眼科基线特征和2年眼科Pramipexole IR的安全性与罗匹尼罗IR患者早期帕金森病

文摘

背景。帕金森病(PD)逐步影响多巴胺能神经传递和可能影响视网膜多巴胺功能和结构。目标。这2年随机、非盲、与这些相应平行的组织,flexible-dose研究中,NCT00144300、眼科评估安全的速释(IR) pramipexole和罗匹尼罗患者早期特发性帕金森病之前≤6个月的多巴胺受体激动剂曝光和眼睛没有先前存在的主要障碍。方法。患者接受标签红外pramipexole方案(罗匹尼罗)或(),2年。全面眼科评估(COA)包括纠正敏锐度,罗斯28-color试验、裂隙灯活组织镜检查、眼压、计算机视觉现场试验,眼底摄影,electroretinography。结果。在基线,我们观察视网膜色素上皮(RPE) hypopigmentation不是以前PD患者的报道。2年- COA恶化的估计相对风险pramipexole与罗匹尼罗是1.07(95%置信区间:0.71—-1.60)。意味着从基线变化统一帕金森病评定系统II + III部分总分(−pramipexole: 1年,2年,−罗匹尼罗:−1年,2年,−)和Hoehn-Yahr阶段分布表明PD症状的治疗效果。安全配置文件与标签一致。结论。视网膜退化没有差别的风险早期特发性帕金森病病人接受pramipexole与罗匹尼罗。RPE hypopigmentation在基线不是之前报道在这个人口。这个试验是注册NCT00144300。

1。介绍

眼部症状的帕金森病(PD)包括视野缺陷,electroretinographic变化,色觉缺陷和运动知觉,受损的敏锐度(字母正确),和/或视觉幻觉(1,2),可能反映视网膜多巴胺缺陷和形态学变化(3- - - - - -5]。眼科研究在早期PD及其变化发展和治疗是可以理解的。

PD运动症状包括多巴胺受体激动剂治疗选项仅在早期PD (6)与左旋多巴或辅助先进PD (6,7]。Pramipexole和罗匹尼罗nonergot特发性帕金森病的多巴胺受体激动剂显示症状/体征(6,7]。其他治疗方法包括单胺氧化酶抑制剂、左旋多巴、金刚烷胺、抗胆碱能类(8]。

人类视网膜多巴胺受体激动剂的安全性要求重新调查因为白鼠研究显示视网膜变性与罗匹尼罗、pramipexole,和罗替戈汀;并没有观察到这种效应在白化小鼠或色素老鼠、猴子、或猪9- - - - - -11),但涉及到pan-vertebrate磁盘剥离的过程。几个完整的同行评议的论文存在的潜在影响pramipexole人类视网膜。美国食品和药物管理局(FDA)需要上市后研究眼在人类与PD pramipexole安全,支持标签修改,仍在当前标签(9]。

这2年的研究(NCT00144300)相比眼科安全速(IR) pramipexole和罗匹尼罗在特发性帕金森病早期,适应一个全面的眼科评估(COA)以前开发的氨己烯酸(12,13]。

据我们所知,迄今为止,这是最大的早期PD组受试者进行前瞻性和完整的视觉评估。

2。目标

初选。主要目标是确定视网膜变化的存在与否或其他眼科恶化与2年普拉克索治疗基线与罗匹尼罗与特发性帕金森病学科。

次要的。二级目标是评估和监控安全性和耐受性pramipexole和罗匹尼罗在PD和评估进展PD在2年的治疗。

事后探索性。事后勘探目标是分析基线眼科参数与年龄,性别,PD阶段,和PD的持续时间和模型2年纵向变化对年龄,性别,PD严重程度、持续时间、和治疗效果。

3所示。方法

3.1。研究设计、伦理和结构

这个非盲、随机,flexible-dose active-controlled,与这些相应平行的组织,第四阶段研究(NCT00144300)包括21个神经学和19眼科学网站在美国,符合赫尔辛基宣言和良好的临床实践。这项研究是通过舒尔曼伙伴机构审查委员会(IRB);辛辛那提,哦),西方机构审查委员会(奥林匹亚,佤邦),和/或本地网站的审查委员(见确认)。所有患者签署知情同意。

Electroretinography (ERG),视野,和眼底摄影罗斯28日由中央阅读中心蒙面治疗进行评估。

3.2。包含和排除标准

资格与特发性帕金森病的患者≥30岁≤7年的持续时间、修改Hoehn-Yahr阶段》,和≤6个月的累积一生多巴胺受体激动剂接触。排除标准包括nonidiopathic PD、脑立体定向手术之前,和现有的眼睛异常(视网膜病变、密集的白内障和青光眼;最佳矫正视力(BCVA) < 20/40;屈光不正超过−6度球面;基线ERG异常;眼创伤后遗症;和无法扩张学生)。病史排除包括潜在retinotoxic药物暴露在12个月内,糖尿病,白化病/ albinoidism、恶性黑色素瘤、直立性低血压症状,目前怀孕或哺乳,酒精滥用或依赖的定义精神疾病诊断与统计手册第四、或任何其他条件可能损害参与,增加风险,或混淆的解释。细微精神状态检查基线(MMSE)分数≤24是排他的。

3.3。治疗

与接收品牌普拉克索治疗患者随机1:1盐酸盐(Mirapex®IR,勃林格殷格翰的发言,里奇CT)或盐酸罗匹尼罗(Requip®IR,葛兰素史克,Research Triangle Park, NC)通过零售药店。眼科医生,中央阅读中心、专家小组和赞助商的内部团队仍然戴面具的治疗分配,虽然网站调查人员和受试者意识到。

患者prestudy多巴胺受体激动剂经历了逐渐减少和14天随机化前冲刷。研究药物(pramipexole或罗匹尼罗),每8小时口服,在13滴定与最后的每日剂量的0.375 - -4.5毫克普拉克索治疗周-24.0或0.75毫克罗匹尼罗,然后维持在最大耐受剂量为2年。调查人员可以添加左旋多巴,但不是其他多巴胺受体激动剂,只维护阶段如果剂量升级不控制症状。金刚烷胺、抗胆碱能类或允许domperidone相符。

3.4。评估

3.4.1。帕金森病分期

修改后的Hoehn-Yahr规模(14)统一帕金森病评定量表(15]第二和第三部分(UPDRSⅱ+ III)在筛选/管理基线和治疗后1年和2年。指定基线临床评估进行了研究药物。治疗后评估进行研究药物。

3.4.2。眼部状态和视网膜功能

执照或资格视网膜眼科医师评估纠正敏锐度,眼部状态,和视网膜功能基线和6日12和24个月。早期治疗糖尿病性视网膜病变研究(ETDRS)灵敏度确定在4米每只眼睛和分析为“正确的字母。“球形和圆柱形折射测量。

计算机视觉领域测试使用另Zeiss-Humphrey视野分析仪与款式,30 SITA-standard age-corrected正常比较阈值策略。

标准尔格(ISCEV协议)测量振幅和隐式时间:b-wave暗闪光黑暗;明亮的闪光黑暗的反应,和b-wave;黑暗振荡电位(OPs)和个人OP小波的振幅;light-adapted 30 HZ锥b-waves闪烁;和light-adapted单一的flash, b-wave。罗斯28-color测试(R 28)轴和错误的分数决定了每只眼睛。

临床眼科检查包括眼内压(IOP);眼睛的位置;运动性:完全版本,光滑的追求,和眼球震颤;学生:consensuality,直接回应光,相对瞳孔传入障碍;盖子;结膜;角膜;虹膜;和镜头。

双边扩张玻璃体和视网膜眼底(BDVRF)考试评估玻璃体、视网膜血管,视神经盘,杯盘比(横向和纵向),黄斑变性,脉络膜小疣,视网膜水肿或美白,脂质分泌物,视网膜出血,视网膜色素上皮(RPE)变更、分离或感官视网膜脱离,视神经头异常。

眼底摄影幻灯片进行评估的总体印象ETDRS-standard 7指定字段视网膜出血或微动脉瘤,渗出液,视网膜水肿或美白,RPE色素沉着过度,或者RPE hypopigmentation /点/色素层剥离。

连续数据由以下一分为二阈值从作者的临床经验:眼压,建立临床价值21毫米汞柱被视为正常的上界。类似的转换进行敏度(< 20/25,被视为“公平”敏锐度Gittings和Fozard [16]),cup-to-disc比率(> 0.75),平均偏差(<−2 dB), PSD (> 5 dB),和罗斯错误的分数(> 128,相比之下,126年的最大误差值最小的成年人Erb et al。17])。尔格也转化为二分使用特定站点正常/异常值下界的正常每网站[9与控制基本特性18]。

3.4.3。Nonophthalmic安全评估

身体检查和心电图进行基线;皮肤病学的考试是在基线和6个月;血压、脉搏、直立性低血压的发生率进行了测试在所有访问;和血常规检查后进行基线、12个月和24。治疗诱发不良事件(AEs)进行了综述/身体系统和药物。

3.5。结果

3.5.1。指定

主要结果测量指标是存在与否的检验或更改/恶化从基线到2年,由专家小组裁决。次要结果包括1年期辅酶a的变化和预定的2年子群分析辅酶a的变化,功效(UPDRS第二+第三部分总;Hoehn Yahr), nonophthalmic安全性。

3.5.2。额外的ERG分析

一个FDA-required再分析评估治疗效果在两年之间的差异和基线日志₁₀每个ERG值参数。改变将双眼的得分平均每访问病人(假设双边系统性作用)。频率分布的变化绘制2药物之间的比较。

3.5.3。探索性的事后

额外的探索性事后分析基线特征、1年期和两年眼科数据,如下所述。

3.6。统计分析

FDA同意实证的最小样本量100例/组完成≥12个月的治疗。招聘的目标是300例。描述统计学是应用于中小学的结果。

模仿连续横断面基线分析结果由单变量和多变量线性回归(灵敏度、杯/盘比率水平和垂直,折射球形和圆柱形,眼压,平均偏差,模式标准差,罗斯错误的分数,轴,和ERG参数)分别对左和右的眼睛。包括随机效应线性混合所有的目光模型与复合对称相关学科结构占受试的依赖。

逻辑回归对二分结果模拟异常响应概率分别对左和右的眼睛。左眼和右眼广义线性混合模型相结合的数据。随机效应的受试者包括物流模型,假设一个复合对称相关结构。协变量是年龄、性别、Hoehn-Yahr阶段,和疾病持续时间。年龄和疾病持续时间如果实证分对数图证明非线性分类。拟合优度评价使用Hosmer-Lemeshow测试。优势比,95%置信区间(CIs)P为每个模型和协变量值是派生的。

纵向(治疗)分析评估眼科特点从基线到2年类似于基线评估,但包括药物的分配作为协变量,包括基线值作为预测结果的变化从基线。更改/ 2年对PD模型严重程度(基线UPDRS第二部分+第三部分总);ERG振幅变化从基线分析日志₁₀规模。

模型的假设都是仔细监控;补救措施实施是否偏差检测。只有从所有的目光模型结果报告(左,或由于模型有相似的结果)。

4所示。结果

4.1。病人的特点

以下4.4.1。人口统计和PD特性

治疗患者(;157名男性,89名女性)35 - 80岁(表1和图1)。基线MMSE分数平均。白种人的种族是95%,4%的非裔美国人,1%的亚洲人。同时由于PD的诊断是1.1年,最长9.4年。基线UPDRS第二和第三部分成绩之和(平均数±标准差和范围)治疗组pramipexole集团()是3.0 - -66.0;罗匹尼罗集团()(表-69.0,9.0)1)。基线Hoehn-Yahr分数(表1)第二阶段58.7%的pramipexole罗匹尼罗的患者(71/121)和56.8%(71/125)的患者。没有人在基线Hoehn-Yahr阶段0。

4.1.2。治疗参数

在维护阶段,113年pramipexole收件人收到了平均数±标准差每日剂量为3.00±1.21毫克,平均3毫克;116年罗匹尼罗收件人收到了平均数±标准差每日享受到的mg,中位数9.00毫克。

Prestudy抗帕金森病的治疗药物研究开始前(1月)≥2中继续研究患者左旋多巴或衍生品在13个病人总(左旋多巴/卡比多巴,pramipexole 3/121, 2.5%;罗匹尼罗10/125,8.0%)、单胺氧化酶抑制剂在32例(15/121 pramipexole, 12.4%;罗匹尼罗17/125,13.6%)、金刚烷胺18例(6/121 pramipexole, 5.0%;罗匹尼罗12/125,9.6%)、叔胺(盐酸苯海索或盐酸biperiden) 7例(4/121 pramipexole, 3.3%;罗匹尼罗3/125,2.4%),benzatropine 2例(1每组每个[0.8%])。

伴随的抗帕金森病的治疗开始在≥2患者左旋多巴或衍生品研究85例(左旋多巴/卡比多巴pramipexole 33/121, 27.3%;罗匹尼罗52/125,41.6%;卡比多巴/ entacapone /左旋多巴pramipexole 2/121, 1.7%;罗匹尼罗5/125,4.0%)、单胺氧化酶抑制剂34例(12/121 pramipexole, 9.9%;罗匹尼罗22/125,17.6%)、金刚烷胺31例(13/121 pramipexole, 10.7%;罗匹尼罗18/125,14.4%)、叔胺(盐酸苯海索、盐酸普环啶或苯海索)10例(2/121 pramipexole, 1.7%;罗匹尼罗8/125,6.4%)和罗替戈汀2只pramipexole病人(1.7%)。≥2中所有造成治疗患者在罗匹尼罗收件人:5理疗,针灸在2,言语康复2。

4.2。基线眼科研究

基线最佳矫正ETDRS敏度平均56±6个字母(约20/20 Snellen)。为了便于比较,我们使用临床一分为二连续变量建立正常的截止值见表2随着流行的基线眼部异常。

在基线,北欧眼底摄影阅读中心罗切斯特大学的(罗彻斯特,纽约)评分≥1中30.0%的病人有视网膜hypopigmentation领域,与地理萎缩,47.4%有黄斑,6.5%为视网膜出血或微动脉瘤。没有照片中渗出,视网膜水肿,或美白。

汉弗莱视觉领域评估视野的阅读中心异常平均偏差在40.2%的病人和模式标准偏差在9.0%的患者异常。

基线ERG措施(表2)表明,> 33.3%的患者有异常混合rod-cone b-wave隐式锥闪烁异常振幅倍和24.4%。

4.2.1。准备探索性的基线分析

年龄显著预测19/81基线眼科结果;性预测只有3/81的结果。与视力有关Hoehn-Yahr阶段,水平和垂直cup-to-disc比率,运动性光滑的追求,和单身flash锥响应振幅和b-waves。PD持续时间预测透镜条件,整体眼底照片临床看来,视网膜出血或劣质/上级鼻领域的微动脉瘤,RPE色素沉着过度在macula-centered领域,和隐式时间b-wave rod-cone混合响应。尺度效应通常是小的,并且认为没有临床意义(表3)。

4.3。预定的治疗后的结果

4.3.1。全面的眼科评估(COA)

专家小组评估为2年期后处理辅酶a(主要结果)和1年期辅酶a(二次结果)如表所示4。比例的患者2年恶化,包括那些被认为有临床意义,药物之间没有显著差异。没有临床意义的眼科改变被认为可能或肯定与毒品有关。指定子群分析(表5)是描述性的。

4.3.2。功效的结果

Hoehn-Yahr阶段基线和年1和2之间的分布是相似的。每组从第一阶段转换为一个主题阶段0后1年。在基线阶段2的比例分别为57.72%,59.23%在第一年和第二年61.62%。在第二年,61.11%的患者仍然在他们开始Hoehn-Yahr阶段;10.10%提高(降低)1阶段;10.61%恶化(增加)的1阶段;提高了2 5.56%阶段,10.10%恶化2阶段。只有0.51%提高了3阶段,2.02%恶化阶段。实际分布在第二年Hoehn-Yahr阶段,分别pramipexole和罗匹尼罗阶段0,0.8%(1/121)和0.0% (0/125);第一阶段,22.3%(27/121)和18.4% (23/125); stage 1.5, 5.0% (6/121) and 9.6% (12/125); stage 2, 61.2% (74/121) and 58.4% (73/125); stage 2.5, 8.3% (10/121) and 8.0% (10/125); stage 3, 2.5% (3/121) and 5.6% (7/125).

UPDRS第二+第三部分总和成绩提高后两组1年(意味着从基线:pramipexole−4.1;罗匹尼罗−3.7)和2年(pramipexole−0.7;罗匹尼罗−1.7)。

4.3.3。Nonophthalmologic安全结果

不良事件表进行了总结6。比例与AEs或严重AEs(节约)类似的团体之间。罗匹尼罗比pramipexole接受者有严重或毒品AE≥1。没有临床实验室值将发生重大变革。

4.4。额外的ERG分析

FDA-requested额外ERG分析,绘制频率分布的日志₁₀变化值之间的基线和最终处理访问类似pramipexole和罗匹尼罗。

4.5。探索事后纵向分析

RPE hypopigmentation眼底照片是不变的流行从基线到2年(30%基线;在2年28.9%)。患者的百分比在基线点从47.4%上升到58.2%在2年。

纵多变量模型对基线PD严重程度的关系(与ERG UPDRS)变化对治疗(表2年7)。调整基线眼科的结果在这些模型是必需的,因为他们是最靠谱的2年的变化结果。

5。讨论

5.1。指定的解释分析结果

视网膜退化/ 2年的治疗对象PD pramipexole没有差异和罗匹尼罗,蒙面的独立专家小组评估的检验或审核。修改Hoehn-Yahr第三阶段和UPDRSⅱ+分数表明治疗效果的研究药物剂量给PD症状和体征。药物也有类似的整体AEs和节约和个人AEs的发生率;安全配置文件与标签一致。

5.1.1。研究的局限性

之间的协议违反对象包括屈光不正治疗超过−6 D(豁免)2 pramipexole和2罗匹尼罗病人,双边异常ERG和视网膜梗死1 pramipexole病人,黄斑变性、视网膜出血1罗匹尼罗病人,糖尿病1 pramipexole 1罗匹尼罗病人,直立性高血压1 pramipexole 1罗匹尼罗病人,和罗匹尼罗恶性黑色素瘤1例病人。

注意统计的局限性和nonplacebo设计力量,结果fda pramipexole红外标签修改(9)说,“无统计差异在治疗视网膜退化之间的武器;然而,这项研究是只能够检测治疗的一个非常大的区别。此外,由于这项研究并没有包含一个未经处理的对照组(安慰剂),不知道这个报告的结果与药物治疗的病人都大于人口老龄化的背景率。”

5.1.2中。普遍性

这些发现可能不适用于其他多巴胺受体激动剂。

5.1.3。预定的分析结论

检验结果表明pramipexole之间没有显著差异在视网膜退化的风险和罗匹尼罗在我们的研究人群。这些结果支持修订Mirapex红外处方信息FDA批准的2013年3月,至今还在最近的2016年版(9]。

5.2。解释FDA-Required额外ERG分析

ERG日志的频率分布₁₀变化值之间的基线和最终访问pramipexole和罗匹尼罗的结果相似,表明没有微分对视网膜电生理的影响。对于这两种药物,一般对称分布反映了变化的两次试验法的可靠性。

5.3。基线调查结果的解释和额外的分析

我们观察基线RPE hypopigmentation 30%的患者是意想不到的,之前文学并没有连接与PD黑色素的损失。2年后,RPE hypopigmentation流行类似于基线,28.9%。我们不知道之前的RPE hypopigmentation在特发性帕金森病的临床报道,尽管PD扰动其他视网膜结构的记录(例如,黄斑和视网膜神经纤维层变薄(19中部)和逆相关最小厚度与Hoehn-Yahr阶段(20.])。视网膜厚度区分先进PD患者从健康的人21]。线性脱色RPE关岛ALS /震颤麻痹痴呆发生病变复杂但有别于RPE hypopigmentation [22]。RPE hypopigmentation PD病理生理相关可能是因为RPE细胞产生多巴胺(23]。实验性视网膜细胞的嵌合丧失生存因素诱发小鼠Ranbp RPE hypopigmentation和少年帕金森症(24]。

点基准频率通常在我们的病人(47.4%)是类似于地理多样化的研究报道频率相似年龄组(25- - - - - -28]。

ERG的发现,33.3%的患者有异常rod-cone混合响应b-wave隐含的时间,26.5%的人异常单flash锥响应一波隐式时间,和22.4%锥异常响应振幅闪烁。基线UPDRS分数也是一个多元预测2年变化的隐式时间b-wave rod-cone混合反应在我们的病人。视网膜多巴胺可能参与锥flash响应(29日)和杆信号(30.,31日]。ERG此前的一项研究表明在首次治疗PD患者观察到“微妙的延迟增加短波敏感的锥反应”类似于我们的隐式时间结果;相反,levodopa-experienced患者恶化ERG反应在撤退时,左旋多巴后改善静脉注射左旋多巴(29日]。

年龄是一个多变量预测这些基线连续参数:基线敏锐度,呼应了海狸水坝眼科研究的重要的敏锐度下降43-52-year和≥75岁年龄组(32),球体,ERG锥闪烁和b-wave杆响应振幅和振动潜力,ERG一波,rod-cone混合响应隐式时间(年龄效应也出现在33]),罗斯轴(Erb等人说越来越多的自民党在老年人(轴系误差)17),平均偏差34标准差),和模式。年龄预测这两个参数:角膜异常,镜头,玻璃体、视网膜出血或微动脉瘤(立体字段3和7),RPE色素沉着过度(立体字段5和7),视野(反映出版35,36)但不普遍报道(37)年龄模式),一分为二罗斯错误的分数和轴(17]。

基线罗斯分数预测只有年龄,这并不奇怪的报道随着年龄增加罗斯错误率(17];然而,2年罗斯得分变化是只有基线罗斯得分显著相关。一种颜色测试产生了错误PD科目的成绩显著高于控制,和错误与疾病严重程度(38,39),虽然只有3的另一项研究发现颜色错误14 PD患者(40]。

年龄是一个多变量预测2年变化日志₁₀振荡的潜力,符合一般ERG年龄模式(33]。性别是一个多变量预测2年变化日志₁₀锥闪烁响应和在罗斯错误的分数(后者(17])。其他ERG 2年变化预测只有通过他们的基线值。

5.3.1。限制和额外的概括性分析

这些结果代表基线眼科学发现及其纵向关系只有在早期特发性帕金森病病人预选赛包容。

6。结论

指定的主要结果、检验恶化从基线到2年戴面具的专家小组得分,表示没有显著性差异的风险对象与特发性帕金森病治疗早期视网膜恶化pramipexole相比之下,罗匹尼罗。

本研究发现的基线RPE hypopigmentation不是早期PD和之前报道的优点进一步研究。老年和更高级的Hoehn-Yahr阶段显著预测低视力。基线ERG值在某种程度上年龄显著预测ERG变化最多2年。基线罗斯错误得分显著预测2年罗斯误差值的变化,性别也是如此。广泛的眼科评估在这个早期特发性帕金森病病人的前瞻性群组显示可能老化和PD关系观察到眼科研究,可以进一步评估PD患者和年龄组。

信息披露

勃林格殷格翰集团制药有限公司,900年Ridgebury路,李06877年CT,美国里奇蒙塔的归属进行了这项研究。作者作者满足标准所推荐的国际医学期刊编辑委员会(ICMJE)和完全负责所有内容和编辑决策和参与在手稿的所有阶段的发展。作者没有收到相关补偿发展的手稿。

相互竞争的利益

Seiple博士透露收到费用从勃林格殷格翰集团领导ERG阅读中心和阅读所有ERG数据在进行这项研究的。詹宁斯博士没有披露。Rosen博士透露收到费用从勃林格殷格翰集团专家小组参与审查期间所有检验或组件进行研究的。Borchert博士、女士费根和戈登博士透露就业勃林格殷格翰的发言。勃林格殷格翰集团Canale女士透露就业的时间进行了研究。

作者的贡献

威廉Seiple参与设计、分析和解释的辅酶a,额外的ERG分析和探索性分析和ERG阅读中心领导。丹娜詹宁斯是协调调查员和收购和回顾了神经学数据。威廉Seiple和理查德·b·罗森在专家小组和重读眼底照片在额外的基线分析。临床试验负责人,利昂娜Borchert参与研究设计,实施和数据采集。李Canale审判期间监测研究进行数据采集。诺拉·费根,试验统计,参与研究进行分析和解释。医疗主任马克·福勒斯特戈登参与行为,监督和解释本研究中所有步骤和概念化,起草、审查,监督和批准的手稿。所有作者提供智力重要的修正和手稿的最终批准和同意负责这项研究的所有方面的准确性和完整性。

确认

这项工作是由勃林格殷格翰集团制药,Inc . (BIPI)。写作格式支持和提供的援助是海伦·瓦利博士,吉尔Sperrin CBiol, MRSB, CMPP、希利和金姆科尔曼,博士,CMPP、想象制药集团,简约而得到补偿BIPI发表支持服务。BIPI有机会回顾手稿为医学和科学的准确性以及知识产权方面的考虑。作者要感谢以下科学贡献者:Drs。Steven e . Feldon Kupersmith送达和Mark j .专家小组和评论一个早期版本的手稿大纲。威廉Seiple博士FARVO, ERG阅读中心;凯伦Holopigian博士罗斯28阅读中心;沙·德米雷尔博士CVFT阅读中心;和米娜涌,医学博士,the fundus photography reading center. Christopher Beck, Ph.D., of the University of Rochester, New York, provided independent statistical analysis for the post hoc baseline and multivariate analyses. Giora Davidai, M.D., was Team Member for Medical Affairs during the conduct of the study. The authors recognize the important contributions of additional study investigators and sites: Carlos Singer, M.D., University of Miami, Miami, FL; Joseph Jankovic, M.D., Baylor College of Medicine, Houston, TX; Ronald Pfeiffer, M.D., University of Tennessee Health Science Center, Memphis, TN; William Weiner, M.D., University of Maryland, Baltimore, M.D.; Stacy Horn, D.O., Pennsylvania Hospital, Philadelphia, PA; Natividad Stover, M.D., University of Alabama, Birmingham, AL; Sami Harik, M.D., University of Arkansas for Medical Sciences, Little Rock, AR; Kapil Sethi, M.D., Medical College of Georgia, Augusta, GA; Christopher G. Goetz, M.D., Rush University Medical Center, Chicago, IL; William L. Severt, M.D., Ph.D., Beth Israel Medical Center, New York, NY; Andrea Diedrich, M.D., Metrolina Medical Research, Charlotte, NC; Marian Evatt, M.D., Emory University, Atlanta, GA; Peter LeWitt, M.D., Henry Ford Health System, Southfield, MI; Cheryl Waters, M.D., Columbia University Medical Center, New York, NY; Theresa A. Zesiewicz, M.D., FAAN, University of South Florida Marsani Center, Tampa, FL; Ludwig Gutmann, M.D., West Virginia University, Morgantown, WV; Winona Tse, M.D., Mount Sinai Medical Center, New York, NY; Daniel Truong, The Parkinson’s Movement Disorders Institute, Fountain Valley, CA; Mark Lew, M.D., University of Southern California Keck School of Medicine, Los Angeles, CA; Susan Steen, M.D., Axiom Clinical Research of Florida, Tampa, FL. Local site institutional review boards/institutional ethics committees (IRBs/IECs) included University of Arkansas for Medical Sciences IRB, Little Rock, AR; Medical College of Georgia Human Assurance Committee, Augusta, GA; IRB Beth Israel Medical Center, New York, NY; Rush University Medical Center Research and Clinical Trials Administrative Office, Chicago, IL; Emory University IRB, Atlanta, GA; Columbia University Medical Center IRB, New York, NY; West Virginia University Office of Research Compliance, Morgantown, WV; Biomedical Research Alliance of New York, Great Neck, NY; University of Southern California Health Science Campus IRB, Los Angeles, CA.

引用

1. n . k·阿奇博尔德·m·p·克拉克,p . Mosimann和d . j .烧,“在帕金森氏病视网膜疾病,”大脑,卷132,不。5,1128 - 1145年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. r·a·阿姆斯特朗“视觉在帕金森病症状,”帕金森病ID 908306条,卷。2011年,9页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. j . Nguyen-Legros“视网膜功能neuroarchitecture:假设视网膜多巴胺功能障碍的电路在帕金森病,”手术和放射解剖学,10卷,不。2、137 - 144年,1988页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. c . Harnois和t . Di保罗”,降低患者的视网膜多巴胺帕金森病,”调查眼科及视觉科学没有,卷。31日。11日,第2475 - 2473页,1990年。视图:谷歌学术搜索
5. r . Inzelberg j·a·拉米雷斯·Nisipeanu和a .俄斐”在帕金森病视网膜神经纤维层变薄,”视觉研究,44卷,不。24日,第2797 - 2793页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. j . m . Miyasaki w·马丁,o . Suchowersky w·j·维纳和a . e . Lang”实践参数:起始治疗帕金森病:一个基于证据的审查:质量标准委员会的报告,美国神经病学学会,”神经学,卷。58岁的没有。1,17岁,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. r . Pahwa s a因子k·e·里昂et al .,“实践参数:治疗帕金森病与运动波动和运动障碍(一个基于证据的审查):质量标准委员会的报告,美国神经病学学会”神经学,卷66,不。7,983 - 995年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. j·j·费雷拉,r . Katzenschlager b . r . Bloem et al .,”总结的建议外汇/ MDS-ES回顾治疗帕金森病的管理,“欧洲神经病学杂志,20卷,不。1,5 - 15,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. 勃林格殷格翰集团制药公司MirapexⓇ2016年(pramipexole盐酸盐)处方信息,http://docs.boehringer-ingelheim.com/Prescribing%20Information/PIs/Mirapex/Mirapex.pdf。
10. 葛兰素史克、REQUIP®(罗匹尼罗平板电脑)处方信息,2014年,https://www.gsksource.com/pharma/content/dam/GlaxoSmithKline/US/en/Prescribing_Information/Requip/pdf/REQUIP-PI-PIL.PDF。
11. UCB Inc . NeuproⓇ(罗替戈汀透皮系统)处方信息,2007,http://www.neupro.com/pdf/Neupro-PI.pdf。
12. p . Hardus w·m·Verduin m . Engelsman et al .,“视野损失与氨己烯酸:量化和剂量有关,”Epilepsia,42卷,不。2、262 - 267年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. k . Van der Torren h . s . Graniewski-Wijnands, b·c·p·波兰的“视野和电生理异常由于氨己烯酸Ophthalmologica届卡塞尔文献展,卷104,不。2、181 - 188年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. c . g . Goetz w . Poewe o . Rascol et al .,“社会运动障碍工作组报告Hoehn Yahr举办规模:状态和建议,“运动障碍,19卷,不。9日,第1028 - 1020页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. Fahn和r·艾尔顿“UPDRS发展委员会的成员,”帕金森病的最新发展美国Fahn c·d·马斯登,d . b . Calne和m·戈尔茨坦,Eds。,卷。2,pp. 293–304, Macmillan Health Care Information, Florham Park, NJ, USA, 1987.视图:谷歌学术搜索
16. n s Gittings和j·l·Fozard年龄相关的视敏度的变化,“实验老年学,21卷,不。4 - 5,423 - 433年,1986页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. c . Erb m·阿德勒n . Stubiger m . Wohlrab大肠纳负责,周宏儒。泰尔:“彩色视觉在正常受试者进行测试测试罗斯28-hue去饱和的颜色安排,”视觉研究,38卷,不。21日,第3471 - 3467页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. w·Seiple t . s . Vajaranant j.p. Szlyk et al .,“多病灶的electroretinography年龄的函数:规范值老年人的重要性,”调查眼科及视觉科学,44卷,不。4、1783 - 1792年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. b . Stemplewitz m . Keseru d Bittersohl et al .,“扫描激光偏振测定和光谱域光学相干断层扫描检测视网膜的帕金森病的变化,“Acta Ophthalmologica,卷93,不。8日,pp. e672-e677, 2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. d . Bittersohl b . Stemplewitz m . Keseru c . Buhmann g . Richard a . Hassenstein,“检测视网膜特发性帕金森病的变化使用高分辨率的光学相干断层扫描和海德堡视网膜断层扫描,”Acta Ophthalmologica,卷93,不。7,pp. e578-e584, 2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. e . Garcia-Martin m . Satue s Otin et al .,“视网膜测量诊断帕金森病,”视网膜,34卷,不。5,971 - 980年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. j·c·斯蒂尔r . Wresch s d Hanlon j .梯形和y Ben-Shlomo,“一个独特的视网膜epitheliopathy与肌萎缩性脊髓侧索硬化症/ Parkinsonism-Dementia复杂的关岛,”运动障碍,30卷,不。9日,第1275 - 1271页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. f .阴Z.-M。田、刘et al。”的人类视网膜色素上皮细胞移植治疗帕金森病,”中枢神经系统神经科学和治疗,18卷,不。12日,第1020 - 1012页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. h·帕蒂尔,a·萨哈大肠邮寄et al .,”的一个子集的选择性障碍Ran-GTP-binding域Ran-binding蛋白2 (Ranbp2)就可以概括的变性视网膜色素上皮(RPE)由Ranbp2消融,“《生物化学》杂志上,卷289,不。43岁,29767 - 29789年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. O。m . Bjornsson p . Syrdalen a.c.鸟,t·皮托和b . Kinge”的患病率与年龄相关的黄斑病变(ARM)在城市挪威人口:奥斯陆黄斑的研究中,“Acta Ophthalmologica Scandinavica,卷84,不。5,636 - 641年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. 奥格门德尔•f•a . Arnarsson h·佐佐木,t·皮托k .佐佐木和a·c·鸟,“老年性黄斑病变的患病率在冰岛:雷克雅未克眼研究中,“眼科档案,卷121,不。3、379 - 385年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. t·克里r·d·文德兰花g . v . s .没吃et al .,“在印度流行的早期和晚期年龄相关性黄斑变性:INDEYE研究中,“调查眼科及视觉科学,51卷,不。2、701 - 707年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. g . Silvestri m·a·威廉姆斯,c . McAuley et al .,“黄斑白种人18-54岁患病率和色素的变化,“眼睛,26卷,不。10日,1357 - 1362年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. m·j·贾菲g .布鲁诺·g·坎贝尔,r . a . Lavine c . n . Karson d·r·温伯格,“Ganzfeld electroretinographic发现在帕金森症:未经处理的病人和左旋多巴静脉输液的效果,”《神经学、神经外科、精神病学,50卷,不。7,847 - 852年,1987页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. t·施奈德和大肠纳负责,“rod-mediated视网膜反应,氟奋乃静的影响”Ophthalmologica届卡塞尔文献展,卷65,不。3、287 - 296年,1987页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. l·李和j·e·道林”多巴胺耗竭对斑马鱼的视觉灵敏度的影响,“神经科学杂志》上,20卷,不。5,1893 - 1903年,2000页。视图:谷歌学术搜索
32. r·克莱因b·e·k·克莱因k·l·p·林惇和d . l . De大都会”海狸水坝眼研究:视力。”眼科学,卷98,不。8,1310 - 1315年,1991页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. d . g .桦树和j·l·安德森,“标准化细致electroretinography:正常的价值观和他们的差异随着年龄的增长,”眼科档案,卷110,不。11日,第1576 - 1571页,1992年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. g·j·贾菲,j·a·阿尔瓦拉多和r·p·贾斯特“老年性改变正常的视野,”眼科档案,卷104,不。7,1021 - 1025年,1986页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. p . Brusini“老化和视野数据,”英国眼科学杂志的,卷91,不。10日,1257 - 1258年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. p·g·d·敏捷和c·a·约翰逊”,正常衰老变化的视野:一个古老的问题,“视光学和视觉科学,卷78,不。6,436 - 441年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. t·鲁道夫和l . Frisen老化对视野缺陷的影响由于病变稳定,”英国眼科学杂志的,卷91,不。10日,1276 - 1278年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. t·穆勒w·库恩、t . Buttner和h . Przuntek”扭曲的辨色力在帕金森病与疾病的严重程度相关,”Acta Neurologica Scandinavica,卷96,不。5,293 - 296年,1997页。视图:谷歌学术搜索
39. m . j .价格,r·g·费尔德曼,d . Adelberg h·凯恩,“色觉异常,对比敏感度在帕金森病,”神经学,42卷,不。4、887 - 890年,1992页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. o . Vesela e . Růžička r . Jech et al .,“辨色力障碍并不是一个可靠的帕金森病的早期标志,”神经学期刊,卷248,不。11日,第978 - 975页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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