帕金森病和认知障碍

文摘

帕金森病(PD)是一种进行性神经退行性疾病的特点主要表现为运动症状,如震颤、动作迟缓,刚性,姿势不稳定。然而,通过患者的临床调查和实验发现在帕金森病动物模型多年,现在也认识到,帕金森病不仅仅是一个motor-deficit障碍。大多数帕金森症患者患有nonmotor障碍,例如,认知障碍、自主神经功能障碍、感觉功能障碍、睡眠障碍。到目前为止,anti-PD处方和手术治疗主要集中在运动障碍,导致认知障碍的边际临床领域。在nonmotor症状,认知障碍是最常见的一种,帕金森病的重要方面,和认知缺陷如dysexecutive综合症和视觉空间的干扰可能会严重影响生活质量,降低寿命,延长住院时间,因此增加照顾者和医疗费用的负担。在本文中,我们已经做了回顾性研究最近的相关研究流行病学、临床表现和诊断,遗传学,和潜在的治疗帕金森病认知障碍,旨在提供一个总结认知障碍的帕金森症和方便临床医生在他们未来的实践解决具有挑战性的问题。

1。介绍

在发达国家,近一个年龄超过60岁的100人受帕金森病(1]。帕金森病认知障碍,表现为主要执行赤字,视觉空间的障碍,和相对影响记忆,范围从帕金森病轻度认知障碍(PD-MCI)帕金森病痴呆(PDD),前者只能探测到的各种手段,全面的神经心理观察和通常不影响病人的日常运营而后者点击率超过一个领域的认知和足够严重损害社会或工作功能。此外,纵向研究的长期临床调查表明,绝大多数的PD或PD-MCI患者痴呆发展成疾病恶化到后期阶段(2- - - - - -4)和帕金森病痴呆是一个非常有影响力的因素减少帕金森氏症患者的预期寿命(5]。运动障碍一直是解决繁重的在帕金森病的多巴胺和相对有效的修复的发展医药治疗的成功也会导致管理运动症状,离开nonmotor赤字未满足临床需要的治疗。此外,认知障碍的恶化也可能是强烈的神经心理测试在疾病的早期预测的有或没有及时治疗(5- - - - - -8]。

在本文中,我们说明了人口和临床症状可能评为nonmotor赤字在帕金森病的危险因素并讨论这些症状的潜在机制的证据来自基因研究,主要集中在临床表现和诊断支持的神经心理学研究、神经影像学,药理学和分子遗传学。最后,我们探讨了临床药理和帕金森症患者的非药物管理的异构性。

2。流行病学

帕金森病是最常见的神经退行性疾病之一,其发病率仅次于阿尔茨海默病。5年随访研究显示Broeders彼得森和挪威ParkWest研究由25%到50%的帕金森患者疾病发展PD-MCI PDD或进展从PD-MCI PDD 5年内诊断(9,10]。随后研究前瞻性诊断PD患者与正常认知和认知障碍的发生率很少发现直到现在。然而,根据现有证据,认知障碍的进展非常常见,比较快。例如,一项研究显示,发展认知损伤的累积发病率为8.5%在1年随访,47.4%在6年随访11]。在其他的研究中,PD患者的认知障碍的发生率从48%变化到60% 12 - 15年的回顾性随访(12,13]。此外,以社区为基础的研究表明,PD 20 - 35%的人口将开发PD-MCI和10%每年开发PDD [14,15]。尽管如此,很难比较的结果所有上面提到的研究,由于不同的样本大小和统计方法。此外,一个设计研究还澄清说,老年痴呆症的发病PD患者大约是70岁不管PD的发病时(16]。

不仅PD患者的认知障碍的发生率不同,而且PD-MCI的风险因素和PDD有所不同。Pigott等人声称增加基线Hoehn & Yahr量表评分和统一帕金森病评定量表电动机得分,并减少基线痴呆量表(DRS-2)分数是强大的早期预测认知缺陷(17]。人们普遍认为DRS-2可能有效的预测和足够的认知障碍和可以作为一个参考方法测试全面认知功能(16,18]。

3所示。病因

在本部分中,我们主要关注PD的遗传学。18 PD-specific染色体位点命名公园和编号顺序,其中9条已识别和确认连锁分析或外显子组测序19- - - - - -33]。8这些位点都被连锁分析,功能或GWAS研究候选基因的方法,和被认为易感性位点(风险因素34- - - - - -39]。还是其中一个应该是发现错误的轨迹是相同的PARK1(40]。在九个确认致病基因,SNCA,LRRK,VPS35表现出一种常染色体显性遗传模式,而其他六个基因,帕金,PINK1,DJ-1,ATP13A2,PLA2G6,FBX07,显示一个常染色体隐性遗传模式。除此之外,一些其他基因,如GIGYF2据报道,容易PD与特定的变体在不同种族人群(41]。突变基因参与PD通过各种分子机制引起的大脑功能障碍,包括突触前囊泡回收和多巴胺传输干扰,毒性突变蛋白的聚合,变性黑质多巴胺能突的不稳定或某些激酶,mislocation overactivation泛素激酶活动,和降低效率的泛素降解途径(42- - - - - -52]。虽然只有10 - 15%的PD例家族性和致病机制相关研究证实帕金森病的致病基因和易感位点远非完整,透析相关基因的发现对我们来说是一个关键的步骤在PD解开神经退化背后的奥秘。迄今为止,那里是有限的研究专门致力于研究帕金森病的遗传分类之间的关系,在帕金森病认知障碍的分子机制。然而,一些负面结果显示一些独特的遗传特性的认知下降PD可以区分从其他神经退行性疾病与认知障碍(53,54]。此外,丝状路易体形成可以观察到在早期出现PDD SNCA基因突变和路易体痴呆与下文)[42,55)和聚合α-核蛋白可以检测黑质以及皮质特发性帕金森病病人,这表明的积累α-核蛋白可能引起的突触前神经毒性功能障碍归因于各种遗传或nongenetic风险因素。也发现葡糖脑苷脂酶突变的频率增加了PD患者的尸检样本阳性α-核蛋白夹杂物(56,57),脑源性神经营养因子(遇见/见到)该演示急剧恶化PD患者的认知障碍与非携带者(58]。

4所示。临床特点和诊断

有显著的异质性在帕金森病认知障碍的临床定义和关联,从轻度认知障碍到痴呆(18,59,60]。已经有很长时间的定义和特点PD-MCI PDD作为一个有争议的问题存在,直到社会运动障碍(MDS)主动进行工作小组,最具代表性的文献进行系统研究。他们评价PD-MCI的发生率及特点,以及其与痴呆的关系及其倾向发展到痴呆(61年]。PD-MCI,运动障碍协会(MDS)最后选定8篇文章(6 2横向研究和纵向研究)从1156年的文章(874年帕金森与认知障碍症和MCI)和172年(18,59,62年- - - - - -67年),研究设计、人口研究,统计分析方法,标准PD-MCI / PDD定义相差很大。另一方面,相关出版物PDD PD-MCI比这些更可用。痴呆的MDS还回顾了之前的出版物PD除路易体痴呆的情况下(下文)的“1年期的规则,”临床表现特点,并使用这些结果来说明可能的标准和可能PDD从专家共识的基础上68年]。

标准PD-MCI和PDD是由临床、认知和功能方面。随着越来越多的时间和精力致力于研究PDD, PDD的标准建立了第一,也深刻地影响了PD-MCI提出标准(68年,69年]。类似于PDD诊断的实用性标准,两级运营模式彻底的神经心理学测试基础上也应用于PD-MCI标准(69年]。一级是一组实际可使用容易被医生和不需要从神经或神经心理学测试心理专家,而II级是记录在更多的细节和更有利于研究人员进行纵向研究。

我在一个简短的评估水平,临床诊断PD基于大脑皇后广场银行标准必须建立PD PD-MCI和PDD [70年,71年]。PD-MCI,认知能力下降缓慢,可能会被照顾者或病人或临床医生观察到测试结果。另一方面,认知障碍引起的帕金森症除了特发性帕金森病的临床表现,其他主要可能性认知障碍,和其他PD-associated共病情况下能够显著影响认知测试的结果应该被排除在PD-MCI [68年]。最重要的一点区别PDD从下文PD症状应该开发老年痴呆症的发病之前,可通过临床医生、来自病人自己,线人或随访记录/过去病史(69年]。PD-MCI是前置级PDD和进展PDD在大多数情况下,认知赤字比例由全球认知能力测试或至少两个神经心理测试的五个认知领域(消除单一的局限性神经心理测试)在PD-MCI应该微妙复杂的功能任务和不足以显著干扰功能独立(68年]。然而,认知障碍,可以检查全球认知能力测试(例如,MMSE低于26 [72年])和由神经心理测试(至少两个月了(73年)或7落后(72年),词汇流畅或时钟画74年),MMSE五角大楼(72年),和2个回忆72年]),应该是严重到足以影响日常生活活动,这可能是评估一个简单的任务列表。和认知障碍应该没有抗帕金森病的药物管理和评估而不是归因于其他类别的异常,如自主或电动机PDD引起的症状(69年]。

一旦认知障碍的诊断,包括PD-MCI或PDD,指定认知缺陷的亚型和评估疾病严重程度是相当有益的研究,临床实践和监测,甚至标准化药理干预措施。PD-MCI诊断II级标准,至少有两个五项认知神经心理学测试检查每个域由MDS推荐。1和2个标准差之间性能的病人(SD)低于个体变异调整显示主要障碍或发病前的水平可能PD-MCI中演示。但患者在1下面SD标准化测试串行的神经心理测量或报道明显认知能力下降随着时间的推移也认可诊断PD-MCI [75年]。PD-MCI图表类型,区分PD-MCI单个或多个领域,至少有两个在每个认知领域应该进行神经心理测试。受损的表现两个测试在同一认知域而不损害其他认知域展示了单极子类型。另一方面,受损的表现至少一个测试在多个域不少于两个认知域表示类型(76年- - - - - -91年]。然而,PDD II级测试,评估使用定量测量的严重性没有上限的分数在诊断。II级测试的目标,首先,确认不确定PDD诊断当认知障碍的临床表现不明显或者相对混乱。也用来描述PDD的个体特征和作为药理反应的指标。PDD,有五个认知领域参与II级测试:全球认知效率、执行功能、记忆、仪器功能,和神经功能,执行功能和记忆被列为subcorticofrontal皮质调节功能和辅助功能被认为是(92年]。

5。治疗

各种亚型的异常活动的神经元参与了PD的认知障碍,包括多巴胺失调,胆碱能,或许glutamatergic或去甲神经元93年,94年]。

胆碱酯酶抑制剂,如卡巴拉汀,已经被证明是有利于改善全球的认知和临床表现以及神经测试(特别是对注意力和执行功能的改善)由几个大型多中心随机安慰剂对照试验(95年- - - - - -98年]。然而,多奈哌齐,也一种胆碱酯酶抑制剂,并不是有效的全球PD-MCI认知改进或其他神经精神症状或PDD在一项大型的随机对照研究99年,One hundred.),尽管它的有益作用在一些小的安慰剂对照研究[99年]。

偏门冬氨酸受体拮抗剂作为治疗药物已经用于治疗PD患者认知缺陷在几个安慰剂对照轨迹(101年- - - - - -104年]。然而,研究结果不一致或引人注目;只有一个试验显示,全球认知的改善(统计差异102年),而大多数试验表明没有偏门冬氨酸受体拮抗剂的药理作用在神经精神症状或日常生活的改善105年]。

以,去再摄取抑制剂,氯氮平,5 -羟色胺和多巴胺受体的抑制剂,以及第二代三环抗抑郁药(TCA)去甲替林和pramipexole,已经被证明是有利于注意力的规定,精神病,和抑郁,分别由几个证据安慰剂对照试验(93年,106年,107年]。

Dysexecutive概要,这被称为认知缺陷的最主要组成部分在PD-MCI和PDD,已被证实与左旋多巴治疗改善(6,93年]。左旋多巴发现行动等方面的认知灵活性和工作记忆没有有益的视觉空间的识别等功能的变化,语言能力、联想学习(6,93年]。患者nondopaminergic抗帕金森病的管理、NMDA-type谷氨酸受体的拮抗剂,金刚烷胺,例如,可以减缓进步从PD-MCI过渡到PDD,通过增加多巴胺的释放和阻断多巴胺再摄取108年]。

丘脑脑深部电刺激,通常进行PD患者电机耐抗帕金森病的药物治疗的并发症,据称是有害的语义和语言流畅以及执行概要文件由一个荟萃分析(109年]。入侵程序,同时,这与造成损害的可能性的重要脑区负责高级认知功能,已显著恶化相关dysexecutive概要文件没有观察到最理想的药理治疗(110年]。

神经保护药物旨在中断α-核蛋白聚集或恢复神经完整性目前不可用,而一些认知干预有助于阿尔茨海默病已确定积极的结果在随机临床研究的早期阶段(111年,112年]。

虽然脑深部刺激(DBS)是有效的帕金森病(PD)的电动机赤字是有据可查,认知和精神福利和副作用的丘脑核(STN)和苍白球interna (GPi) DBS PD越来越认可。一方面,据报道,DBS能够显著提高直接口头记忆和减少焦虑症状(113年];另一方面,也对某些类型的域等受损的注意力障碍预测更有害的结果后,星展银行(114年]。因此,认知症状的改善从星展银行需要进一步研究和认知测试,保证精确的分层手术的相对风险和好处。

6。结论

在帕金森病认知障碍,因为在其他神经退行性疾病,表明神经退化的共同作用以及PD-featured破坏在某些高级认知的大脑区域伴随着临床表现特点。认知障碍的治疗PD仍然有限,不足自干扰神经网络参与过程仍然是模糊和难以捉摸。随着人口老龄化,增加病人和照顾者负担从PD-MCI PDD可以紧急致病机制和治疗靶点的方法在帕金森病认知障碍,以及研发新的药物治疗等干预措施,可能用于帕金森病认知障碍。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

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