可以积极的变构调节gaba ergic受体在帕金森症患者改善电动机的症状吗?唑吡坦的潜在作用的治疗帕金森病

文摘

目前,晚期帕金森病(PD)患者目前还不能令人满意地控制使用anti-Parkinsonian多巴胺能药物。各种研究表明,基于nondopaminergic药物治疗策略可能有助于PD。唑吡坦,imidazopyridine广泛用作睡眠诱导物,只显示高亲和力受体包含α1亚基并促进gaba ergic通过积极的变构调节神经传递受体。各种观察,虽然初步,始终表明,PD患者的唑吡坦可能诱发有益的(有时是惊人的)影响电动机症状甚至在单剂也可以改善运动困难。由于高密度的唑吡坦结合位点的两个主要的输出结构的基底神经节异常活跃在PD(内部苍白球、谷歌和黑质pars试,信噪比),这是假设PD患者的唑吡坦可能诱发受体的抑制GPi和信噪比(丘脑核的可能,也),导致增加运动皮质的活动(如补充运动区),这可能导致改善电动机帕金森病的症状。随机临床试验是必要的为了评估疗效,安全性和耐受性的唑吡坦治疗电动机帕金森病的症状。

1。介绍

帕金森病(PD)是最常见的神经退行性运动障碍的患病率在工业化国家总人口的0.3%和4%的患病率在80多岁的老人1]。PD的临床表现包括运动症状(动作迟缓,刚性,姿势不稳定,和静止震颤)和各种nonmotor症状,包括认知障碍、行为症状(2)、睡眠障碍和嗅觉和自主功能障碍。

目前,药理治疗帕金森病的运动症状,主要基于多巴胺能药物的管理(左旋多巴和多巴胺受体激动剂)和其他参与左旋多巴药物代谢(单胺oxidase-B抑制剂,转移酶抑制剂),只能诱导帕金森运动症状的有利影响多年后出现这样的症状和疾病通常变得不那么有效后课程(3]。在疾病晚期阶段,各种并发症通常出现在PD患者多巴胺能药物,如开关帕金森症状波动和运动困难(非自愿的运动头,树干,和上或下肢)。总的来说,目前最先进的PD患者不能令人满意地控制目前使用最广泛的anti-Parkinsonian药物。

在过去的15年里,最重要的治疗PD的进步是由外科手术旨在调节活动的特定的大脑结构,如脑深部电刺激(DBS)内部苍白球(GPi)和DBS的丘脑核(STN),这可能会引起显著的PD患者的有益作用[4),即使在10年以上的神经外科干预(5]。初步研究表明,DBS外科手术的选择,如硬膜外的运动皮质的刺激,绝对是效果低于DBS STN或谷歌价格指数,虽然硬膜外的刺激的运动皮层可能引起轻微的有益影响帕金森运动症状,包括轴向运动症状通常不佳对药物治疗(6,7]。

良好,神经病理过程潜在的PD涉及不仅多巴胺能系统,但也去,血清素激活的,glutamatergic和胆碱能系统在几个大脑结构。到目前为止,许多nondopaminergic药物已经用于电动机的治疗帕金森病的症状(8),而其他nondopaminergic药物仍在调查之中。在anti-Parkinsonian药物药理作用在nondopaminergic系统、腺苷负责受体拮抗剂,safinamide(代理抑制谷氨酸释放和单胺oxidase-B),和抗癫痫剂zonisamide已经被提议作为附加药物可以延长左旋多巴的持续时间的影响。减少levodopa-induced运动困难,antiglutamatergic药物,如金刚烷胺(一种非选择性N-methyl D-aspartate拮抗剂)和metabotropic谷氨酸受体拮抗剂(mGluR₅),可能有助于PD患者。至于与药理作用药物羟色胺和去甲系统,5-HT2A c / 2拮抗剂(如非典型抗精神病药物氯氮平)α2-adrenergic受体拮抗剂(如fipamezole)可以减少PD患者的运动困难。至于nondopaminergic药物用于PD患者治疗震颤,可以考虑各种选择,包括抗胆碱能药物(毒蕈碱的M4胆碱能拮抗剂)β肾上腺素的拮抗剂(如普萘洛尔),5-HT2A拮抗剂和药物两含血清素的药理作用和胆碱能系统(如氯氮平抗抑郁药米氮平)。已经指出,尽管多巴胺能药物仍然是最有效的选择治疗帕金森病的运动症状,根据使用nondopaminergic药物替代治疗策略在PD目前需要改善症状(或成为)差对多巴胺能药物(8]。

2。唑吡坦的潜在好处,一个积极的变构GABA的调制器_一个受体,在帕金森病的运动症状

在1980年代末,一些领域的意见领袖运动障碍(9]表明药物可能特别加强gaba ergic神经传递可能是潜在有用的治疗PD,但当时有稀疏的证据支持这个有趣的假说。特别是,一个试点研究表明GABA受体激动剂如progabide [10电机)可能有助于治疗PD患者的症状,与大鼠的实验研究显示progabide的影响(11)运动功能(将行为),与先前的尸检结果显示异常的gaba ergic系统帕金森氏症患者的大脑(12]。

唑吡坦是一个imidazopyridine药物半衰期较短,已广泛用于20多年治疗失眠。唑吡坦和苯二氮卓类(BZ)发挥其药理作用通过促进gaba ergic通过积极的变构调节神经传递受体。主要抑制性神经递质受体,受体在大脑中,heteropentamers,根据他们的分类α子单元。在包含的特定亚型受体α子单元(α1,α2,α3,α5),BZ和唑吡坦的结合位点α亚基(13]。随意拍摄了BZ绑定相对若干亚型受体,即那些包含α1,α2,α3,或α5单元。不像,唑吡坦是一个只高亲和力受体激动剂受体包含α1亚基[14]。唑吡坦的BZ结合位点的相互作用受体(尤其是受体包含α1单元,考虑到高亲和力的唑吡坦等受体亚型)结果gaba ergic神经传递的便利,尤其是神经元受体包含α1亚基。它最近建议,根据药理数据从啮齿动物和非人灵长类动物,在药物目前用于临床医生、唑吡坦独特药理档案,唑吡坦有别于BZ [15]。先前一些研究已经表明有一个高密度的唑吡坦绑定网站在谷歌价格指数和黑质pars试(信噪比)的输出结构的基底神经节(16,17]。

在1990年代中期,丹尼尔和同事观察到一个61岁的女人受到幼年发病PD 25年之后在一个先进的疾病阶段临床历史,接受睡前口服速释失眠的唑吡坦(18]。令人惊讶的是,45到60分钟后,假设第一个10毫克剂量的唑吡坦的睡眠诱导物,这个病人没有睡意,但显著改善帕金森运动症状(运动不能、刚度和震颤休息)。在这个女人,电机改进诱导由一个10毫克剂量的唑吡坦后速与改善观察左旋多巴/卡比多巴,政府虽然没有对她有益影响帕金森运动症状观察到当她以为其他催眠药物(三唑仑和zopiclone)。这个先进的PD患者认为唑吡坦长期(10毫克每天四次)5年多来,没有副作用,对帕金森运动症状随着时间的持久有益的影响。

下面这些偶然的观察,初步研究(双盲,安慰剂对照交叉)在十个病人进行临床诊断PD (18),平均病程9.2年,平均2.9年的霍恩和Yahr分数。以来第一次偶然观察甚至一个10毫克剂量的唑吡坦显示有益影响帕金森运动症状大概一个小时后药物管理局,在这样的试点研究PD患者在随机顺序10毫克固定剂量的速释唑吡坦和安慰剂在两个不同的日子,扣缴anti-Parkinsonian药物前12小时后运动评估。PD患者评估通过电动机检查部分(第三部分)的统一帕金森病评定量表(UPDRS-III)前(基线),一个小时后,唑吡坦或安慰剂。在每个单独的PD患者,积极回应被定义为减少超过20%的UPDRS-III得分在基线。在这个试点研究,管理一个10毫克固定剂量的速释唑吡坦,与安慰剂,诱导在整个群十PD患者显著改善帕金森运动症状,18%意味着减少UPDRS-III分数从基线。10的PD患者可以定义为反应一个10毫克剂量的唑吡坦和显示电机症状平均提高了30%,从21%到59%不等的不同个体受到PD的影响。在PD患者导致唑吡坦反应者,这样的改善(45 - 60分钟出现后,唑吡坦和持续了约2 - 4小时)主要是面部表情,刚性,失去活动能力/动作迟缓,姿势和步态。在这组10 PD患者,在这些患者休息震颤,管理一个10毫克剂量的唑吡坦改善也静止震颤,尽管这一发现结果报告中没有提到丹尼尔和同事18]。有趣的是,6病人导致被救援人员唑吡坦包括3 4最严重影响的PD患者和3的6少严重影响PD患者,建议有利影响的假设一个10毫克剂量的速释帕金森运动症状的唑吡坦也许更有可能观察到PD患者症状更严重的电动机。在这个试点研究,唯一的不利影响后观察10毫克的政府单一剂量的速释唑吡坦嗜睡,发生在4的10 2例PD患者和严重,一个病人温和,温和的在另一个病人。观察有趣的是,睡意只有在最严重影响患者的4和3的6少严重影响患者,建议在一个10毫克剂量的速释唑吡坦嗜睡的发生不可能观察到PD患者症状更严重的电动机。尽管有益影响帕金森运动10 6 PD患者的症状,一个10毫克剂量的唑吡坦没有诱导动作障碍在任何病人,即使在3 PD患者显示levodopa-induced运动困难。

2000年,Růžička和同事(19)报道,一个45岁的女人,PD 12年的历史。左旋多巴后8个月开始,1992年发病后5年,病人发达舞蹈病的右手的动作障碍。后来,运动困难成为广义和在座的大部分时间。许多治疗策略(缓释左旋多巴、溴麦角环肽的左旋多巴,terguride,和tiapride)未能缓解这样的运动困难。1994年,她被唑吡坦治疗失眠和30分钟2.5到5毫克的唑吡坦后,她的动作障碍大大减弱或消失了2个小时,没有任何睡意。1997年,当电机波动发展,她也注意到运动功能的改善,如果剂量的唑吡坦是处于“关闭”状态。这PD患者增加了唑吡坦30毫克的剂量每天(分为6 5毫克的剂量),与一个持久antidyskinetic效应”“左旋多巴和改进motricity(尤其是步态起始)在“关闭”状态,没有白天嗜睡。经过3年多的慢性治疗与唑吡坦,单一剂量的唑吡坦没有大幅增加。这个观察表明唑吡坦的慢性病管理的潜在好处不仅帕金森运动症状,但也在晚期帕金森病的运动困难。

2004年,第八届国际大会的帕金森病运动障碍的社会组织的运动障碍,Tagaris和同事(20.)提出了初步数据引发的一些显著的有利影响政府的唑吡坦电动机先进的PD患者的症状。据我们所知,这种有趣的数据已报告到目前为止只有一个抽象的国会。在最初的研究一群14 PD患者失眠的唑吡坦((20.];Tagaris、个人通信、2004),Tagaris和同事调查5 PD患者的一组中,那些自我报告的健壮的有利影响帕金森电动机唑吡坦的假设引起的失眠症状。在第一个小组5 PD患者,也显示频繁和严重的运动困难,帕金森运动症状评估通过UPDRS-III之前和之后的单剂量的左旋多巴和单5或10毫克剂量的速释唑吡坦。在这群5 PD患者,唑吡坦(与BZ羟基安定)诱导帕金森运动症状有明显的改善,与左旋多巴引起的改善。因此,在这群5 PD患者,唑吡坦是长期服用,每日剂量30毫克或更多。一个这样的PD患者的5显示倾向于滥用唑吡坦和唑吡坦几乎每2小时。有趣的是,2的5 PD患者报告的改进levodopa-induced运动困难如果左旋多巴是管理与唑吡坦,而没有病人报告后运动困难唑吡坦的管理。在第二项研究(Tagaris、个人通信、2004 (20.]),单剂量口服速释唑吡坦5毫克或flunitrazepam 1毫克注射另一组10先进的PD患者,之前从未收到过唑吡坦。如果没有anti-Parkinsonian效应和政府后未发现睡意5毫克单一剂量的唑吡坦(观察到5的PD患者),单一剂量的唑吡坦被增加到10毫克。很快(30 - 45分钟)后的管理单一口服剂量的唑吡坦,显著地提高电动机(减少超过20%的基线UPDRS分数)在7 10个先进的PD患者中。在这些患者中,没有观察到改善帕金森运动症状BZ flunitrazepam的管理。在后面的研究中,略有嗜睡观察4的5 PD患者都被赋予了一项单一的10毫克剂量的唑吡坦和2的5 PD患者都被赋予了一项单一的5毫克剂量的唑吡坦,而困倦后仅在1 PD患者会出现一个5毫克剂量的唑吡坦。这些初步观察表明,单一口服剂量的唑吡坦以及慢性的唑吡坦可以改善帕金森运动先进的PD患者的症状,这表明anti-Parkinsonian唑吡坦的影响也许更明显在PD患者运动困难。

唑吡坦的假设,政府更有可能改善帕金森运动症状支持的先进PD患者临床观察报告陈和同事(21)在一个53岁的先进的PD患者,接受单方面pallidotomy,单侧丘脑切开术,STN的双边DBS。这PD患者中,政府一个10毫克剂量的唑吡坦快速诱导显著改善帕金森运动症状(运动不能、肌张力障碍、运动障碍),27%的改善UPDRS-III规模和没有明显的嗜睡10毫克剂量的唑吡坦。政府后,较低剂量的唑吡坦(5毫克),有一个改良的肌张力障碍和运动困难,没有一个令人满意的提高其他帕金森运动症状。在这个病人,唑吡坦的每日剂量长期服用25毫克(5毫克每天三次和睡前10毫克)。这个观察表明,在先进的PD患者,如病人DBS的STN和微创神经外科干预(pallidotomy和丘脑切开术),唑吡坦可能改善各种帕金森运动症状,包括肌张力障碍和运动困难,可能相对较低剂量。

国会在2010年第14届国际帕金森病和运动障碍有组织的社会运动障碍,Abaroa和同事(22]描述三个患者PD影响电机波动和运动困难。第一个病人是一个50多岁的男子,三年疾病持续时间,在第三阶段Hoehn和Yahr(衔接)。他穿了和运动困难,脚在下肢肌张力障碍和严重的疼痛状态。第二个病人(一个76岁的老人,12年疾病持续时间,在第三阶段HY规模)显示穿着运动不能和严重的州,脚和oromandibular肌张力障碍、下肢疼痛。第三个病人(一个61岁的女人,有8年疾病持续时间,在第三阶段HY规模)显示穿,运动困难,严重的树干,颈肌张力障碍伴有下肢疼痛在关闭状态。所有3例评估通过UPDRS-III之前和之后的口服单7.5毫克剂量的唑吡坦。约15 - 20分钟后的口服单剂量的唑吡坦,在所有患者肌张力障碍消失,大约1 - 2小时,有一个显著的改善疼痛、吞咽困难等症状帕金森汽车评估UPDRS-III (UPDRS-III分数下降了30%或更多)。没有3 PD患者显示后嗜睡唑吡坦的假设。这是简要提及了(22)在两个PD患者的显著改善UPDRS-III成绩后获得的单一剂量的唑吡坦与左旋多巴与获得的改进,而在第三个病人UPDRS-III分数的提高获得政府后7.5毫克剂量的唑吡坦甚至大于马达与左旋多巴获得改善。这份报告表明,唑吡坦可以改善帕金森运动症状(包括肌张力障碍和运动困难)波动的PD患者,如轻度到中度双边疾病患者并发症长期左旋多巴治疗。

2012年,黄和同事(23报告一个61岁的家庭主妇与PD和12年疾病持续时间,与其他地震的四肢症状。病人被称为医院2009年3月,因为有益的缩短药物治疗的前3年,阶段的外观运动困难前2年。2009年6月,她接受了STN的双边DBS。神经外科干预后的第二天,病人开始显示“魔法波动的心理困惑(惯性和混乱,语无伦次,担心被杀),“随着时间的推移而坚持。2009年7月,政府的唑吡坦失眠后不久,几个小时的病人显示改善帕金森运动症状(UPDRS-III规模大约提高了25%)和行为症状的改善:“她和照顾者通常可以聊天和散步与援助后服用唑吡坦。”与唑吡坦政府后观察到的行为改善,神经精神上的总分库存(管理评估她的行为症状)从56个减少到30。因此,唑吡坦是管理病人10毫克的剂量每天三次。在这个病人,正电子发射断层扫描氟脱氧葡萄糖显示减少代谢在右额叶和顶叶皮层和尾状核,后改进的唑吡坦的管理。

近年来,神经生理学的研究旨在注册在PD脑电活动表明,PD患者的病理增加β活动(15 35赫兹)振荡可能发生在不同的大脑结构,如STN和大脑皮层(24,25]。之间的关系这样的病态β活动增加PD患者和帕金森运动症状的严重程度已经假设,因为这种病态的增加减少β活动可能会观察到在PD患者改善帕金森运动症状与左旋多巴(无论是药物治疗后26)或DBS STN (27]。还建议,测试活动在初级运动皮层可能调制振荡gaba ergic机制和药物调节受体如安定可以减少测试活动的频率振荡(28]。

在最近的一项研究中,大厅和同事(29日)调查了一组9 PD患者在疾病早期阶段(仅单方面帕金森运动症状)和一群9与健康对照组。两组的参与者接受了两个脑磁图描记术(MEG)录音,在基线和管理一个低(即subsedative)口服剂量的唑吡坦(0.05毫克/公斤)。在基线,在以前的研究中显示,PD患者显示增加β的初级运动皮层(M1),这是更大的在M1区侧身体受到帕金森运动症状,与同侧身体侧M1区受到帕金森运动症状的影响。后管理的单一低(分别调整,根据体重)口服剂量的唑吡坦,PD患者表现出显著和显著改善帕金森运动症状(大约50%意味着减少UPDRS-III总分),显著改善的大部分商品的UPDRS-III(休息和姿势震颤、刚性的上、下肢,手指轻敲,手的动作,双手迅速交替运动,姿势稳定,和运动徐缓)。此外,管理一个低口服剂量的唑吡坦在PD患者中,β权力在侧M1区显著降低,而在侧M1区显著增加,导致左右半球β之间的功率比M1的地区接近平价。此外,在PD患者之间有高度显著相关半球β的变化引起的功率比在M1地区唑吡坦(显著减少β在侧M1区和β在侧M1区显著增加,导致左右半球β之间的功率比M1的地区接近平价)和唑吡坦的改进诱导帕金森运动症状评估分数UPDRS-III规模。这些发现表明PD患者的唑吡坦口服低剂量可能会导致帕金森运动症状的改善,既与减少β在侧M1区和增加β在侧M1区,因此再平衡的动态范围M1 M1地区的两个脑半球之间的网络振荡(29日]。从临床角度来看,这项研究表明,低剂量的唑吡坦可以改善帕金森运动症状还在早期PD患者的疾病阶段。被假定唑吡坦将会显著降低病理振荡的同步能力的大脑结构病理上增加β力量可以被检测到,也就是说,唑吡坦可能使失调的病理活动,后续改善运动功能(30.]。

总之,有限的证据表明,到目前为止,政府单剂量口服后主要是介于2.5毫克和10毫克,一个响应(电机改进)速释剂型的唑吡坦可能更有可能在PD患者临床特征如下:(a)中度到重度的PD患者(18),包括先进的PD患者(18,20.,21,23];(b) PD患者运动困难(19- - - - - -22)和运动波动(19,22]。这样的初步证据,然而,并不排除这种可能性,即使是轻微的PD患者可能对唑吡坦,因为它已经表明,PD患者在疾病的早期阶段22,29日可能显示一个改善帕金森运动症状后低(0.05毫克/公斤)的政府单一口服剂量的唑吡坦(例如,3.5毫克剂量病人体重70公斤)。

3所示。可能的机制的潜在有利影响帕金森运动症状的唑吡坦

良好,多巴胺耗竭导致神经退行性过程影响多巴胺神经元SN致密部引起的PD患者过度活跃的两个主要抑制基底神经节的输出结构,即谷歌价格指数和信噪比。这样两个抑制gaba ergic输出结构的过度活跃的基底神经节产生在特定的丘脑核和减少活动,反过来,减少活动的运动皮质(补充运动区等),这可能导致帕金森病的运动症状(图1 (b))。

为了解释相当惊人的潜在的有利影响帕金森运动症状甚至单剂量的催眠药物唑吡坦试点研究中观察到,丹尼尔和同事(18)提出了一个假说对这些影响的可能机制。唑吡坦这样的假设是基于事实,与苯二氮卓类,是一种与高亲和力受体激动剂受体包含α1亚基[14),以前叫伽马氨基丁酸_一个热晕₁受体,因此促进了gaba ergic神经传递大脑结构中优先控制受体的α1亚基。因为一些研究[16,17)曾暗示有高密度的唑吡坦绑定网站在谷歌价格指数和信噪比(两个主要的输出结构的基底神经节,异常活跃的PD),这是假设PD患者的唑吡坦可能诱发受体选择性抑制这样的两个功能亢进,抑制gaba ergic结构(GPi和信噪比),导致在增加运动皮质的活动(如补充运动区),这可能是帕金森运动症状的可能改进后可观察到的唑吡坦(图的管理1 (c)在PD ()18)和其他帕金森综合症(31日]。根据这一假说,它也是猜测,唑吡坦的政府可能提供一个药理相当于posteroventral pallidotomy [18]。

这个假设随后受到老鼠的实验研究(32,33)和被引用在几个出版物的可信的解释可能anti-Parkinsonian唑吡坦的影响在PD患者和其他帕金森综合症(19- - - - - -22,31日,34,35]。

陈和同事(32)调查了在体外和在活的有机体内唑吡坦对苍白球(GP)的老鼠。在他们的试验研究在体外片GP的老鼠,一个100纳米的唑吡坦剂量增强GABA在突触后的作用受体和长时间抑制突触后电流的持续时间记录神经元的全科医生。此外,在一项研究,旨在调查唑吡坦的影响在活的有机体内在大鼠(全科医生32),当单一剂量的唑吡坦敏锐地microinjected GP单方面,改变电机的行为,即一个健壮的身体的同侧的旋转(把行为),观察老鼠的行为。陈和同事(32)表明,唑吡坦的运动效果在活的有机体内是由于医生的抑制神经元的活动引起的唑吡坦。唑吡坦的所有这些影响,在体外和在活的有机体内苯二氮拮抗剂flumazenil敏感。这些发现在在体外和在活的有机体内唑吡坦对全科医生的老鼠提供了实验支持的假设GP-mediated PD的anti-Parkinson唑吡坦的影响机制,提出需要进一步的调查,旨在评估唑吡坦治疗的潜在有益运动障碍来自基底神经节的障碍。

张和同事(33)调查在体外和在活的有机体内唑吡坦在老鼠的信噪比的影响。在在体外片的信噪比,溢出的唑吡坦在100 nM / L的gaba ergic抑制诱导激活突触后的信噪比受体和长时间抑制突触后电流的持续时间从神经元记录的信噪比。在一个试验研究唑吡坦的影响在活的有机体内信噪比,这是观察到单方面显微镜下注射唑吡坦的信噪比运动行为的变化引起的,也就是说,一个健壮的侧旋转行为的老鼠。唑吡坦的所有这些影响,在体外和在活的有机体内BZ拮抗剂flumazenil敏感。这些发现在在体外和在活的有机体内唑吡坦对信噪比的影响提供实验证据可能SNr-mediated PD的anti-Parkinson唑吡坦的影响机制,进一步支持的想法,唑吡坦治疗的潜在作用引起的运动障碍的基底神经节功能障碍。

总之,上述两项研究[32,33)提供了实验支持假说的丹尼尔和同事(18),表明,唑吡坦的潜在好处在帕金森病的运动症状患者可能从根本上源于选择性药物抑制,引起的唑吡坦受体在GPi和信噪比(图1 (c)),这种活跃的抑制结构(GPi和信噪比),导致特定的丘脑核活动的增加,反过来,增加活动的具体运动皮质(补充运动区等),这可能会导致帕金森运动症状的改善。

进一步的数据可能构成潜在的可能机制anti-Parkinsonian唑吡坦的影响提供了一个额外的实验研究在大鼠(36),这表明唑吡坦可能产生有益影响电动机PD患者的症状还通过抑制至少另一个皮层下核活跃在PD(除了谷歌价格指数和信噪比),即STN。陈和同事(36)进行了在体外和在活的有机体内唑吡坦的STN的影响,研究大脑结构也显示了一个高密度的唑吡坦结合位点(17)和间接通路中的起着关键作用的基底神经节电路。在在体外研究[36),全细胞膜片箝记录被用来调查唑吡坦的调制在STN受体介导抑制性突触电流。唑吡坦在100 nM剂量显著延长了衰减时间和上升时间STN微型抑制性突触后电流的振幅和频率没有影响。在高浓度的1µM,唑吡坦显著增加了衰减时间、上升时间、振幅、频率STN的微型抑制性突触后电流。BZ拮抗剂flumazenil可以完全阻止效应引起的唑吡坦,证实唑吡坦的影响由BZ识别网站。在一个在活的有机体内研究[36),单方面的显微镜下注射唑吡坦在STN诱导显著侧旋转老鼠的行为。这些结果对在体外和在活的有机体内唑吡坦对STN的影响提供了实验支持的假设可能STN-mediated PD anti-Parkinson唑吡坦的影响和机制是符合先前建议的潜在作用唑吡坦治疗运动障碍与基底神经节的功能障碍有关。后者根据这些结果,我们可以假设唑吡坦的管理,在一定程度上,也许在PD患者的一个子集,可以提供一个药理也相当于外科手术旨在抑制STN的过度活跃在PD患者,如STN的星展。

总之,当前可用的证据表明,唑吡坦不仅可以诱导选择性抑制两个输出结构的基底神经节(GPi和信噪比)活跃在PD (18],还额外的过分活跃的结构的基底神经节STN等途径,这可能会合理地认为是一个额外的唑吡坦的目标,尽管它不是报道图1 (c)唑吡坦作为目标结构。因此,唑吡坦可能诱发各种活跃的选择性抑制结构PD (GPi、信噪比和STN),这可能是类似于STN的功能失活或GPi DBS引起的。

然而,它是不可能排除进一步的大脑结构包含的可能性受体,包括特定的神经元的大脑皮层的某些地区,可能涉及的潜在好处的唑吡坦改善帕金森运动症状。

在最近的一项研究帕金森病小鼠模型(37),结果表明:多巴胺耗竭注射诱导的神经毒素MPTP药物可能产生(通过D1和D2受体)M1在锥体神经元的突触动力学发生明显的变化,而直接从腹侧被盖区多巴胺能预测并收到黑质致密部。在这种MPTP-treated老鼠,M1的突触重塑,诱导通过D1和D2受体(D1受体信号与树突棘消除和D2受体信号与树突棘形成),产生的净亏损稳定锥体皮质神经元的树突棘层V和导致不正常的结构和功能在运动皮层可塑性。同样,假设在PD患者运动皮层的突触可塑性异常可能导致运动损伤的发展(包括运动学习的障碍),治疗策略旨在修改这种异常突触可塑性的PD患者的运动皮层可能有益的影响(37]。

最近,一个老鼠的试验研究[38)使用一个在体外大脑切片模型和动力学模型的神经振荡活动受体动力学表明,唑吡坦在低浓度可能会减少β在M1皮层区域,可能通过其行动抑制性中间神经元的M1皮层区域。同样,它也一直在猜测(38PD患者,低剂量的唑吡坦,通过其可能影响快速飙升抑制中间神经元在M1皮层区域,可能引发紧张性抑制的增加在M1皮层中间神经元,这可能会导致帕金森运动症状的改善。

4所示。可能的机制变化的唑吡坦PD患者的潜在影响

目前的临床证据,尽管有限,表明,在那些PD患者显示出改善帕金森运动症状唑吡坦政府后,唑吡坦的最佳剂量可能非常不同的不同的个体。同样,唑吡坦的剂量可能引起镇静或睡意似乎也在不同的PD患者明显不同,因为有些PD患者嗜睡甚至不经验相对较高剂量的唑吡坦,而其他的PD患者轻松体验睡意后相对较低剂量的唑吡坦。总体上,显然是有个体差异的唑吡坦的影响在不同的患者受到PD,可用的证据表明,PD患者的疾病在更高级的阶段,出现更严重的帕金森运动症状)单一剂量的唑吡坦约10毫克(失眠)的标准剂量更可能诱发帕金森运动症状的改善,与PD患者在早期阶段,相比呈现轻度帕金森运动症状(18- - - - - -22]。同样,PD患者疾病在更高级的阶段,出现更严重的帕金森运动症状似乎更好地耐受剂量的平均约7.5到10毫克的唑吡坦(也就是说,他们较少镇静或嗜睡等剂量的唑吡坦的假设),与PD患者在早期阶段和呈现轻度帕金森运动症状(18- - - - - -22]。

不容易理解为什么,至少在PD患者的一个子集,唑吡坦不诱发嗜睡剂量通常睡眠在正常人,为什么有一个不同寻常的个人变化改善帕金森运动症状的发生后唑吡坦的管理。在试图给出一个可能的答案这样有趣的问题,考虑是有帮助的一些提示源于一些实验研究。

帕金森症的动物模型,在黑质致密部的病变(SNc)或纹状体细胞核的损伤,增加的密度受体包含BZ(以前命名的结合位点bz受体)可能发生在基底神经节中的特定结构。与实验猕猴猴帕金森症诱导注射的注射MPTP药物,增加密度bz受体在谷歌价格指数(39]。单边6-hydroxydopamine病变后内侧前脑束的老鼠,增加GABA和BZ结合位点检测信噪比和entopenduncular核,这是啮齿动物的GPi [40]。此外,它已经表明,PD缺乏活动的gaba ergic壳核和尾状核投射的神经元直接通往GPi和信噪比可能导致补偿性upregulation受体(39在deafferented大脑结构,即谷歌价格指数和信噪比(图2 (b))。

在正常受试者,自我平衡机制STN (41)可以调节之间的平衡从运动皮质兴奋性glutamatergic预测STN和抑制预测GPe STN(图1(一)PD患者),而这种平衡可能会中断,导致过度活跃的STN(图1 (b))。最近,一个实验研究[41]表明,PD小鼠模型的过度活跃glutamatergic预测运动皮层的STN不仅可以引起的病态突触后NMDA受体的激活增加STN(导致STN)的病理过度活跃,但也增加的表达在STN神经元的膜受体。

在上述实验研究的基础上(39- - - - - -41],我们可以假设在PD减少gaba ergic抑制外部施加的苍白球(GPe)通过间接途径glutamatergic神经元STN和gaba ergic GPi的神经元和信噪比可能导致补偿性upregulation受体在不同deafferented大脑结构,即STN, GPi、信噪比(图2 (b))。

这样的实验研究的基础上(39- - - - - -41),我们也可以推测,与PD患者如果唑吡坦不提高他们的运动症状后嗜睡或经验,在PD患者管理的唑吡坦显示改善帕金森运动症状,没有显示出显著的睡意,upregulation更明显受体可能发生在一些关键结构过于活跃的PD (GPi、信噪比和STN)。因此,它可能是假设患者导致的子集被救援人员与一个假想的唑吡坦的upregulation更为显著受体在这样过于活跃的结构(GPi、信噪比和STN),唑吡坦可能绑定到一个相对更大的程度上这些特定的皮层下结构(GPi、信噪比和STN),在方差与其他PD患者和正常人在他唑吡坦可能优先结合其他大脑结构(不同于GPi、信噪比和STN)参与睡眠诱导,从而诱发嗜睡。唑吡坦子集的PD患者反应者,我们可以假设唑吡坦(图的相对更大的约束力1 (c))等特定的皮层下活跃结构PD (GPi、信噪比和STN)可能最终会导致增加抑制两个抑制gaba ergic输出结构的基底神经节(GPi和信噪比),导致增加特定的丘脑核的活动和特定的皮质(补充运动区等)。根据我们的假设,这种特定的皮质区域活动增加造成的upregulation更明显受体在关键的皮层下结构过度活跃PD (GPi、信噪比和STN)可能占机动车唑吡坦的有利影响帕金森的症状和嗜睡的缺乏(或最小程度)中观察到的一个子集PD患者(主要是与唑吡坦的好响应),相比其他PD患者nonresponders唑吡坦或显示嗜睡甚至在低剂量的药物。

因此,我们也可以推测,与PD患者在早期阶段呈现轻微帕金森运动症状,PD患者在更高级的疾病阶段,呈现严重的帕金森运动症状可能平均容忍更高的唑吡坦剂量,可能是因为在先进PD可能有更大的传入神经阻滞的关键的皮层下结构活跃在PD (GPi、信噪比和STN),在他的upregulation更明显受体可能发生。

5。唑吡坦的潜在好处,通过积极的变构调节GABA可能_一个受体包含α1亚基,在PD以外的神经紊乱

在过去的二十年里,在PD(最初的偶然的观察后18),各种报告表明,唑吡坦的政府可能导致多种神经系统疾病有利影响除了PD,如其他帕金森综合症(如下进一步简要总结)和其他神经疾病与基底神经节功能障碍,包括肌张力障碍(42- - - - - -49)和迟发性运动障碍和静坐不能50]。此外,据报道,唑吡坦可能诱发症状改善多种其他疾病伴随的运动障碍,如不宁腿综合症(51),postanoxic痉挛状态(52),脊髓小脑的共济失调(53),和中央桥的myelinolysis [54]。此外,它已被观察到,唑吡坦的政府可能导致一些有利影响中风患者(55),在意识障碍患者的一个子集56- - - - - -62年]。

唑吡坦是有益的报道在PD以外的各种各样的帕金森综合症,包括进行性核上的麻痹(31日,63年- - - - - -66年)和x连锁肌张力障碍帕金森症(67年,68年]。虽然唑吡坦的有利影响电动机的症状进行性核上的麻痹(PSP)不是本文的重点,我们将简要地提到一些观测结果表明可能改善电动机的症状(失去活动能力、刚度、自愿的眼球运动、构音障碍、吞咽困难)患者的PSP,他们通常缺乏对左旋多巴和其他anti-Parkinsonian药物。

在90年代,丹尼尔和同事观察到58岁的男人受到PSP与5年临床历史31日),曾有10毫克口服剂量的唑吡坦在早晨的速释唑吡坦的试图评估可能的有利影响电动机PSP的症状,在类比与先前观察到的运动改善PD患者(18]。这种单一剂量的唑吡坦的假设后,这个病人显示一些小时显著改善的几个运动症状的PSP(失去活动能力、刚度、自愿的眼球运动,和构音障碍),没有睡意。下面这样的观察,初步研究(双盲,安慰剂对照,交叉设计)在10进行临床诊断的患者可能的PSP (31日),接受四个独立试验中以随机顺序两个单口服剂量的唑吡坦(5和10毫克),单剂量左旋多巴(250毫克)+卡比多巴(25毫克)和安慰剂。扣缴anti-Parkinsonian用药后12小时汽车评估之前,PSP患者检查通过UPDRS-III规模前(基线),一个小时后积极的管理药物或安慰剂。积极响应每个病人被定义为减少超过20%的UPDRS-III得分在基线。试点研究,管理一个5毫克剂量的速释唑吡坦,与安慰剂,引起轻微但显著改善运动症状的评估的PSP UPDRS-III规模(即从基线意味着减少UPDRS-III分数6.5%)。唑吡坦政府后,两个的PSP病人显示减少超过20%的UPDRS-III得分在基线和自愿眼跳观察眼球运动的改进4 10位病人。PSP患者应对唑吡坦、电机改进出现40 -唑吡坦政府几分钟后,持续了大约两个小时,主要是刚性,失去活动能力/动作迟缓,自愿眼跳眼球运动。在这个试点研究,只有政府后不良反应观察速唑吡坦嗜睡和姿势不稳定增加,后更标志着一个10毫克剂量的唑吡坦。后续的观察与速释和缓释配方的唑吡坦(63年- - - - - -66年)证实,PSP患者管理的唑吡坦(单剂量和长期)可能引起显著的有益效果在大多数运动症状的PSP(失去活动能力、刚度、自愿的眼球运动、构音障碍、吞咽困难),这在一些病人变得更加明显的唑吡坦缓释配方管理后,有可能延迟之间的几个星期开始治疗控释唑吡坦和改善汽车的外观PSP的症状。

2001年,Farver和汗34)描述了一个34岁的男人受到分裂情感性障碍和antipsychotic-induced用颤抖的双手震颤麻痹无数年来,对各种药物(苯托品、biperiden、金刚烷胺、普萘洛尔)。唑吡坦是管理这个病人(10毫克每天四次)和地震明显减少。此外,与唑吡坦慢性治疗一个月后,病人表现出显著改善帕金森运动症状,得分减少来自29个在基线9电机检查UPDRS (UPDRS-III)的一部分。受测者在慢性治疗帕金森运动症状的病人,唑吡坦(10毫克的剂量q.i.d),他展示了一个精神病症状恶化(妄想,幻觉)。因此,氯氮平是启动和唑吡坦中断,由于过度镇静与唑吡坦一起管理氯氮平引起的。慢性治疗停药后的唑吡坦、震颤出现在这个病人中。在试图再次提高帕金森运动症状,慢性治疗与唑吡坦三周剂量较低(5毫克q.i.d。),稳定的帕金森运动症状在两年的时间里。这份报告表明,唑吡坦的慢性病管理的潜在好处的病人受精神安定剂引起的帕金森症的影响。

2006年,第十届国际大会的帕金森病运动障碍的社会组织的运动障碍,川岛和同事(69年报告一个70岁的女人与帕金森症的诊断,有休息震颤、动作迟缓、刚度。这个病人接受左旋多巴/卡比多巴,令人不满意的结果,显示和接受心脏123 i-metaiodobenzylguanidine闪烁扫描法,减少吸收。在随后的两年里,帕金森运动症状逐渐进展,72岁,她不能说话,吃东西,和散步。十五分钟后,政府一个5毫克剂量的唑吡坦失眠、刚度和运动不能显著提高了四个小时,她可以讲清楚,吃食物,带着几个步骤的双边援助。后管理一个5毫克剂量的唑吡坦,获得的总分在电动机检查的一部分UPDRS (UPDRS-III)从78年减少基线56。作者建议,在帕金森症患者的一组中可怜的左旋多巴反应,管理的唑吡坦(即使在低剂量)可能引起显著的有益影响帕金森运动症状。

x连锁肌张力障碍震颤麻痹(XDP),否则称为Lubag,是x染色体神经综合症困扰男性成年人在菲律宾68年),临床特点是肌张力障碍、震颤麻痹,药物治疗不敏感。XDP与两个基因的突变有关,DYT3 /基因和/ TAF1 /(塔塔绑定相关蛋白因子- 1)基因。肌张力障碍通常在下肢开始局部或oromandibular地区可能会成为广义传播,而帕金森症通常在疾病过程,提出了在以后通常结合肌张力障碍。据报道,美国政府一个10毫克口服剂量的唑吡坦在三个病人受到XDP [67年)诱导15-45分钟后在所有三个病人一个戏剧性的改善肌张力障碍(100%,32%,和31%改善Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍得分,resp)和一个戏剧性的改善帕金森症(动作迟缓和刚度)的2 3例(40%,34%,和0%改善UPDRS-III规模、职责)。所有三个病人受到XDP治疗长期与唑吡坦(67年]。病人1,缓慢滴定剂量的唑吡坦和咖啡因的摄入,适应引起的镇静唑吡坦治疗慢性和非常高的每日剂量的唑吡坦(10毫克每2小时)。一年随访,与唑吡坦慢性治疗开始后,在病人1,功效电动机XDP仍保持的症状。病人2不容忍每日剂量的唑吡坦高于20毫克,但显示有益影响电动机XDP慢性治疗后症状20毫克剂量的唑吡坦(10毫克b.i.d)。与唑吡坦慢性治疗6个月后启动,病人2腹泻和唑吡坦停止开发,随后消失,腹泻。在病人3中,长期治疗与唑吡坦必须停止2个月后,这个病人的唯一由于财务困境。因为病人3是失业,唑吡坦的恩人给他120平板电脑,他伸出了只有一个10毫克平板b.i.d。在这个病人,唑吡坦政府10毫克b.i.d.诱导有利影响,没有副作用,但他跑出唑吡坦平板电脑与唑吡坦慢性治疗2个月后。在回顾纸XDP [68年),它已被指出,唑吡坦是唯一对禁用药物显示出非凡的有益影响电动机受到XDP症状的患者。

的机制的临床改善后观察到的唑吡坦政府以外的各种神经系统疾病运动障碍(包括帕金森症和帕金森综合症),虽然这样的机制仍不清楚,但它似乎是可信的,他们可能与唑吡坦的选择性作用受体包含α1亚基,导致增强活动的具体gaba ergic电路不同的大脑结构。这个一般假设支持最近在老鼠实验研究缺血性中风,这表明唑吡坦可能改善卒中后康复期间,加强阶段gaba ergic抑制小鼠中风的修复阶段(70年),可以增加数量α1受体在大脑皮层peri-infarct subunit-containing gaba ergic突触。

目前可用的证据(71年- - - - - -73年]表明,脑损伤患者由于中风或与各种疾病导致意识障碍唑吡坦的有利影响的可能性似乎非常低,不幸的是,与电机改善PD患者的可能性。在我们看来,为了给一个可能的解释等有利影响的可能性相对较低的唑吡坦受中风或意识障碍的病人,我们可以假设在这种神经疾病损伤的分布在不同的大脑结构比PD患者更可预测,在他唑吡坦的有利影响的可能性似乎因此相对更高,持续与唑吡坦的选择性作用的假说各种皮层下结构的受体(GPi、信噪比和STN),活跃在PD。换句话说,在中风或障碍的意识很差的可预见的损失分布在不同的大脑结构会导致高的个体模式的变化在不同的患者脑损伤。因此,只有在中风患者(可能相对较小)的子集或意识障碍,积极的变构的调制受体引起的唑吡坦的政府可能会产生一个积极的变构调节gaba ergic突触在特定的神经元网络,这可能会导致病人的临床改善这样的子集。这个假设可能解释这些观察报道,脑损伤患者的意识障碍的比例提高后的唑吡坦可能相对较低,在安慰剂对照和非盲试验进行数量相对较高的受试者(71年- - - - - -73年]。

6。结论和观点

各种研究和观察,虽然还是初步的,有时只以抽象的形式出版,始终表明,唑吡坦可能诱发有益(通常临床上显著的)在运动症状的治疗效果与多种运动障碍(35),包括PD和其他帕金森综合症。

PD,唑吡坦治疗的潜在作用这种致残疾病建议由以下因素:(a)的临床观察提供了一些明确的,虽然初步证据表明,唑吡坦的口服可能显著改善大多数电动机帕金森病的症状,甚至在单一剂量的唑吡坦,与最强大的anti-Parkinsonian只能观察到药物(左旋多巴和阿朴吗啡);在PD患者(b),与大多数anti-Parkinsonian药物,唑吡坦也可能antidyskinetic效应,这可能是非常有用的在先进的PD患者,体验运动困难和其他与长期左旋多巴治疗症状;(c)先进的PD患者,成为药物治疗通常不回应当前的选择和替代药物的方法更急需,唑吡坦的有利影响帕金森运动症状似乎更显著,副作用发生率较低的唑吡坦(比如嗜睡)可能会观察到与标准10毫克剂量的唑吡坦用于失眠。

仍有待确定是否在PD患者的唑吡坦可能有益影响帕金森运动症状可能会减少与唑吡坦治疗一段时间后,可能由于疾病进展或由于公差的可能发展后慢性唑吡坦。稀疏的证据可以表明,到目前为止,至少在一些个人PD患者,唑吡坦可能持续的有利影响慢性病管理的几个月(21),甚至多年,即3年以上(19)或5年(18]。有趣的是,在一些PD患者的剂量的唑吡坦没有大幅增加超过3年以上的长期的管理(19)或者没有增加到5年的长期管理唑吡坦(18]。长期临床试验需要澄清是否在PD患者可能有益的唑吡坦帕金森运动症状可能减少一段长期治疗后与唑吡坦和澄清是否特定的PD患者的临床或病理生理特性可能预测的发生随时间降低的有利影响的唑吡坦帕金森运动症状。

安全的PD患者的长期治疗与唑吡坦最近质疑由两个最近的回顾性观察研究,分析大型台湾全民健康保险数据库(74年,75年]。这些研究表明,PD的总体发病率也显著大于一组受试者中假设的历史超过3个月的唑吡坦催眠剂,与一群受试者没有假设的历史的唑吡坦(74年,75年]。在第一项研究[74年),组受试者接受的唑吡坦累积PD率高于受试者没有收到唑吡坦集团5年随访期间,在第二项研究[75年)经过5年的观察帕金森病的发生率两组之间没有差别。这样的两个研究,根据他们的作者有不同的限制,提出的假设唑吡坦超过3个月的假设可能增加患帕金森病的风险。有趣的是,一些实验研究表明,唑吡坦可能有神经保护作用,包括在体外和在活的有机体内抗氧化活性(76年- - - - - -78年)对低氧应激和保护效应(78年]。它已经指出79年),没有合理的机制提出了之间的假设关系长期唑吡坦的假设和PD的风险增加。另一种更简洁的解释这样的结果两个回顾性研究最近提出的安德拉德(79年),表明受试者持续睡眠障碍(因此假设唑吡坦超过3个月)更容易患帕金森病后,因为它已经建立,在PD患者睡眠障碍可能先于运动症状的发病数年(80年]。根据后一种观点,持续的睡眠障碍和随后的长期使用唑吡坦可能有预测价值,作为持续睡眠障碍(需要长时间使用唑吡坦)小组的主题可能只是代表了早期nonmotor帕金森病的症状。虽然根据这个角度看长时间的假设唑吡坦本身不会发挥任何重要的作用作为帕金森病的危险因素,还需要进一步的流行病学研究,以得出可靠结论对这个潜在的安全问题相关的长期治疗与唑吡坦。

总之,大量的问题,目前问题需要面对。控制随机临床试验显然是需要为了证实唑吡坦治疗的功效(可能大多数)电动机PD患者的症状,探讨PD患者的唑吡坦的安全性和耐受性,找到最合适的剂量范围的唑吡坦可以管理PD患者(理想情况下,一个个性化的和缓慢滴定后,为了找到最佳的每日剂量的唑吡坦在每个病人),理解是最好的策略来减少可能发生的日间嗜睡唑吡坦的不利影响,检查是否与唑吡坦+左旋多巴治疗的患者(或其他多巴胺药物)可以减少左旋多巴的每日剂量(或其他多巴胺能代理),并识别潜在的功能在个人PD患者(根据临床症状或根据可能的神经生理学或神经影像学标记),理想情况下预测慢性应对唑吡坦PD病人有益。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

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