文摘
帕金森病(PD)的多因子的发病机理需要仔细识别人口发展疾病的“风险”。在本病例对照研究,我们分析了一个大型意大利人口,以大纲一般标准来定义一个人口PD的“风险”。我们招收了300名PD病人和300个对照组,性别和年龄匹配,来自同一城市的地理区域。所有受试者接受人口,PD的家族史,职业和环境毒物接触,吸烟状态和饮酒。65病人和65个对照组的样本也接受了血清剂量的铁、铜、汞、锰通过电感耦合等离子体质谱法(icp)。阳性家族史、毒物暴露、non-current-smoker和酒精消费者状况发生时,我们的人口的重要危险因素。同时发生的风险因素的数量重叠在同一个主题令人印象深刻的是增加了整体风险。无显著差异在金属的血药浓度测定。我们的发现表明并发PD-risk结合三到四个因素定义了PD的“风险”。一个简单的分层,根据这些调查问卷,可能帮助识别学科适合神经保护策略。
1。介绍
帕金森病(PD)是一种常见的神经退行性疾病与进步禁用汽车和nonmotor特性。治疗干预措施使症状减轻,但没有人能够预防或阻止神经退化。在最近的过去,通过一个更好的PD发病机制的理解,几个分子途径被认为是潜在的神经保护的目标。不幸的是,临床试验往往失败在翻译的令人鼓舞的结果在体外和在活的有机体内实验发现。在某种程度上,登记患者的次优选择,缺乏可测量的生物标志物或可靠的结果占此类故障(1- - - - - -3]。体内基因LRRK2基因定义的人口(或GBA突变)似乎是合适的候选人神经保护(2),但众所周知,不到10%的帕金森病病例可以归结于一个单基因突变(4]。现在普遍认为PD是特发性,多因素疾病,来自一个或多个易感性位点之间的交互的主机和一个或多个环境修饰符(5- - - - - -8]。自众多PD-risk因素,包括积极的家族史,毒物接触,和个人习惯,已确定(5,6,9),具体应努力进一步定义PD-risk地位和,因此,改善神经保护治疗的入选标准。在这个病例对照研究中,我们筛选大量的城市人口从意大利到大纲人口PD的“风险”。具体地说,我们研究了PD和风险因素之间的联系,测量作为单个项目或组合。此外,在支持这个PD-risk分层,我们测量血清水平的铁、铜、汞、锰。
2。方法
2.1。研究人群
我们招收了300名连续PD患者传入Centro di Riferimento Regionale / il帕金森德拉我们Neurologica戴尔'Universita”Tor Vergata。”罗马,意大利,2012年和2015年之间。根据诊断标准UK-PDSBB PD被诊断。注册控制年龄(±5年)和性别匹配non-blood亲戚或朋友的病人,不是帕金森症的迹象或其他锥体束外的迹象。每一个参与者都来自同一地理区域(意大利拉齐奥罗马或其他城市)和签署知情同意。所有的受试者都接受一个结构化面试。收集的数据认为以下:(1)人口统计资料(姓名、性别、出生、年龄在采访中,出生地,居住地);(2)家族史的PD(积极=至少一个相对影响的第一或第二学位;负);(3)职业暴露(科目宣布他们进行的工作,多年的工作,并使用或接触毒物的三种类型:杀虫剂、除草剂、化学品(吸尘器、印刷制品、石棉、油漆、油、胶水、和其他人),和金属(铅、汞、锰、镉、铬、镍、铁和铜);促进职业暴露一系列工作的报告提供了与金属接触的相关风险(例如,画家:铅、锰、镉、等等)); (4) Environmental exposure (subjects declared the distance between their living place and potential pesticides/herbicides or pollutants sources, toxicants use/exposure for leisure or hobbies; both occupational and environmental exposure were considered as categorical variables (exposed: ≥10 years of exposure); indeed, because of the nature of the data collection (self-reported, retrospective), it was not possible to quantify the exposure precisely [10]);(5)个人习惯(科目宣布吸烟状态(根据世界卫生组织的定义:never-smoker,以前吸烟,现时吸烟者(11]),饮酒(没有消费,200 mL /天,和200至500毫升/天))。
然后,受试者分类根据单变量。(1)PD家族史:这是积极的还是消极的。(2)毒物暴露:它包括暴露或nonexposed(暴露=所有受试者报告至少有10年历史的接触杀虫剂、除草剂、化工、和金属)。根据曝光的原因,分为毒物接触,职业和环境。我们因此分组(A)科目没有家族史的PD或毒物暴露;(B)科目只有积极PD的家族史;(C)科目只有毒物暴露;(D)科目与“双重打击”(阳性家族史+毒物暴露)。(3)工作根据工作安排组织分为六大类:农业、工业、建筑业、办公室,机械工人和其他。(4)吸烟状态被分为现时吸烟者或non-current-smoker (never-smoker +前烟民)。 (5) Alcohol consumption has been divided into nonconsumer and consumer. To avoid or limit any bias, the interviews were conducted by personnel unaware of case status, whereas data were analyzed blindly by distinct operators.
2.2。生化测量
令人信服的证据证明作用的铁、铜、锰、汞在PD的发病机制12- - - - - -17)和一些研究显示异常金属PD患者的血清水平(18,19]。因为环境污染和饮食习惯可能会影响金属浓度(16,20.- - - - - -23),这样的水平可以作为指数衡量的毒物接触。这里我们探讨血清水平的铁、铜、锰、汞旨在支持PD-risk分层进一步识别元素。我们因此选择65 PD病人和65个对照组,与性别和年龄分布;正常体重;没有历史的血、肺、肝、肾、或肠道疾病;没有以前/正在进行化疗。从每一个主题我们获得血液样本在标准条件下(8 - 10点,一夜之后快)。血液收集sodium-heparin管和离心20分钟在2000 rpm在室温下。离心后,血浆样本收集和储存在−80°C到分析。发生溶血样本被排除在研究之外。 Metals serum levels were measured by Farmlab Srl (Guidonia Montecelio, Rome, Italy) through Inductively Coupled-Plasma-Mass-Spectrometry (ICP-MS) [24]。(这项研究是由当地伦理委员会批准,98 - 09年的数量。所有参与者签署知情同意)。
2.3。统计分析
卡方检验是用来检查组织差异分类变量。二项逻辑回归是用来计算比值比(或)和95%可信区间(CI) PD和每个考虑变量之间的联系。
关于生化测量,Shapiro-Wilk (W)测试表明,金属分布的血清水平无法准确建模的正态分布。因此,Mann-Whitney测试是用于检查血清浓度的分布在两组之间。敏感性和特异性的金属的生物标志物PD是由接受者操作特征(ROC)曲线分析,计算曲线下的面积(AUC)。统计学意义是。统计分析是由IBM SPSS统计22。
3所示。结果
3.1。人口统计资料
PD患者和对照组人口学特征上相似,符合匹配研究设计(所有结果总结在表1)。
3.2。风险因素
PD患者显示明显高于阳性家族史对PD和暴露对象的百分比(细节表1)。分布的A, B, C, D类(见部分2两组明显不同。特别是PD患者有更大比例的B, C, D类(PD:没有= 45.67%,接触毒物34.67%,阳性家族史10.33%,和“双重打击”9.33%;控制:没有= 64.3%,接触毒物29.7%,阳性家族史3%,和“双重打击”3%;)。在这些条件下,积极的家庭历史和“双重打击”代表严重帕金森病的危险因素(阳性家族史或4.852,95%可信区间2.238 - -10.519,和;“双重打击”或4.383,95%可信区间2.005 - -9.583,),而唯一的毒物接触是一个温和的风险因素(或1.646,95% CI 1.151 -2354)(图1)。
(一)
(b)
3.3。外部风险因素
我们发现,在这两种情况下和控制,职业性接触毒物暴露的主要原因(PD:职业= 77.3%,环境= 22.7%;控制:职业81.6%;环境= 18.4%;= n)。由于人与职业暴露的数量明显高于PD组(PD = 34.3%;控制= 26.7%;),这种情况下代表一个PD-risk因子(或1.438,95%可信区间1.014 - -2.040;)。关于有毒的物质,我们观察到一个更高的暴露在化学物质,先后,金属和除草剂和杀虫剂,尽管PD患者或控制多重曝光(PD:化学品= 59.1%,金属= 44.7%,杀虫剂和除草剂/ = 20.5%;控制:化学品= 65.3%,金属= 16.3%,杀虫剂和除草剂/ = 45.9%;= n)(图2(一个))。工作类别的分布大致相同的两组之间(PD:农业= 4%,行业= 3.33%,建筑= 8.67% = 24.33%,机械工人= 6.33%,和其他= 53.33%;控制:农业= 2.33%,行业= 4.67%,建设:7.33%,办公室= 33.33%,机械工人= 6%,和其他= 46.33%;= n)(图2 (b))。这些工作类别与帕金森病的风险增加有关;然而一些工作有毒物暴露的风险更高(建筑:或4.549,95%可信区间2.378 - -8.704,和;机械工人:或4.199,95%可信区间2.047 - -8.615,;农业:或3.9,95%可信区间1.487 - -10.227,;工业:或3.791,95%可信区间1.6 - -8.981,)。
(一)
(b)
3.4。个人习惯
PD患者和控制显示不同的个人习惯。不吸烟者的百分比,曾经吸烟,吸烟者不同组()(数据表1,图3(一个))。与吸烟者相比,不吸烟者(-6.45或3.88,95% CI 2.33,)和曾经吸烟(-3.84或2.27,95% CI 1.34,)导致帕金森病的风险增加。基于这些数据,non-current-smoker可能的条件,因此,代表PD的危险因素(-2.99或2.16,95% CI 1.56,)(图3 (c))。在饮酒PD患者和控制的行为会有所不同(、数据表1,图3 (b))。我们计算出饮酒可能对PD发病的保护作用(-0.87或0.65,95% CI 0.48,)。因此,消费者的条件可能意味着风险PD(-2.39或1.73,95% CI 1.26,)(图3 (c))。
(一)
(b)
(c)
3.5。风险组合
我们确定了整整四个风险因素PD(阳性家族史,毒物暴露non-current-smoker地位,消费者的酒精),可以不定地表达,异常或协会,在每一个个体。因此,我们计算风险因素的数量在每个主题。PD组中我们观察到6%的无风险因素,34.7%表现出一个风险因素,36.3%呈现两个风险因素,19%有三个风险因素,4%有四个风险因素。相反,在控制17.3%没有风险因素,49.3%有一个风险因素,27.3%有两个风险因素,6%有三个风险因素,并没有表现出所有四个风险因素()(图4(一))。二项逻辑回归表明,并发风险因素的数量显著预测PD。事实上,我们测量一个因素的存在或4.22,95%可信区间2.36 - -7.55,;两个因素或4.75,95%可信区间2.65 - -8.49,;三个因素或10.94,95%可信区间5.37 - -22.28,;四个因素或50.67,95%可信区间6.18 - -415.29,(图4 (b))。因此这些发现表明,三到四个风险因素的组合决定了显著增加患帕金森病的风险。
(一)
(b)
3.6。金属血清水平
通过使用icp,我们测量PD组均值±SD浓度926.04±444.91 microg / L的铁、铜的981.32±273.56 microg / L, 28±21 microg汞/ L, L和3.43±1.77 microg /锰。相反,在对照组我们检测到一个平均数±标准差965.39±627.54浓度microg / L为铁、铜的1061.11±423.77 microg / L, 48±33 microg汞/ L, L和1.78±0.71 microg /锰。虽然在PD的意思是锰浓度高,所有的值的分布是不正常的。的Mann-Whitney测试排除重大金属血清水平在两组之间的差异,因此,ROC曲线分析未能提供重要的结果。因此,在我们的人口我们没有观察到相关差异血液中的铁、铜、汞、锰除其功能毒物暴露索引或PD-risk因素。事实上,它可能是一个远程接触不改变目前的血药浓度的金属。然而,它应该提醒,由于元素的生物差异或多种生化检测,科学文献尚未提供意义明确的数据对金属血清浓度在PD (18]。
4所示。讨论
病例对照研究的结果允许一个明确而一致的PD-risk分层基于纯记忆的信息通过计算并发PD-risk因素。
作为第一步,我们筛选少数大城市意大利人口PD-risk因素。与之前的报道相一致,我们证实了积极的家族病史的重要性(或4.852)的风险在PD的发病机制5,6,9]。毒物的接触(或1.646)的风险已被证明是PD-risk因素(9,25),特别是当它发生在主体与一个熟悉的倾向(或4.383)的风险,支持完善的“双重打击”致病假说(5,26,27]。在我们的人口中,职业暴露超过环境暴露和代表(或1.438)的重要危险因素。尽管一些专业类别历来都被认为是PD(农民,焊机)的风险9,25,28),在我们的研究中,我们没有发现一个特别危险的职业。然而,我们发现人们更频繁地在建筑和工业制品处理毒物,本质上在于化工产品或金属。关于环境暴露,在我们的地理区域空气污染是一个相关的问题(29日)充当多种有害物质的来源,包括金属和化学物质,与触发神经退行性疾病(30.,31日]。不幸的是,我们没有检查饮食习惯和工业得到食物,这可能同样含有毒物或异常的金属和矿物质的浓度。然而,由于环境污染和营养生理身体水平的金属(可以修改16,20.- - - - - -23],我们测量血清浓度的铁、铜、汞、锰和索引的环境毒物接触,但我们没有发现PD和控制之间的显著差异。
个人习惯,比如吸烟状况和饮酒,都进行了广泛的研究与PD-risk。具体地说,关于吸烟,它已被证实,吸烟者患病率较低的PD或戒烟可以代表一个潜在的早期PD的nonmotor特性(6,9,11,32- - - - - -34]。评估我们的人口吸烟状态的测量的一致性PD-risk non-current-smokers(或2.16)的风险。相反,关于饮酒,几个荟萃分析,尽管许多混杂因素,报道饮酒和PD-risk之间的负相关25,35,36]。也在我们的例子中,我们观察到,PD患者更倾向于饮酒,并前后一致地非消费者重大PD-risk(或1.73)的风险。
这些四个风险因素(阳性家族史、毒物接触,non-current-smoker酒精消费者)都有自己的“风险能力,”最大的属于阳性家族史。然而,许多因素经常重叠在同一个人,增加PD-risk数量成正比。准确地说,我们报道了在提到的三个或四个风险因素,话题都是高度的“风险”PD(分别地。、10.94或50.67)。我们的数据从而表明可以分层PD-risk通过并发的识别风险因素,允许早期识别人口PD的“风险”。目前,采用PD神经保护试验入选标准是特发性RBD(快速眼动行为障碍)和嗅觉缺失症,这可能已经先于其他神经退行性疾病和神经退行性变的基础,导致错误的病人选择。(37- - - - - -41]。相反,我们描述一个简单的PD-risk分层,适用于普通人群,为了选择一组适合PD“一级预防”,一般已经完成了心血管疾病。事实上,一级预防帕金森病可能是指向外部可改变的危险因素,为职业性接触毒物或环境污染。或者,其他行为负相关PD-risk因此有用初级预防策略是体育锻炼42),喝绿茶(43),和饮食vitamins-rich滋养品[16]。
5。结论
简单PD-risk早期分层,有助于识别主题适合神经保护策略,可以通过计算的主要PD-risk因素的数量(阳性家族史、毒物接触,non-current-smoker和酒精消费者)。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
这项工作是支持等(等G21-2/2009安东尼奥•皮萨尼)。