在帕金森病运动障碍的病理生理学的基本原理药物治疗和康复

文摘

红衣主教帕金森病(PD)的电动机特性包括动作迟缓,震颤,刚性,出现在疾病的早期阶段和多巴胺黑质纹状体去神经很大程度上取决于。中级和高级PD阶段的特点是电机波动和运动障碍,这取决于复杂机制继发于严重黑损失和口服左旋多巴的吸收问题,和电动机nonmotor症状和体征辅助标记多巴胺损失和多系统神经退化与破坏nondopaminergic通路。Nondopaminergic功能障碍导致电机问题,包括姿势、平衡和步态障碍,疲劳,和nonmotor问题,包括抑郁、冷漠、认知障碍、睡眠障碍、疼痛、和自主功能障碍。有许多症状药物PD运动迹象,但nonmotor体征和症状的药物资源是有限的,和康复可能有助于治疗。目前的审查将专注于古典的神经病理学概念和最近的见解,神经药理学,神经生理学PD的运动功能障碍。这些信息代表的基础药理学,神经外科,康复PD的方法。

1。介绍

帕金森病(PD)是第二个最常见的神经退行性疾病后,阿尔茨海默病(AD),总体发病率300每100000人(1]从41在40至49岁的范围到1903年的人年龄超过80岁(2]。

PD传统意义上被视为一个纯粹的运动障碍次要焦黑质多巴胺能神经元的变性,但是,近年来,临床表型更好的照明,显示,帕金森病是一种多系统神经退行性疾病与电动机和nonmotor特性(表1)[3]。在运动症状和体征,红衣主教的(动作迟缓、休息震颤和刚度)主要归因于多巴胺神经元的损失(4),但涉及的姿势,平衡,和步态在很大程度上是二级nondopaminergic通路变性,大大有助于先进的PD患者的损伤和残疾(5]。Nonmotor特性结果从多个中央和周围神经系统(神经递质缺陷6),包括精神(抑郁、冷漠、幻觉和妄想)和自主(便秘、直立性低血压和泌尿和生殖障碍)功能,认知障碍(执行功能的参与、内存和视觉空间的功能痴呆)(7,8)、睡眠障碍、嗅觉功能障碍和疼痛(9),导致恶化的生活质量(QoL)和患者的残疾6]。

多个代理一直在研究随机对照试验(相关的),用来评估疾病在PD修改或神经保护,但都失败了10),和治疗仍有症状10]。药理疗法是基于左旋多巴和多巴胺受体激动剂,是非常成功的在疾病的早期阶段,当多巴胺症状和体征主要和长期运动并发症仍然没有发达,但是其他的治疗策略是必要几乎总是随着时间的流逝3]。长期levodopa-induced电机并发症包括电机波动和运动障碍和影响几乎所有的PD患者在某种程度上在疾病过程中,与有关的影响在全球健康状况(11]。尽管各种药理学方法,以及更多的入侵策略包括设备和功能神经外科,可用来管理这些并发症,许多患者仍明显残疾,和一个完全令人满意的管理汽车PD治疗的并发症仍是一个未满足的需求11]。Nonmotor症状和体征积分PD发病和整个疾病过程,但迄今为止他们的治疗主要是不满意9]。

本文将总结的证据在帕金森病的病理生理学运动症状和体征和给一些洞察他们的神经病理和neuropharmacological基地。这些信息可以帮助临床医生更好地理解当前药理和PD的康复策略的基本原理,包括大面积的不确定性表示进一步的研究的关注焦点。

2。基底神经节的功能解剖和病理生理学和小脑的角色

基底神经节(BG)包括纹状体,由尾状核、壳核、伏隔核、苍白球,分为外部段(GPe)和一个内部段(GPi),可分为的黑质致密部(SNc)和帕尔斯试(信噪比)和丘脑核(STN) [14]。主要输入BG的纹状体区域,接收传入的大脑皮层的许多地区,包括电机和运动前,扣带,前额叶皮质,intralaminar核丘脑(14- - - - - -16]。主要输出地区的BG GPi和信噪比,哪个项目丘脑调节大脑皮层的活动区域和脑干(14- - - - - -16]。输入和输出区域是通过直接或间接的途径,连接这两个矩阵中棘神经元产生的纹状体(图1),而striosomal介质SNc的带刺的多巴胺能神经元控制预测(14- - - - - -17]。层次的预测、内在BG电路和输出通路功能安排根据BG循环(图2)[16,17]。主要的BG电路是抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA),而神经元的STN用兴奋性谷氨酸,SNc的使用多巴胺(18]。尽管它简化,BG的基本电路,直接和间接纹状体通路之间的平衡提供一个简单的启发式模型PD红衣主教标志和运动障碍(16,17]。根据这个模型,PD病理生理特点的运动功能减退的迹象是间接通路的患病率在直接导致神经元活动增加活动的输出核BG,导致过度抑制丘脑皮层的脑干运动系统,干扰正常的速度运动发作和执行(图1)[14- - - - - -16]。在方差,过度活跃的直接与间接的途径和不平衡可能会导致减少抑制性BG产出和导致减少BG过滤和并行便利化的多个运动片段引起运动障碍,包括那些引起发达PD(左旋多巴16,19]。这个模型及其预测增加的STN和PD GPi活动很适合目标的功效和抑制这两个核脑深部电刺激(DBS),代表电机波动和运动障碍治疗的黄金标准先进PD (20.]。尽管其也有很多优点,这个模型是蒙蔽了许多实验和临床数据,包括以下问题:(a)的大量BG神经递质,神经调质,和他们超越GABA受体,谷氨酸、多巴胺(21),介质的复杂安排棘神经元在矩阵和striosome [17)不适合一个简单的直接间接通路不平衡;(b)模型应该超越简单的燃烧率的概念,包括放电模式、同步、和巧合,以更好地了解BG电路功能;(c),而模型可以令人信服地解释动作迟缓,未能完全占刚度和震颤的外观;(d) pallidotomy GPi DBS不会引起运动过度,这个模型所预测的,但可能矛盾减少PD运动过度的迹象;(e)运动功能减退的PD患者和运动机能亢进的标志可以共存,不能简单地认为是同一枚硬币的两面;(f) BG手术和DBS可以执行与很少或没有明显的赤字(16,22]。未来更新BG函数的模型应该包含一个更复杂的BG电路,包括非线性动力学解决这些问题(16]。

BG电路起到关键作用的选择运动项目和抑制干扰的运动准备和执行,但他们的功能超出了运动系统,包括关键的功能,比如学习、计划、执行功能,和情感14]。根据他们的连接,BG循环在功能上分为电机、眼球运动的,联想,边缘(图2)[12,13,16]。马达回路组织支配和根据特定的任务或部分运动序列(12,16]。异常同步振荡活动循环与电动机赤字在PD,及其抑制多巴胺能治疗,手术,消融或DBS可能提供的基本机制的改善运动障碍(23]。眼球运动的电路参与眼跳和平滑的控制追求眼球运动,大多数PD患者异常的(24]。的主要异常由扫视伸展不足,尽管所有类型(预测、预期和memory-guided)扫视一代可能涉及的24]。多巴胺能治疗和DBS STN减少扫视延迟与手动作迟缓的改善(25]。的功能障碍边缘电路广泛有助于PD行为方面,包括奖励失调现象,情感迟钝(26),和冲动控制障碍次要多巴胺能治疗27]。联合循环参加前额叶的认知功能,及其损伤负责认知惯性和执行功能障碍在PD (26]。

BG和小脑调节的活动主要通过多突触回路重叠的大脑皮质,这是传统上认为是解剖和功能分离28]。最近的研究表明,小脑齿状核的项目对纹状体和STN的GPe和地形预测通过桥的小脑皮质核(29日]。这些BG和小脑之间相互连接,加上神经病理改变小脑,占了小脑的假设在PD的发病机制中发挥作用症状和体征(28]。功能磁共振成像研究显示hyperactivation或加强连接在PD患者的小脑30.),但它是否代表了致病的或代偿变化仍然是讨论(31日]。融合的证据积累小脑的最近的一个角色在某些PD症状和体征,包括震颤(32),步态障碍通过其联系pedunculopontine核(PPN) [33),运动障碍(34),和nonmotor症状,表明小脑可能代表一种很有前途的新目标神经调节(28]。

3所示。帕金森病的神经病理学

经典的PD病理基础是神经元组成的内含物的积累α-核蛋白叫路易小体和神经突神经元损失(35]。在SNc[神经元损失是最明显35),但路易小体在PD远远超越这一地区(36]。基于分布的α-核蛋白病理学,分期方案提出了PD (36]。根据这一计划,神经病理发生早期迷走背运动核和嗅觉灯泡,然后传播到蓝斑和SNc当汽车出现迹象,后来延伸到基底前脑,杏仁核,和内侧颞叶结构,最终影响凸性皮质在最后阶段36]。虽然这种分期计划是有吸引力的,因为它与nonmotor症状和体征的发生在PD的临床过程,它一直争论不休,因为它是基于解剖,而不是纵向研究中,它并不总是适用在所有患者(37]。除了一些大脑区域,神经元和损失α-核蛋白沉积包括周围神经系统,这表明PD是一个multiorgan疾病的过程,而不仅仅是一个中枢神经系统障碍(38]。

变得越来越明显,帕金森病是一种异构的障碍的症状和体征和自然历史,在聚类分析基础上,提出了两种PD的亚型,即tremor-dominant PD和姿势不稳定和步态困难(PIGD) PD (39,40]。Tremor-dominant PD出现较早(20 - 40年);通常基因和与进展缓慢,预后良好好的应对左旋多巴,电机波动(40]。在方差,PIGD PD发生零星60岁后与主要动作迟缓和刚度和抑郁和痴呆的早期发生40]。一些研究表明,这两个PD亚型显示神经病理的差异,其中包括SNc神经损失更大,特别是在它的侧面部分,和蓝斑,更严重的腹侧GPi多巴胺损失和更多的皮质PIGD PD路易小体,和更严重的损失的中脑神经元retrorubral A8在tremor-dominant PD (40]。尽管这些数据表明,PD亚型有不同的神经病理学,他们是基于小解剖研究,没有可用的生物标记,可以支持这个假设体内(40]。

4所示。帕金森病的神经药理学

神经元的损失和α在SNc -核蛋白沉积导致多巴胺神经元的参与,neuropharmacological PD的标志,治疗的基本原理与左旋多巴和多巴胺受体激动剂(35]。PD症状和体征出现后才大量的(即。,>70%) degeneration of the SNc neurons, documenting remarkable compensatory phenomena within the nigrostriatal system [41]。

其他大脑区域的神经病理变化导致nondopaminergic通路变性,导致电机和nonmotor PD特性。Nondopaminergic和neuromediators包括胆碱能神经递质、adenosinergic glutamatergic, gaba ergic,去甲羟色胺,opioidergic,综述系统(表2)[21]。每种途径的相对贡献单电动机和nonmotor症状和体征和电动机并发症在PD只是部分探索,但它们可能代表潜在目标为新药物干预(21]。近年来,许多相关的已经完成和正在进行或计划探索药物来平衡这些神经递质(表的损失2),它被假定多个目标可能是一个更有效的战略,特别是如果他们行动以协同的方式(21]。

胆碱能神经元的损失PPN和下橄榄核Meynert可能导致姿势和步态和失败失败迹象脊髓的直接控制电路和赤字这些任务所需注意的过程(42,43)和认知障碍(7,43]。大型aspiny中间神经元的纹状体也包含大量的乙酰胆碱,与毒蕈碱的相互作用和烟碱受体(44]。集中代理胆碱酯酶抑制剂,如多奈哌齐和卡巴拉汀,推迟乙酰胆碱降解,延长其效果,通常用于广告和透析相关痴呆和提供有前途的初步结果步态障碍出现在PD(表2)[21]。

腺苷的行为受体,位于中带刺的神经元的树突棘的纹状体和抵消间接多巴胺D2受体的抑制作用没有影响兴奋D1通路(21]。药物对抗结合已发现左旋多巴受体活动减少了时间在PD患者运动波动和改进时间与运动障碍不改变的数量麻烦峰值剂量运动障碍(45]。含咖啡因的咖啡消费PD风险负相关,表明,主要讨论神经保护作用的咖啡因和/或对运动机能的影响(21]。咖啡因是一种非选择性受体拮抗剂发现改善运动迹象PD在小型试验(46),但需要更大的相关确认这些初步研究结果,建立是否持续(21]。

5。在PD病理生理学的动作迟缓

条款动作迟缓、运动功能减退和集体运动不能定义一组自主运动功能障碍的显著特点是缓慢(47]。持续运动徐缓指缓慢的运动,运动不能显示失败的自愿的,自发的(例如,在面部表情),或相关的运动(如手臂摇摆行走期间)发生,和运动功能减退是指运动小于预期,特别是与重复动作47]。除了全身缓慢,动作迟缓可能损害的精细运动运动,通常显示在PD患者快速交替运动手指、手或脚的进步降低运动速度和振幅(47]。动作迟缓表示颅面部表情的损失(hypomimia),闪烁的频率减少,单调和hypophonic演讲,由于自发减少吞咽流口水。其他运动徐缓的表现从椅子上缓慢提高,自发的手势,减少手写字体过小,手臂摆动走路时,减少和降低步态幅度和速度(47]。虽然都在PD运动速度和振幅的影响,前者通常是不成比例地影响了国家和规范化,左旋多巴低于后者,表明他们可能与部分独立的机制有关48]。

运动徐缓的病理生理学是不能完全理解,但在PD红衣主教的迹象,这是一个与经典模型更适合流行的间接途径直接在BG(图1)[14- - - - - -16]。根据这一模型,BG输出未能加强大脑皮层机制可能涉及运动的准备或其执行(14- - - - - -16,47]。

赤字在PD患者运动准备了文献较慢的反应时间(49,50和慢premovement皮质兴奋性增加51),显示异常检索存储汽车命令(47]。脑电图研究显示premovement潜在异常(52),在自学与外部触发动作(更明显53)和符合减少活动期间补充运动区运动编程(47]。脑电图活动是生理上主要由α(10 Hz)和β(20 - 30 Hz)范围在电动机静止补剂位置持有阻止一场预先计划的运动,而α和β的力量却降低了~ 1 s运动前(54]。β活动假设代表懒懒的节奏,有利于现状新运动(55]。Premovement PD患者的脑电图减少β失调,这异常是由多巴胺能刺激(至少部分规范化56]。局部场潜在记录BG表明皮层之间的耦合和STN GPiβ节律的药物,虽然他们是解耦的药物(57]。β频带能量抑制左旋多巴是证明与改善动作迟缓和刚度但不是地震,表明一个特定的致病的意义(58]。依照这些证据,闭环STN DBS,刺激频率自动调整在网上根据底层网络的当前状态的活动,可以提供优于当前固定频率(通常是130 Hz) DBS及其应用可能是帕金森病治疗的技术进步59]。

赤字在运动执行包括困难生产最大随意收缩(60)和弹道运动异常三相的突变模式,这是由第一个受体激动剂肌肉破裂,紧随其后的是第二个对手肌肉破裂和不定地三分之一受体激动剂(47]。第一个受体激动剂的大小和持续时间破灭PD患者减少,建议不合适比例的动态肌肉力所需的运动参数(61年]。PD患者额外的困难由疲劳在复杂或重复的运动,这可以临床评估测试重复的打开/关闭手或手指敲击时(62年]。它也表明,PD患者有限的处理机制,可能会干扰的能力运行复杂或同步任务(63年]。

异常的大脑皮层兴奋性(64年,65年),躯体感觉功能(66年),和感觉运动集成(67年,68年)和模式的变化汽车和运动前区皮层的激活和补充运动区69年,70年)也可能导致赤字在PD(运动执行47]。这些改变是否代表真正的致病的动作迟缓或补偿变化的机制仍不清楚(64年,70年,71年]。

次要因素,可能导致运动徐缓包括肌无力(60],刚性[72年),休息和行动震颤(73年),和运动变化和智力迟钝47]。

6。在PD病理生理学的震颤

PD患者可以显示不同的地震类型(74年,75年]。包括其他震颤,站在PD的红衣主教的迹象,尤其是在tremor-dominant亚型(4,40),一个动作颤抖reemergent震颤后,重新出现几秒钟从其他过渡到姿势和其他地震的频率相似,特发性震颤,矛盾的震颤74年),夸大了生理的颤动(75年]。我们将关注其他的病理生理学震颤、通常不对称与温和的振幅,中期(4 - 6赫兹)频率,和一个agonist-antagonist交替收缩模式(76年]。它通常涉及到的手,展现pill-rolling运动,和更少的经常前臂pronation-supination,腿adduction-abduction,下巴,和/或头是是或禁忌运动(76年]。其他地震通常由电动机或认知增强的任务和不影响权重76年]。

rest震颤的病理生理学在很大程度上是未知的,但有充分的证据表明,它不同于运动徐缓和刚性77年]。其他地震可以更严重的边,更糟糕的是动作迟缓和地震的大小与多巴胺不足和不容易应对多巴胺能治疗(75年]。一些报道称一个角色的中脑多巴胺损失retrorubral A8,哪些项目螺旋体和独立于黑途径,在其他地震的起源32,77年]。其他地震的严重程度被发现与中缝中位数下降5 -羟色胺受体结合(78年),这表明血清素激活的而非多巴胺能神经元的损失可能更相关的发病症状,但这点是有争议的,因为通常不含血清素的药物改善PD的震颤(75年]。

几个假设,分享一个中央的观点而不是外围的起源,一直建议解释其他的病理生理学震颤(32]。爆发证实了与地震相关的皮质和皮质下区域,但主地震起搏器的确切定位仍然是讨论(32,76年]。丘脑皮层的继电器神经元离子通道特性支持起搏约其他地震频率和通过减少兴奋性可以通过超极化调制驱动或兴奋性输入从小脑79年]。其他模型显示一个角色之间的反复循环GPe和STN主振荡器(80年)和STN-cortical振荡耦合(81年]。小脑似乎在PD震颤发病机理有一个中心的角色,因为其他震颤消失后的病变ventralis中间部(VIM)丘脑核、小脑接收输入,小脑刺激可能改变外围地震的时机。紧急模式显示异常同步BG-thalamocortical (BGTC)循环,GPe-STN起搏器,小脑dentate-thalamocortical (CTC)电路为主要演员生产其他地震(32,77年]。根据这一假说,GPe-STN起搏器和BGTC循环触发地震事件,CTC电路维护和调节他们的振幅77年]。这个模型是根据观察到立体定向病变所选地区的BGTC (STN,初级运动皮层、腹外侧丘脑核和螺旋体)或CTC (VIM)可能废除其他地震(77年,81年]。

7所示。在PD病理生理学的刚度

PD刚性特点是增加肌肉张力触诊在休息,减少膨胀被动运动,增加抗拉伸,便利化的缩短反应(82年]。刚度更明显比伸屈肌肌肉,可以增强自主运动的其他身体部位,和更显著的快比慢拉伸,和这些特性有助于区分PD刚性痉挛状态,在快速位移(更糟糕的是82年,83年]。齿轮的现象是共存的结果刚度和震颤82年]。

PD的发病机制刚性一直假设包括被动关节的机械性能的变化,肌腱,肌肉,增强stretch-evoked反射从节段脊髓或脊椎上的活动,在外围感觉输入和异常,可能会影响肌肉伸展的响应(83年- - - - - -86年]。研究脊髓反射显示脊髓运动神经元的转向外围刺激(增加活动84年,85年和增加应对肌肉伸展83年),可能的贡献联接潜伏期长牵张反射(86年]。这些变化是如何与多巴胺不足和BG输出异常,这是规定的古典BG病理生理模型,尚不清楚(82年]。

8。病理生理学的波动和运动障碍

经过数年的平稳和稳定响应口服左旋多巴治疗PD患者总是出现运动并发症,包括电机波动和运动障碍(87年,88年]。电机波动包括逐渐撤回、延迟、partial-on(表否定,开关波动3)[87年]。运动障碍是舞蹈病的、弹道或矛盾的不自主运动,可以分为峰值剂量双相的,方形波运动障碍(表3)[87年]。肌张力障碍经常伴随运动波动和运动障碍和可能出现在断断续续阶段(表3)[87年]。

运动并发症的发病机制并不完全理解,但中央和周边机制建议为电机波动和运动障碍(88年]。主要核心机制包括(a)的发展黑退化,从而导致减少存储容量的多巴胺在突触前囊泡和释放他们生理上,(b)提高左旋多巴转化在纹状体多巴胺和异常释放为假神经递质血清素激活的神经元,(c)改变多巴胺能受体接受塑料改变,其中包括过敏性多巴胺黑损失的预测,因为脱敏,因为存在的差别,对这些nonphysiological高剂量的多巴胺,和(d) glutamatergic增加纹状体的活动(87年,88年]。外围机制包含(a)减少胃排空与帕金森病相关的自主神经功能紊乱和左旋多巴(b)的竞争,这是一个中性的胺基酸,需要一个载体通过gut-blood和血脑屏障,与其他饮食富含蛋白质的食物后氨基酸(87年]。累积接触左旋多巴治疗,几年后成为必要的PD疾病由于多巴胺受体激动剂的治疗效果有限,传统意义上被认为是一个主要玩家在电机波动和运动障碍的发病机制,称为levodopa-induced电动机并发症(87年,88年]。最近的一项研究对PD患者来自撒哈拉以南的非洲国家,在药物的可获得性是有限的,表明运动并发症并不与左旋多巴治疗的持续时间有关,而是与长疾病持续时间和更高的日常剂量左旋多巴,反对惯例延迟左旋多巴治疗的多巴胺受体激动剂推迟运动并发症的发生(89年]。

管理策略对电动机并发症和运动障碍包括各种药理方法相结合,如分馏管理多个小剂量左旋多巴,减少左旋多巴的剂量之间的间隔,添加控释、分散,和可溶性左旋多巴制剂添加或增加多巴胺受体激动剂特别是控释透皮制剂,单胺oxidase-B抑制剂或catechol-O-methyltransferase抑制剂,金刚烷胺或氯氮平,肉毒杆菌毒素,皮下阿朴吗啡,左旋多巴/卡比多巴肠凝胶,星展银行(表3)[87年]。其他策略包括调整蛋白质摄入量整整一天,空腹服用左旋多巴,治疗便秘,逐渐减少药物可能会干扰胃排空,并消除幽门螺杆菌(表3)[87年]。

9。在PD的姿势,平衡,和步态障碍及其病理生理学

姿势、平衡、在PD和步态障碍是常见的,在很大程度上导致运动障碍,下跌的风险,更糟的是生命质量(90年,91年]。PD患者通常显示典型的弯下腰,臀部和膝盖弯曲,和舍入的肩膀,但病人的重要子集显示更严重的姿势畸形,包括camptocormia antecollis,比萨综合症,脊柱侧凸91年,92年]。直立的姿势异常的病理生理学PD不是很好理解,并提出了许多中央和周边成因,包括不对称的BG流出,刚性,肌张力障碍,异常处理的前庭或本体觉传入,异常空间认知,焦肌病paraspinal肌肉,脊椎和软组织的变化,和多巴胺能和nondopaminergic药物的副作用90年,92年]。因为穷人的姿势异常的发病机制,知识管理在很大程度上是不满意,因为他们的药物反应不佳,脑部手术,或物理治疗92年]。

步态和平衡失调,发生在PD的过程中,是一个主要的问题和一个未满足的治疗目标,在多巴胺能药物和DBS经常未能改善这些症状,在某些情况下可能会恶化他们(91年]。步态是动态的结果中心运动的激活程序之间的相互作用和反馈机制93年]。动物实验证实的脊髓中枢模式发生器(CPG),这是由脊椎上的控制中心(93年]。最近的研究指出,一个关键的角色的中脑的运动区域(高),位于网状结构和由PPN和楔形文字核,为控制人类的步态和平衡(93年,94年]。高钙与BG相互连接,从小脑和运动皮层接收输入,输出下行reticulospinal通路和提升丘脑皮层的途径通过丘脑centromedian核(91年]。脊髓CPG和高皮质控制(93年]。额叶皮层的间接途径通过BG的步态模式的高钙使调制响应外部的要求(95年]。直接通路从初级运动皮质脊髓CPG可以绕过高钙在安静的运动(95年]。输入小脑传达两个通路的高控制速度和步态模式,根据本体感受的,前庭、视觉信息(93年,95年]。考虑到复杂的解剖学基础运动,PD患者的步态和平衡的迹象可能是异构(91年]。在早期PD,运动功能减退的步态的特点是减少步态速度和振幅接近正常的节奏,动作迟缓的表达,并与赤字内部一代适应步长(96年]。符合这个概念,运动功能减退的步态可以由多巴胺能治疗和改善外部视觉线索(91年]。步态问题的描述更复杂的后PD阶段,当多个神经系统的变化可能导致他们(21,91年,97年]。在先进的PD患者中,步态明显是不正常,但往往很难区分感官的具体贡献,电机,和认知(即。,executive functions and attention) deficits and factors like fear, imbalance, muscle weakness, loss of basic locomotion rhythmicity, and misjudgment of hazard risk [97年]。在以后的PD,不同神经递质被假设为步态障碍,包括去甲肾上腺素和5 -羟色胺系统,但融合证据指出,一个关键的角色PPN的胆碱能功能障碍(21,42,43,94年]。根据这一观点,一些报告显示改善PD步态障碍的胆碱酯酶抑制剂(21,43]。尽管这些结果需要被复制在更健壮的研究中,这种药物策略不应该丢弃(91年]。双边PPN低频DBS提出有效控制步态和平衡障碍的病人样本小,但没有证实了这些初步数据两个相关的(98年),这表明更好的标准为最优选择病人和目标需要在高钙(91年]。

10。病理生理学步态的冻结

冻结的步态(雾)是一种情景步态障碍(97年],它的特点是困难的步态启动(开始犹豫电机)和突发性的意外事件块中行走(99年]。雾一集可以减少步长(洗牌步态),膝盖颤抖,或失去活动能力,通常描述为脚的感觉冻或粘在地上(One hundred.]。雾通常是具有挑战性的情况或加重的环境,如改变方向(把犹豫),接近狭窄的门口(紧季犹豫)或目的地(目的地犹豫),进入拥挤的空间,走在光滑的表面上,跨越阈值或更改在地板上,走进电梯,或进入一个旋转门(One hundred.]。此外,冻结事件可以发生在病人需要同时处理活动(双重任务),像走路和说话99年,101年]。压力或焦虑等情感因素也可能导致引发雾集(One hundred.]。上述所有情况下需要动态适应的运动模式,因为增加认知负荷(One hundred.,101年]。不同亚型的雾定义根据临床表现和应对外界刺激(如视觉或听觉信号)和左旋多巴(One hundred.]。它一直观察到冻结现象在PD患者对视觉线索,如跨过一个小障碍(例如,一只脚或激光甘蔗/ walker),或听觉信号,如节奏后(如计数、听一个节拍器或音乐)一步打败,这个临床观察一些雾(康复策略提供了一个理由91年]。雾是晚期帕金森病的常见症状,是与增加跌倒的风险和减少流动性和生命质量(102年]。

雾的neuropharmacological基地知之甚少(99年,One hundred.]。在先进的PD患者尽管常见,雾可能出现在发病的早期(One hundred.]。此外,雾多巴胺能治疗和DBS的反应可能是穷人,这种临床现象并不是独有的PD (One hundred.]。这些观察结果表明,严重的多巴胺耗竭独自无法解释雾和这一现象的关键脑区应该不同于那些参与红衣主教PD特性(94年,One hundred.]。至于其他步态障碍在PD,胆碱能PPN损失,它站在脊椎上的和脊髓步态中心之间的十字路口,可能在雾中发挥作用93年,94年]。符合这一假说,双边DBS的尾PPN可以提高雾103年]。大脑皮层胆碱能损失和淀粉样蛋白沉积104年)和下顶叶脑灰质萎缩和角形脑回105年)也可能导致雾病理生理学。

有几种理论对雾的发生(One hundred.,106年]。根据其发生之间的关系和一些视觉刺激,比如通过一个狭窄的空间,雾已建议依靠视觉空间能力受损,干扰在线运动规划(106年,107年]。视觉空间的测试可能歧视从nonfreezers冰柜和财政赤字和雾严重程度密切相关,指标(108年),但其他研究反驳的观点缺乏视觉空间能力本身可能是主要负责雾(107年,109年]。

受损的姿势控制之间的耦合和步骤启动也被假设为雾,与体位不稳(由于其很强的关联One hundred.]。虽然一个先行姿势校正体重变化的步进腿之前自愿一步正常步态,PD患者雾显示延迟一步启动与重复先行姿势调整,如果他们不能抑制他们的姿势准备和发布的项目(110年]。

假设在雾病理生理学最近转向多系统功能障碍,在认知中起着重要作用[101年,111年]。尽管步态长期以来被认为是一个低级的自动化汽车活动,需要最少的高级皮层功能,越来越多的证据表明认知的作用,特别是在步态控制注意力和执行功能(99年]。发病机理的不同模型,结合认知雾,最近提出,其中一些将简要回顾了(111年]。

根据干扰模型期间并发认知超载的后果,雾走(112年]。这个模型表明,减少神经储备BG导致之间的通信故障电机、关联、和边缘平行电路造成pallidal输出和临时中断异常步态通路(112年]。由于PD的减少自动性,过载系统参与执行自愿的行为,特别是当病人被要求执行双重任务(99年,101年]。根据这一假说,在虚拟现实步态任务的认知负荷是操纵,PD患者雾功能演示BG和认知之间的解耦控制网络与阵发性运动逮捕的发生(113年]。

的认知模型规定,受损的决策,因为执行功能障碍(114年)会导致更强的自动激活不正确的响应和低效率的抑制冲突的反应和结果的延迟反应选择和雾111年]。执行功能是一个总括的术语的一组能力,参与抑制、切换、和更新,灵活控制行为对目标(115年,116年]。在执行功能,设置转移的困难有更强的与雾的存在(113年]。frontostriatal电路是中央行动选择和反应抑制、信号冲突,暂时防止过早行动通过提高决策阈值,这样反应选择推迟到冲突解决(117年]。越来越多的证据表明,认知障碍,特别是执行功能障碍,常常共存的姿势和步态异常,雾,和PD下跌的风险,但他们似乎复杂相互作用[118年),可能代表一种承诺依据新的康复方法治疗PD患者的步态障碍(99年]。

11。在PD疲劳和疼痛

疲劳的定义是一种无法抗拒的疲劳、缺乏能量,疲惫的感觉,和困难在启动和保持精神和身体的任务在缺乏运动或身体障碍和身心组件组成的119年,120年]。透析相关的病理生理学疲劳似乎是复杂的,它包括电动机和nonmotor机制,取决于参与nondopaminergic和extrastriatal多巴胺能通路(119年]。

PD患者经常抱怨的痛苦,这可能与肌张力障碍的存在与否有关同样的肉体地区受疼痛影响(121年]。实验证据表明存在异常处理疼痛的传入纤维在疼痛通路,独立于肌张力障碍和运动障碍在PD (122年,123年]。

尽管不代表运动障碍,疲劳和疼痛可能负面影响电机性能在PD (120年]。一些报道表明咖啡因(46)和单胺氧化酶类抑制剂单独或结合抗抑郁药(124年)可以改善PD的疲劳和阿片类药物可能对某些亚型的有效透析相关疼痛(125年]。尽管最近有进步,疼痛和疲劳症状underrecognized和没有建立治疗PD,非药物治疗则可能代表有趣的目标,如有氧运动(126年)或康复过程。

12。在帕金森病抑郁、冷漠和认知问题

抑郁、冷漠和PD患者的认知障碍是常见的,有时可能会重叠和相互作用127年]。尽管他们可以有一个负面影响生命质量和PD患者的功能,以及减少合规和药物和非药物治疗,他们常常underrecognized和治疗(127年,128年]。

抑郁可能影响50 - 70%的PD患者,是一种多因子的条件,取决于变性去甲肾上腺素和5 -羟色胺神经元,并代表PD(反应条件129年]。药物治疗与抗抑郁药物,特别是选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂,和认知行为干预可能显著改善PD患者的抑郁症(129年]。

冷漠被定义为缺乏动力的特点是减少目标导向行为和认知和情感表达减少26,128年]。虽然冷漠可能发生抑郁症的症状,它可能代表一个独立的现象在PD (130年]。尽管抑郁症是一种非常消极的情感体验,冷漠的特点是完整的情感压扁在没有悲伤的26]。然而,在临床、分离抑郁症从冷漠通常不是一个简单的任务26,128年]。多达40%的PD患者遭受冷漠,这是更常见的在老男人更严重的运动损伤,更糟糕的执行功能障碍,和更高的患痴呆症的风险130年]。冷漠在PD引起的功能障碍或神经损失在一个复杂的神经网络,它不仅限于边缘BG的循环,但包括mesocorticolimbic通路、尾状核、外侧前额叶皮层内侧额下回,扣带回皮层、脑岛、楔片,颞顶叶区域(131年,132年]。冷漠的治疗PD目前有争议的,但是有一个很好的理由使用多巴胺能药物改善情绪和行为方面和胆碱酯酶抑制剂治疗的认知方面的冷漠(26,133年]。

认知缺陷可能会影响每一个认知领域,包括记忆、语言、注意力、视觉空间的能力,和执行功能,后者显示最深刻的障碍(134年]。认知功能障碍在PD的频谱范围从轻度认知障碍(MCI)痴呆,与MCI代表正常的认知和痴呆之间的过渡状态(7,135年)最近引入的诊断标准透析相关MCI (135年[]是重要的早期识别和治疗7]。

13。在PD及其病理生理康复过程

尽管最佳治疗和神经外科干预,PD患者发展进步的残疾(136年]。PD康复的作用是运动和认知功能的能力,最大限度地减少继发性并发症以优化独立、安全、和幸福,从而提高生命质量(137年]。一些康复方法已经提出了PD,包括非特异性物理治疗(即。、肌肉加强和延伸,平衡,姿势练习)138年,139年),职业治疗(140年),跑步机和机器人培训141年- - - - - -145年)、舞蹈和武术疗法(146年),多学科方法包括语言和认知疗法(8,147年,148年)、运动图像和行动观察治疗(137年,149年),虚拟现实和telerehabilitation [150年]。有证据表明,物理治疗会导致短期的,重要的,和临床上重要的有利于步行速度,平衡,和医生评分残疾在PD (138年),但不足以支持或反驳一个干预的优越性的另一个因为患者检查先前的研究,方法上的缺陷,提出了各种的方法(137年]。然而,运动是普遍接受作为干预可以改善汽车和nonmotor PD症状,应被视为任何PD患者的康复治疗的基本元素(126年,137年]。

neuromechanics的原则是理解的框架的神经活动模式生成运动在健康人群和对患者的康复很重要电动机赤字(151年]。与神经可塑性,他们支持电机模块的发展,已被定义为协调的肌肉活动模式灵活结合生产功能性运动行为(151年]。neuromechanical原则包括电动机丰度(即。,for any given task, there are many functionally equivalent motor solutions), motor structure (i.e., motor modules reflect biomechanical task relevance), motor variability (i.e., motor module variations across individuals are high if the effect on motor output is low), individuality (i.e., individuals express different motor styles that depend on evolutionary, developmental, and learning processes), and multifunctionality (i.e., muscle activity can be combined in many ways to produce a wide range of different actions) [151年]。

BG循环已经被假设为选择所需的电动机输出和选择性地抑制竞争的运动项目152年)和参与奖励预测和习惯形成153年,154年]。在PD, BG功能障碍会导致不适当的选择电动机模块(151年,152年]。在这些前提,PD康复程序旨在提高电动机的适当的招聘模块通过锻炼和实践的复杂任务根据基于目标学习方法,其中包括计划和执行复合和/或不熟悉的动作(例如,向后走)137年,151年]。

运动康复可能被视为一个运动再学习的过程通过练习和培训155年]。运动技能的习得应该是经历不同阶段(即。,fast, slow, consolidation, reconsolidation, automatization, and retention), which differentially involve the corticostriatal and corticocerebellar pathways and depend upon online and offline triggered plastic changes in the brain [156年]。PD患者显示保存能力在运动学习155年),但BG功能障碍可能影响整合的学习材料,和翻译临床可能是至关重要的(137年]。沿着这条线,减少经验依赖神经可塑性,这在很大程度上是受到强度、重复、特异性,困难,和复杂性的练习,在PD(可能代表一个至关重要的问题137年]。运动皮层可塑性可能是代偿变化有助于延缓运动早期PD发病迹象,但它恶化的疾病进展(157年]。

其他的未知机制参与PD康复包括关注外部线索来绕过功能失调的BG活动和访问corticocerebellar通路(158年),通过解决问题,提高认知参与注意力需求和动机137年),有氧训练提高心肺功能,耗氧量,血液流向大脑159年]。

14。结论和未来的角度

这简短回顾总结当前假设在帕金森病运动障碍的病理生理学。神经病理学、神经化学和神经生理学基地PD运动症状提供当前的药物和非药物治疗的基本原理这个条件,但也可能代表未来的基础策略来管理这个条件(21,137年]。未来的研究,旨在更好地理解PD病理生理学将为新的药理战略提供前提21为星展银行[],以及新的目标59,87年,98年)和康复过程(160年,实现个性化医疗方法基于生物标志物(PD161年]。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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