疼痛的分类和特征与帕金森病有关

文摘

神经精神症状和疼痛是最常见的nonmotor帕金森病(PD)的症状。疼痛和PD之间的关系一直以来公认的经典描述。疼痛发生在大约60%的PD患者,更频繁的两到三倍比年龄匹配的健康个体在这个人口。这是一个早期的和潜在的禁用电机症状症状可以持续数年。腰部和下肢是最常受影响的地区。最常用分类为PD定义肌肉骨骼疼痛,矛盾的,中央或神经性/根的形式。其不同的临床特征,与运动症状变量关系,对多巴胺能药物反应和不一致表明,PD的疼痛机制是复杂的、多方面的,包括周围神经系统,产生和放大痛苦的运动症状,和神经退行性变的对疼痛调制相关的领域。虽然在DP是常见的疼痛和残疾的一个重要来源,其临床特点、病理生理学、分类、和管理仍有待定义。

1。介绍

虽然最普遍接受的标准的诊断帕金森病(PD)取决于运动症状,其他迹象和投诉相关的疾病,如失去嗅觉、便秘、抑郁、睡眠模式改变,和不明原因的疼痛,可能会发现几年前爆发的红衣主教马达[迹象1]。具有里程碑意义的一项研究表明,几乎所有的PD患者报告至少一个nonmotor症状(NMS)当这些表现积极追求使用特定的问卷,每个病人平均达到八个不同的症状。在这个研究中,最常见的NMS是神经,胃肠道和疼痛相关症状(2]。在疾病的早期阶段,最常见的NMS有嗅觉减退、疼痛、睡眠障碍(3]。此外,疼痛、抑郁和焦虑与生活质量差3- - - - - -5]。虽然疼痛之间的相关性和PD以来公认的第一次描述,包括詹姆斯·帕金森引用“风湿性疼痛从手臂手指”(6在PD),疼痛的问题最近才获得了应得的关注在临床和研究设置。

疼痛出现在大约60%的PD患者和更频繁地发生两到三次在这个人口比年龄匹配个人没有PD (7- - - - - -9]。这是一个早期症状和运动症状可以持续数年1,10,11]。人有疾病不到六年,可以是最令人不安的NMS,特别是当肌肉骨骼或内脏起源(12]。虽然在任何疾病常见的阶段(12),约40%的患者可能没有报道这个投诉在常规访问医生13]。

痛苦似乎没有受到性别、年龄、或地理/文化变量(14]。尽管一些女性作者报道一个更高频率(2,7大多数研究[],这是不支持的8,15- - - - - -17]。同样,尽管一些研究报告疼痛患者的平均年龄较低(9,15)和其他人甚至建议,PD发病在65岁之前是疼痛的一个危险因素9],大多数作者[8,17- - - - - -19没有发现显著差异。疼痛的发病率的增加也应该会在临床和神经退行性疾病的进展;然而,大多数研究显示没有疼痛的存在或强度之间的相关性及临床分期或疾病持续时间(7,19- - - - - -21]。

疼痛通常发生在运动症状首先出现的或更严重22]。在发展中面临的主要风险因素自发痛PD是电动机的出现波动和运动症状的严重程度(9,16),这可能并不总是如此(23),一些患者疼痛和运动并发症表现为疼痛的疾病的影响(16]。左旋多巴治疗的影响的研究和脑深部刺激(DBS)在PD“关闭”时期,两干预改善躯体疼痛阈值独立于任何改善运动症状(24]。疼痛的位置,尽管它可能非常变量,腰和腿是最常受影响的地区14]。肩膀疼痛,常见的PD患者(2,16],可以第一个症状2 - 8%的PD患者和甚至可能先于电动机的发病症状(25]。它被认为源于两种不同的机制:1、直接相关的神经症状,pseudorheumatic和多巴胺敏感;另一种是认为与退行性损伤可能恶化与帕金森病的进展(18]。

抑郁和痛苦在PD的NMS十分普遍和抑郁的慢性疼痛是一种已知的风险因素(39),这两个症状之间的关系是可以预料到的40]。事实上,疼痛和PD患者抑郁得分更高等级量表(41]。尽管一些研究没有找到任何协会(16,17),目前的证据表明,抑郁症的存在是一个重要的变量应该考虑在PD疼痛的研究中,特别是因为发现的频率和它可以修改痛感。此外,它可能是治疗(40]。

全身性疾病如糖尿病、骨质疏松症和风湿性疾病也与更大的疼痛患病率PD (42]。最后,也有证据表明遗传因素之间的关联和肌肉骨骼疼痛,疼痛PD的亚型。例如,突变SCN9A(钠离子通道Nav1.7)和FAAH(脂肪酸酰胺水解酶,大麻素代谢的关键酶)基因与高敏感性的相关症状在PD (43,44]。

2。评估和分类PD的疼痛

疼痛PD的患病率从34%变化(45)到83% (7根据方法评估)。可能的解释这大范围包括用于诊断和概要文件的工具和标准的人口研究。例如,一些研究只考虑这个症状出现时,它持续了超过三个月(8,9,17,46),其他的没有指定任何时间标准(18,19,47]。在疼痛的评估PD的诊断工具,使用最广泛的是短暂的疼痛库存5,7,9,19- - - - - -21];然而,因为它只分析前24小时,疼痛可以低估了它的流行。疼痛是一种不愉快的感觉和情感体验(48),使用多维量表评估建议(49]。广泛使用的麦吉尔疼痛问卷(9,18,47,50规模是这种类型的一个例子,评估sensory-discriminatory和affective-motivational域(51]。

尽管如此,有一个缺乏共识关于PD患者的疼痛的评估和分类。福特公布的第一个分类,(52),是最常用的,但其他的建议提出了结果越来越感兴趣的主题(9,25,53,54]。

2.1。福特的分类

福特的分类(52)是基于研究Goetz和奎因(15,55),并使用一种方法,包括疼痛的病因及其与运动症状(表1)。它将PD相关疼痛在五组:肌肉骨骼,矛盾的,神经性/牙根,中央或主,静坐不能。

肌肉骨骼疼痛是最常见的和容易识别类型的疼痛(11]。它与肌肉僵硬,动作迟缓,以及缺乏流动性,姿势异常、步态失调(56]。腰椎疼痛通常是最常见的投诉,但颈部和腿部疼痛也常见。关节疼痛是最常见的肩膀,臀部、膝盖、脚踝(56]。在stiffness-related疼痛的情况下,调整多巴胺能治疗建议物理治疗和体育锻炼来缓解症状。非甾体类消炎药和止痛药可以帮助骨科和疾病状况。

肌张力障碍是一种运动障碍,其特征是持续或间歇性肌肉收缩,导致异常,经常重复动作和/或姿势(57]。这些收缩可引起最强烈的疼痛可以缓解PD患者的经验和肌内注射肉毒杆菌毒素以及调整的多巴胺能治疗(58]。试图关联的时机是很重要的多巴胺能治疗疼痛的发生,因为它可以观察到清晨或逐渐消失(我们)现象,表明多巴胺不足(56]。治疗丘脑核或内部的DBS苍白球可能影响这症状积极59,60]。

非常本地化与神经性疼痛特点(燃烧,触电,感觉异常)有限公司神经或神经根的领土被福特神经性/神经根,也可以称为周围神经性疼痛。它会影响从5%到14%的PD患者的痛苦9,15,19]。据我们所知,没有研究评价只有在PD周围神经性疼痛;然而,在大多数PD病人这种类型的疼痛被认为是与焦点相关的压缩与退行性关节疾病(56,61年)和评估electroneuromyography和神经影像可能是必要的。一线药物阿米替林治疗神经性疼痛,度洛西汀,普瑞巴林(62年]。

中央或主要疼痛神经性特色礼物,似乎与受损的中央调制引起的疼痛在基底神经节多巴胺不足。它会影响从4%到10%的PD患者的痛苦7,8]。通常是不受限制的神经领土和被描述影响典型身体等领域的脸,头,咽,上腹部,腹部、骨盆,直肠,生殖器63年]。这种类型的疼痛可能与自主表现相关,发自内心的感觉,可以提高左旋多巴的管理(52]。,因为它不能被分类在其他组,它被认为是诊断排除。

静坐不能被定义为一种内在的感觉不安和无法保持静止,呈现为一个常数需要移动或改变位置。虽然它有时被认为是一种痛苦的感觉,这不是通常的情况,它不应该被视为一个感官障碍(7]。Javoy-Agid和Agid64年)表明,静坐不能是多巴胺能的多巴胺功能障碍的结果mesocorticolimbic通路,它发源于PD的腹侧被盖区和受损。不宁腿综合症也由本地区类似的多巴胺功能障碍引起的,和两个条件对多巴胺能治疗(65年]。

2.2。其他评估工具

DoPaMiP研究(Douleur Midi-Pyrenees et de帕金森病)表明,最初的区别可以疼痛与PD (PRPD)和疼痛与PD (PUPD)无关。这种区别是由一个专家小组之间的关系,他们的结论基于疼痛和PD患者报道,疼痛的临床特点(如位置、持续时间和频率),加重因素、疼痛和疾病症状之间的关系,运动并发症,anti-Parkinsonian药物。PRPD可以进一步分为(1)疼痛PD直接相关,当它不能归因于任何其他健康问题,和(2)疼痛间接与帕金森病有关,当它是由另一个疾病(如关节炎),但加剧了PD是因为刚度和异常的姿势或动作。因此,要考虑PRPD,痛苦必须由PD造成或加深,而被认为是PUPD它应该与其他原因而不是加重PD (9]。

马尔堡/圣保罗/完成问卷使用三步方法。这些包括(1)建立时间疼痛和PD症状之间的关系;(2)确定疼痛与电机波动;和(3)确定疼痛anti-Parkinsonian治疗有关。如果答案的这三种情况下是肯定的,疼痛分为PRPD;如果不是,它是归类为PUPD。在前者情况下,它可以进一步分为肌肉骨骼、神经性,或精神运动/ restlessness-related。

在某些情况下,疼痛和PD的关系很难确定。尽管明显的损伤成像研究因果关系不能很容易观察到的(例如,椎间盘突出和腰痛)。在DoPaMiP研究中,例如,骨关节炎患者分为PRPD或PUPD。作者认为,选择性偏差可能发生在这种方法(9]。这种方法有两个缺点:它不定义任何子类型的痛苦和不提供个人对多巴胺能治疗(66年]。疼痛和其他感官的知觉明显改变与PD(个人67年),因此没有必要单独疼痛相关或不相关的疾病。

“国王的帕金森症疼痛量表”,由一个多中心组织,提出了包括伦敦国王学院医院的,官方提倡的“国际帕金森病和运动障碍社会非PD研究小组”评估PD的疼痛。它与十四问题问卷调查覆盖七个领域:(1)肌肉骨骼疼痛;(2)慢性疼痛;(3)fluctuation-related疼痛;(4)夜间疼痛;(5)orofacial疼痛;(6)变色和水肿/肿胀;和(7)神经根疼痛。对于每个问题,分数从0到3和0 - 4被分配为症状的强度和频率,分别。严重程度和频率的分数相乘,结果被添加到其他物品获得的结果为每个域和一个分数,同样,总分为7个域(0 - 168)。 The validation study found a strong correlation between this scale’s scores and the Parkinson’s disease-severity and quality of life scales scores. According to the authors, the score in each domain should be used to determine the type of pain the patient is presenting with, while the total score provides insight of the impact pain has on the individual’s life [53]。这是一种新方法在PD疼痛;尽管它可能太长时间完成常规临床护理,它将允许进一步的深入测试在临床试验治疗PD的特定方面。

3所示。帕金森病疼痛的病理生理学

电动机在PD症状主要是由于在黑质致密部多巴胺能神经元的变性,影响黑通路,减少刺激运动皮层的基底核及丘脑(图1)。疾病的病理特征是路易小体的存在,球形,嗜酸性,退化的神经元胞质内含物,包含主要α-核蛋白和泛素。然而,这个大脑区域的变化是不受限制,可以发现在其他核的脑干和大脑皮层甚至外围神经元,如那些在肌间神经丛68年]。分析这些病理标记的分布在PD Braak et al。68年)允许的理解运动和NMS的疾病通过一个逻辑six-stage提升caudorostral方向发展。根据这一假说,退化的过程开始于脑干的尾地区,如舌咽神经和迷走神经的背运动核和前嗅核,通过蓝斑和Meynert基底核,中缝背核、扁桃腺、下丘脑和进步通过几乎整个大脑皮层(68年- - - - - -70年]。电机在第三阶段症状明显,中脑后受到影响。这个阶段之前,变性的迷走背运动核(阶段1)可以有助于解释某些自主投诉顽强便秘、低血压等,而血清素激活的和去甲功能障碍的中缝核、蓝斑(阶段2),分别可以解释的一部分疼痛相关症状发生在早期PD (26,27]。细胞变性的确切机制尚未阐明,但发生被认为涉及到一连串的事件包括遗传和环境因素之间的相互作用、受损蛋白质加工、氧化应激、线粒体功能障碍,会引起,免疫调节异常和炎症反应28]。

基底核在调制各种途径发挥核心作用和功能组件的一系列平行的电路与电机、边缘和关联系统(图1)。纹状体神经元可以应对不同的感官刺激用于各种身体部位(29日]。四个主要的多巴胺能通路,两个生产的大部分大脑中多巴胺的分泌:黑通路,直接参与PD,和边缘通路相关奖励制度和中央调制的痛苦。后者连接的中脑腹侧被盖区皮层下结构,如伏隔核、丘脑和杏仁核。第三个途径mesocortical通路,与疼痛知觉的情感和动机维度,并允许腹侧被盖区与前额皮质和前扣带皮层30.]。病变的腹侧被盖区可以增加对疼痛的敏感性,在同一地区的电刺激可以产生镇痛效应(31日]。使用正电子发射断层扫描的一项研究发现增加激活脑岛,前额叶皮层、前扣带皮层“关闭”时期(32]。这些都是相关领域的边缘系统affective-motivational维度的痛苦(33]。因为多巴胺能通路和疼痛处理网络重叠,纹状体多巴胺能系统的机能减退可能导致放大的感官刺激,导致自发疼痛感当多巴胺水平低(29日]。

虽然多巴胺参与中央调制的疼痛早已建立,其作用的传播疼痛的刺激从外围到大脑仍然是有争议的24]。各种研究调查阈值之间的关系由热引起的疼痛或电刺激和左旋多巴治疗或星展(34- - - - - -37]。通常,痛阈较低时左旋多巴水平较低和左旋多巴后会恢复正常或DBS后即使没有一个相关的汽车改进。换句话说,这些病人疼痛无法解释仅仅是由于运动症状,如刚度、震颤、肌张力障碍(24]。

孔蒂et al。67年)建议两种机制除了纹状体机能减退来解释不同的学业结果:去甲和血清素激活的神经元的变性蓝斑和中缝核,分别可以更加明显比黑质(38)和神经纤维的流失和触觉小体表皮(71年]。一起蓝斑、gigantocellular核、延髓中缝核的中脑导水管周围灰质物质和parabrachial核发挥重要作用在脊髓痛觉调制传输,例如,在抑制疼痛的刺激来自背角神经元。这个pain-inhibiting区域的干扰可能导致疼痛的感觉(增加72年]。变性的外围痛觉受器也会发生在其他慢性疼痛综合征,如纤维肌痛(73年,74年]。

其不同的临床特征,与运动症状变量关系,和变量对多巴胺能药物反应表明疼痛在PD有一个复杂的机制,涉及外围神经系统,产生和放大痛苦的运动症状,负责中部地区和多巴胺能神经元变性机制。

4所示。左旋多巴治疗和疼痛之间的关系在帕金森病

左旋多巴是应用最广泛的电机和有效的药物治疗PD的迹象。然而,当使用在许多年中,几乎所有典型的患者将并发症相关药代动力学和药效学特征。最著名的包括电机波动如我,在左旋多巴的疗效不只要他们之前所做的,和运动困难75年]。虽然最近才承认,nonmotor波动发生在类似的方式在几乎所有的病人,可以残疾和生活质量差的主要决定因素76年]。NMS可分为三类:神经精神,自主和感觉。虽然大多数的这些清单“关闭”时期和我们,有些人,如搅拌、精神病、发汗,和痛苦,可以当左旋多巴在峰值水平。在这种情况下,疼痛似乎更相关的无意识的运动(运动困难或肌张力障碍)比多巴胺水平本身。波动感觉症状可能是由于失败的初级躯体感觉机制(77年]。

疼痛可以在我们的一个主要投诉报告,发生在大约50%的患者(78年- - - - - -80年]。慢性疼痛(即。,pain lasting more than three months) is reported by more than 70% of patients with WO, suggesting that WO is a risk factor for development of chronic pain (unpublished personal data). Abdominal pain that does not respond to the use of analgesics and can only be alleviated with a new dose of levodopa can be considered a sign of WO [81年,82年]。疼痛只发生在中央的起源,我们可以考虑,如果是加剧了这一时期,中央,肌肉骨骼,矛盾的,或神经性/根的83年]。

在我疼痛的临床特点,“关闭”时期并不完善。据我们所知,只有两项研究在文献中分析疼痛“关闭”时期和只有部分分析(18,50]。最近的一项研究(未发表的个人资料)使用麦吉尔疼痛问卷调查发现,患者痛苦在我们affective-motivational维度得分较高。在DoPaMiP研究中,该组织与帕金森病有关的疼痛也在这个维度得分高于PD组疼痛无关(9]。这一发现可能与mesocorticolimbic通路中的多巴胺功能障碍的假设,这与痛苦的情感/动机维度(84年]。换句话说,在腹侧被盖区多巴胺神经元变性可能减少疼痛阈值,同时激活结构边缘系统与疼痛的不愉快的感觉。

5。最后考虑

近年来,NMS的PD接到医生和研究者越来越多的关注。疼痛出现在疾病的临床前和初始阶段,导致对生活质量产生重大影响。其临床特点不同,可以与“关闭”时期或左旋多巴的我们。虽然疼痛PD普遍存在和禁用,但其临床特点和病理生理学甚至分类和治疗它的最佳方式还没有被定义。还需要进一步的研究来阐明这些观点,阐明多巴胺的作用和痛觉过敏,nondopaminergic通路中央调制的疼痛,疼痛的知觉和情感/动机维度。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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