,影响VEGF-B不太清楚。为了解决这个问题,VEGF-B蛋白质表达和分布测定了大鼠大脑中动脉闭塞后1周。VEGF-B表达增加受伤后的边境地带,与神经元有关。因此,VEGF-B可能导致自适应机制,限制缺血性脑损伤(37]。
在阳光的研究等人的大脑中动脉闭塞VEGF-B淘汰赛,杂合的(HZ),和野生型小鼠(WT)的体积产生的脑梗塞除了相关的神经功能障碍测量。调查VEGF-B的保护作用,大脑中动脉闭塞是生产和测量24小时后梗塞区域。在VEGF-B梗塞体积增加约40%−−/老鼠VEGF-B相比+ / +老鼠和苏木精染色证实。评估神经功能、神经系统评分,缺血后反映脑功能障碍的严重程度值越高表明更严重的损伤。VEGF-B−−/小鼠获得更高的分数比WT和赫兹小鼠大脑中动脉闭塞后24小时内进行。本研究认为脑梗塞的大小以及神经赤字增加小鼠缺乏的严重程度Vegf-b基因表明VEGF-B限制脑缺血性损伤的程度(37]。
这个神经保护机制尚不清楚,但以往的研究以及研究太阳等人提供一些见解。VEGFR-1涉及受体,这些受体VEGF-B优先结合(68年),它可能有一个直接的行动在这个网站。比较VEGF-A和VEGF-B介导的信号通路下游活动还可以提供信息。从脑缺血保护神经元VEGF-A可能涉及VEGFR-2和PI3 K / Akt信号转导途径可能被激活(69年]。可能VEGF-A VEGF-B展览一个添加剂影响神经元和保护涉及VEGFR-1和VEGFR-2下游之间的串扰信号。
从另一个角度来看,线粒体损伤在脑缺血的影响可能是由于大脑中花生四烯酸含量增加。花生四烯酸的积累可能抑制线粒体ATP生产在脑缺血(70年]。这个过程可能在这一领域VEGF-B中也扮演了重要的角色,是一个潜在的未来的研究领域。因为VEGF-B表达式是调节在缺血性损伤后神经元37),VEGF-B可能协调线粒体通过长链脂肪酸的吸收功能,提供一个可行的细胞的能量来源。这种方式,VEGF-B线粒体损伤和预防进一步增加缺血性损伤时细胞的生存。
10。VEGF-B和心脏疾病
VEGF-B表示在许多组织,包括心脏,但VEGF-B的作用在血管生物学有点难以捉摸。似乎需要VEGF-B正常成年动物的心脏功能。在VEGF-B−−/老鼠没有观察到总异常但当评估心脏功能,心电图显示VEGF-B−−/老鼠有一个房室传导缺陷,表现为长QT间隔(71年]。尽管出现明显正常,VEGF-B缺乏小鼠轻度心脏表型如小心肌梗塞后心脏大小和显示轻微血管功能障碍在一个压力。此外,VEGF-B−−/老鼠从诱导心肌缺血损害复苏的临床症状72年]。这些结果表明VEGF-B不可或缺的角色在建立一个功能齐全的心血管系统。
几项研究已经表明VEGF-B在心脏保护作用。心力衰竭是一个惊人的临床健康问题和与显著的死亡率和发病率,尤其是年龄在65岁以上,其患病率迅速增加(73年]。大约一半的心力衰竭患者舒张功能不全(74年),但负责舒张性心力衰竭的机制并不明确。Vegf-b老鼠的基因转移导致预防血管紧张素ⅱ诱导的左心室舒张功能不全(75年]。注入老鼠受到压力过载,血管紧张素ⅱ2周,这降低了E /一个比和长时间左心室isovolumic弛豫时间。VEGF-B对心脏功能的影响,评价超声心动图进行显示,基因转移改善血管紧张素ⅱ诱导舒张功能不全和规范化E /一个比率。此外,增加细胞的数量呈阳性磷酸化Akt被VEGF-B诱导基因转移在2周75年]。这项研究证明了VEGF-B Akt通路诱导和协会的重要作用VEGF-B防止发展为心力衰竭。虽然有几种药物,已报告影响舒张功能,如血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂、左心室肥大偶尔坚持和病人发展心脏衰竭的风险;因此,VEGF-B作为潜在的治疗选择。
正常心脏发育和功能以及修复受损病变心肌严重依赖心肌细胞之间的信号传导,内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞(76年]。最近,发现一个链接VEGF-B之间和组织代谢调节77年]。更好的理解因素调节心肌血管新生和新陈代谢可能导致治疗心力衰竭的新疗法的发展,正如前面提到的,是最常见的原因之一,发病率和死亡率在发达国家。阐明VEGF-B扮演的角色在这个过程的目标是Kivela等人进行的一项研究表明,VEGF-B增加冠状血管功能,重新编程心肌细胞代谢途径,防止老鼠心脏缺血性损伤(40]。
进行了一个实验,VEGF-B转基因老鼠和WT老鼠受到实验通过切断左冠状动脉心肌梗死。正电子发射地形显示明显梗死区域小,4周后梗死。此外,少在noninfarct转基因心肌耗氧量和转基因的心更好的灌注noninfarcted隔以及更好的残余的梗塞的灌注和边境地区。死后的组织学分析证实了梗塞区域和疤痕区域较小VEGF-B转基因的心。
额外的结果显示VEGF-B大大扩张冠状血管和增加功能冠脉储备VEGF-B转基因心里至少有一倍的数量的动脉大小类。最后,心脏肥大的VEGF-B转基因大鼠生理和肥大的性质是由分析病理改造基因的表达。没有基因表达的差异,证实VEGF-B诱导肥大是生理而不是病理40]。Kivela等人的研究提供了证据VEGF-B作为保护和repair-enhancing蛋白质在缺血性心力衰竭,其过度增加冠状血管和心肌代谢的改变来改善心脏功能(40]。
保护作用的机制VEGF-B通过几个信号通路介导的。VEGF-B激活Erk 1/2, Akt,哺乳动物雷帕霉素靶复杂1 (mTORC1)路径组件,指示VEGF-B信号参与新陈代谢和细胞生长的主要监管机构(78年)(图1)。激活mTOR调节凋亡通路,可以依赖Akt激活和Erk 1/2。mTOR的保护途径可以限制细胞死亡促进心脏修复和再生40,79年)(图1)。
氧化应激的发病中扮演着关键角色心血管损伤和影响影响代谢体内平衡的多个系统。氧化应激可以引起的活性氧和促进细胞损伤(80年]。mTORC1通路已经与心脏的规定对压力的反应和肌细胞的生存81年]。另一方面,长期mTOR的激活可导致血管功能障碍(82年];因此,平衡促进有利的影响是至关重要的。
心脏脂肪酸吸收也因为据报道,分析VEGF-B移植内皮脂肪酸运输通过FATP3和FATP4 [42]。尽管Kivela等人的结果证实VEGF-B在心脏代谢影响,它不发生在衬底的水平。相反,VEGF-B介导的代谢信号通路通过5′活化蛋白激酶(AMPK)和mTORC1和指导脂肪酸合成途径而不是氧化脂肪酸(40]。
这些信息提供了一个更好的理解所涉及的信号VEGF-B介导的保护心脏的心肌细胞损伤,可以用来假设涉及mTOR VEGF-B的作用途径在神经退行性疾病,特别是PD。在PD, mTOR激活可以防止多巴胺能神经元的损伤在氧化应激(83年,84年]。鉴于mTOR Akt和Erk 1/2通路的下游目标正如前面提到的,和VEGF-B已被证明移植这些途径在PD模型系统(19),VEGF-B的保护作用可能涉及mTOR增加一种蛋白激酶和Erk的下游,减少细胞凋亡和保护神经元免受伤害(图1)。
过度VEGF-B的心脏也会导致增加脂肪酸合成磷酸化的差别通过对这些基因的5′活化蛋白激酶(pAMPK)和增加Malonyl-CoA和脂肪酸合成酶(FASN)下游。脂肪酸合成的增加提供了线粒体脂肪酸的使用和能源生产和作为心肌细胞生存的另一个机制85年]。这是另一个潜在的未来的研究领域为VEGF-B在神经保护的作用机制(图1)确定使用信息VEGF-B心脏系统的行动。一个警告机制导致神经元ATP生成,这可能构成“徒劳”周期在能源生产方面,Malonyl-CoA将耗尽的同时增加柠檬酸的线粒体,即更多的NADH但没有额外的ATP可能生成。另一方面,AMPK可能参与了多巴胺能神经元在一个单独的方法,为康等人证明α-核蛋白结合phosphoinositide-3激酶磷酸化依赖的方式增强剂L和隔绝路易小体,导致多巴胺能细胞死亡通过AMPK hyperactivation [86年]。鉴于路易小体的作用和异常的聚合α-核蛋白在PD的发病机制,减少pAMPK VEGF-B可能是另一种方式可以保护多巴胺能神经元。
11。VEGF-B和PGC-1α
这些影响VEGF-B的稳态代谢调节剂是复杂的,有待了解VEGF-B在代谢调节的特定角色。阐明这个角色,数据从一个研究调查过氧物酶体proliferator-activated受体γ共激活剂1 -α(PGC-1α在骨骼肌)考虑,VEGF-B被证实是一个下游PGC-1的目标α信号通路(87年]。此外,在一项由Huusko et al ., AAV9-VEGF-B基因转移能够延缓心衰的发展,评估代谢重构的程度,PGC-1的mRNA水平α被测量。有趣的是,AAV9-VEGF-B基因疗法后,PGC-1的mRNA表达α是显著增加88年]。这是暗示的一个积极的反馈回路VEGF-B直接移植PGC-1α其次是增加线粒体活动或VEGF-B可以增加线粒体活动,然后反馈增加PGC-1α为了保持生产的增加ATP(图1)。自从PGC-1α可以移植NRF1 NRF2(见下页)是可能的,这些转录因子参与直接积极的反馈调节VEGF-B-induced神经保护(图的中心1)。
鉴于PGC-1α中央监管机构在线粒体功能,提供了一个在心肌细胞和神经元的保护作用,我们建议VEGF-B可能连接到这些途径在几个方面。在心肌细胞中,转录因子NRF1 PGC-1 NRF2被激活α,导致线粒体膜生物起源(89年]。在神经保护,PGC-1α也会增加这些转录因子的活动90年]。在后期的PD患者的大脑,PGC-1 SNpc和血细胞α水平降低(91年]在PGC-1α基因敲除小鼠,注射多巴胺能细胞更敏感MPTP药物(92年]。另一项研究表明PGC-1α超表达减少α-核蛋白的水平,除了保护细胞的毒性作用α-核蛋白(93年]。总的来说,这些研究揭示PGC-1α的神经保护作用。
在这两个系统,有可能VEGF-B不仅是一个下游PGC-1的目标α,但也与反馈回路。在多巴胺能神经元的神经保护的背景下,PGC-1α减少活性氧并提供积极的对线粒体功能的影响。PGC-1 VEGF-B可能扮演一个角色α监管活动增加长链脂肪酸吸收通过FATP1 FATP4,改善线粒体功能和减少氧化损伤(图1)。这可能是进一步提高如果脂肪酸合成的增加,上面描述为心肌细胞,也发生在多巴胺能神经元。最近的一个小型试验研究表明,长期从我们组病毒超表达VEGF-B [94年可能导致PINK1-knockout大鼠纹状体多巴胺含量(95年),一种家族的PD的啮齿动物模型认为涉及线粒体缺陷。这可能表明长期的神经活动VEGF-B多巴胺神经元的线粒体功能受损,需要进一步研究。
12。VEGF-B和逆Warburg效应
最近有一个有趣的理论框架,该框架可以解释VEGF-B的保护作用在系统层面,涉及逆Warburg效应(96年]。华宝的模型假设,癌症是一种线粒体代谢异常引起的疾病。随后的代谢改变在这个模型是糖酵解的upregulation来弥补减少的能量。这种重组被称为Warburg效应和来源于观察,大多数癌细胞可以切换到一种低效的新陈代谢,通过糖酵解产生能量扩散所必需的(97年]。逆Warburg效应的概念被引入,狄米特律斯和他的同事们描述一个互补的代谢重编程模式发生在阿尔茨海默病(96年,98年]。它也已经被假设是一个因素在多巴胺能神经元的线粒体功能障碍导致PD,自从hypermetabolic状态,预测的逆Warburg效应,已经检测到人的大脑在PD的阶段发生前症状(99年]。这种效应发起一个神经退行性级联,包括不成比例upregulation线粒体氧化磷酸化的某些神经元来弥补能源生产障碍。细胞不仅依赖于carbohydrate-derived丙酮酸也变得极度依赖lactate-derived丙酮酸、乳酸由星形胶质细胞,最终导致竞争乳酸在正常和受损的神经元。这个资源约束允许受损神经元调节氧化磷酸化的活动比完整的神经元与普通氧化磷酸化的活动。随后,有一个变化在整个神经元人口分布,增加受损神经元的比例相比健康的神经元(98年]。而逆Warburg效应仍然相当假设在PD,特别是因为没有证据的upregulation复合物的呼吸链在帕金森病的多巴胺能神经元,它提供了一个有趣的小说理论框架来帮助解释保护作用介导通过增强脂肪酸代谢。提供替代燃料来源,如脂肪酸,可以降低这个资源约束和缓解受损神经元的优势。自我平衡的监管机构VEGF-B, PGC-1一起反馈回路α通过脂肪酸吸收,可以增加线粒体功能和用法,乳酸,不再是一个神经元的有限资源。这个过程可以帮助防止有害的最初影响健康的神经元和可能有助于抑制逆Warburg效应,减少饥饿的神经元的神经退化。
13。结论
本文的目的是阐明VEGF-B行动的机制在不同的系统和通过心脏和骨骼肌的数据,我们可以推断可能的VEGF-B在神经元的功能和机制,尤其是在帕金森病的多巴胺能神经元。尽管神经退行性疾病的复杂病因,其中一个共同主题是线粒体功能障碍和凋亡神经元死亡。大量研究证明VEGF-B是一个有效的保护因子,一个独特的安全性。最终,VEGF-B似乎拥有更大的安全优势,由于缺乏血管生成函数,它是一个重要的考虑其潜在的治疗人类疾病中使用。有证据表明VEGF-B促进能量代谢和共同观察疾病的发病机理在本文讨论的能源依赖的本质是细胞参与。VEGF-B是一个因素参与氧化代谢及线粒体生物起源之间的串扰。有强有力的证据表明VEGF-B扮演了一个至关重要的保护作用,无论是在上下文的心力衰竭或神经退化。从力学上看虽然有VEGF-B行动的差异在不同的组织,也有相似之处下游监管机构参与VEGF-B的效果。这些相似之处是一个收敛点,强烈支持的重要性进一步照明VEGF-B的作用,其作为治疗剂在神经元损伤。因此,这将是值得研究VEGF-B的机制在多巴胺能神经元在未来进一步的行动最终开发一个VEGF-B靶向治疗,结果在改善线粒体功能异常的心脏疾病和神经退行性疾病,包括帕金森病。
信息披露
部分的评论都是基于硕士论文论文第一作者(One hundred.]。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
作者要感谢保罗医生圣约翰为他输入在准备这篇评论和建议。