α-突触核蛋白在帕金森病:从发病的障碍的潜在临床应用

文摘

帕金森病是一种神经退行性疾病/ synucleinopathy发展缓慢;然而,没有有效的早期诊断方法,也没有治愈。进步在黑质致密部多巴胺能神经元细胞损失和广泛的聚合α-核蛋白(编码的蛋白质SNCA基因)的形式路易小体和神经突路易的帕金森病的神经病理特征。的SNCA基因进行了基因的复制、三倍和点突变。然而,的具体机制α-核蛋白在帕金森病仍然是模糊的。最近的研究表明,不同α-核蛋白寡聚物、病态的聚合和传播是有害的在某些领域出现在帕金森病病人。本文总结了我们目前的发病的障碍的知识α-核蛋白与帕金森病有关,凸显出当前方法寻求发展这种蛋白质作为一个可能的诊断生物标志物和治疗的目标。

1。介绍

帕金森病(PD)是第二个最常见的神经退行性疾病(1)和被定义为synucleinopathies之一,其中包括其他疾病以路易小体(2]。它的特点是相对选择性的黑质致密部多巴胺能神经元细胞(SNpc)和路易小体和路易在幸存的影响神经元(神经突3]。路易小体的主要成分和路易,神经突α-核蛋白是第一个基因的产品标识为与PD相关:SNAC1997年报告的Polymeropoulos et al。4]。突变SNCA(重复三倍,或点突变)导致常染色体显性形式的PD和偶发性帕金森氏病的风险发展的基础是(5]。最近的研究(6- - - - - -8]建议的错误折叠α-核蛋白在某些网站,使其聚合和传播,引起的炎症密切参与了底层PD发病的障碍。所有这一切都表明,α-核蛋白在PD的发病机制中起着核心作用。

目前,主要使用左旋多巴治疗帕金森病是替代疗法,这可能是有效的在疾病的早期阶段9]。然而,随着病情的发展,左旋多巴具有更少的效果,以及一系列的副作用,如运动并发症,发生。因此,其它治疗策略,如脑深部电刺激(DBS),也一直在尝试先进的病人;然而,这只是一个缓解的治疗。因此,生物标志物早期诊断和神经保护治疗迫切需要这种慢性疾病。α-突触核蛋白是PD的独特的特点;因此,它有一个潜在的应用在PD的临床诊断和治疗10]。

完全理解的致病的障碍α-核蛋白与帕金森病有关,在这篇综述中,我们总结当前的生理学和病理学的知识α-核蛋白,包括其结构、生理功能退化,传播和毒性。我们还强调目前的方法,寻求发展这种蛋白质作为一个潜在的诊断生物标志物和治疗的目标。

2。α-突触核蛋白结构和生理功能

在人类中,α-核蛋白是一个蛋白家族中的一员:α-核蛋白,β-核蛋白,γ-核蛋白(11]。α-突触核蛋白是一个小蛋白由140个氨基酸与三个领域:一个n端结构域(aa - 1 - 65),一个non-amyloid -β组件的斑块(NAC)域(aa, 66 - 95年),和一个c端域(aa 96 - 140) (12]。罕见的n端结构域的点突变α-核蛋白,比如Ala53Thr、Ala30Pro Glu46Lys,以及最近描述His50Gln, Gly51Asp, Ala53Glu,导致常染色体显性遗传家族PD和PD-like综合症,可能造成错误折叠和/或突变体的聚合α-核蛋白蛋白(4,13- - - - - -17]。所有已知的临床变异存在于这个氨基端区域(10),强调这一领域的重要性的病理障碍α-核蛋白。南京汽车领域,这是独一无二的α-核蛋白(18),一段12个氨基酸残基,负责聚合的性质α通过抑制-核蛋白的退化和促销的颤动(19]。如今,大多数研究集中在氨基肽;然而,未来的研究还应该考虑c端肽,因为这就是截断更通常发生(20.]。Tyr125T,截断发现到目前为止包括Tyr39T Tyr133T, Tyr136T [10]。到目前为止,很少有研究调查的影响最小的肽由截断。研究这种肽可能给我们一个新的和不同的视图的潜在应用这种蛋白质。

有关的原生状态α-核蛋白,有两种假说:一是单体的构象,另一个是α成螺旋形地折叠四聚物。早期的研究α-核蛋白隔绝细菌表达系统或鼠标组织表示,这是单体的,用有限的二级结构(21];然而,巴特尔et al。22)确定内生的状态α-核蛋白在人类细胞通过检查新鲜收集人类红细胞和显示本机,内源性细胞α-核蛋白存在很大程度上作为一个α成螺旋形地折叠,58 kDa四聚物。他们推测,对比结果可能会导致不同的材料和协议应用在这个研究,即变性洗涤剂。四聚物的循环等离子体,可以成为促进不稳定α-核蛋白聚合单体、低聚物。进一步研究Burre et al。23),在老鼠大脑中使用类似的方法,表明主要的天然构象α-核蛋白可能是一个非结构化的单体,展示一个随机线圈结构的解决方案,它可以总年龄相关性,而α螺旋结构只有在膜采用绑定(24]。

然而,正常的生理结构和功能α-核蛋白仍不清楚。

最近的研究表明,正常的生理功能α-核蛋白涉及角色划分、存储和回收的神经递质(25]。此外,α-核蛋白与某些酶的生理调节和被认为增加多巴胺转运蛋白分子的数量(26]。神经递质释放(27)和交互与突触陷阱(可溶性N-ethylmaleimide-sensitive因子附着蛋白受体)复杂的部分由其作为分子伴侣(23]。需要自行车SNARE-complex之间装配和拆卸,不断代的陷阱蛋白质反应中间体。半胱氨酸蛋白质字符串α(CSPα)是一个伴侣对突触的健康至关重要,其删除老鼠SNARE-complex导致减少,神经终端变性、运动损伤和细胞死亡(28]。CSP的α基因敲除小鼠,α-核蛋白可以拯救这个退行性表型和恢复的SNARE-complexes突触终端。此外,老鼠缺乏α-核蛋白和CSPα表现出神经终端功能障碍和细胞死亡29日]。这些发现表明α-核蛋白能够补充CSP的活动α作为分子伴侣。这种交互是记录在进一步的研究中α-核蛋白证明直接绑定到陷阱蛋白质synaptobrevin-2和促进SNARE-complex通过绑定的c端44残留的氨基端28残留synaptobrevin-2 [30.]。

3所示。α-突触核蛋白聚集、退化和传播

α-突触核蛋白在各种构象存在于一个动态的平衡,调节由很多因素,包括内部和外部因素促进或抑制颤(31日- - - - - -33]。如前所述,疾病相关变异影响的聚合α-核蛋白(图1)。所有已知的突变与家族性PD (Ala53Thr、Ala30Pro Glu46Lys, His50Gln, Gly51Asp,和Ala53Glu)在n端结构域(10]。突变Glu46Lys、His50Gln Ala53Glu [14,15,17)能促进α-核蛋白形成不溶性聚合物和生产低聚物。然而,这些突变如何加速聚合尚未完全阐明。基于Burre et al。后来的研究(30.),这可能是由于不稳定的氨基端构象。南京汽车领域中起着重要的作用α-核蛋白的堂吉诃德》19]。最近,罗德里格斯et al。3468 - 78]解决了晶体结构的残留物(称为NACore)和残留47-56 (PreNAC)使用microelectron衍射,表明,在某些地区,这些链转移β床单是典型的淀粉体组件。最后,c端域被确认有必要维持的溶解度α-核蛋白。残留物的存在组成的五个函数,表明这个地区缺乏二级结构(35]。此外,c端截短形式的α-核蛋白似乎总比完整的蛋白质(36,37]。此外,糖基似乎是重要的交互α-核蛋白与其他蛋白质在神经系统和一些小分子(23]。这些发现表明,所有三个领域在聚合中发挥作用,他们可能会相互影响,促进或抑制其病理颤和寡聚化。

的磷酸化α-核蛋白是必要的和足够的退化过程中在神经退行性疾病。质量方法显示,α-核蛋白从人类路易小体中提取磷酸化在S12938]。一些数据表明,polo-like激酶(PLK) 2-mediated磷酸化S129 autophagy-mediated退化的增加α-核蛋白,表明磷酸化可能是一个神经保护机制来加速间隙聚合蛋白(39]。化学硝化α-核蛋白导致tyrosine-nitrated单体和硝化二聚体的形成(40),也影响了退化α-核蛋白,immunoelectron显微镜证实,硝化单体和二聚体是纳入淀粉样原纤维。纯化硝化α-核蛋白单体本身无法形成原纤维,而硝化二聚物的聚合修改的加速α-核蛋白(41]。此外,一些残留的硝化n端结构域绑定到降低合成囊泡和阻止蛋白质采用α螺旋构象膜(41]。已被确认的结构大镰刀刀柄,以利以谢42),澄清的生理功能α-核蛋白结合膜。使用合成氮化α-核蛋白,结果表明,硝化没有干扰的S129磷酸化PLK3并重申,N -和c端域之间的分子间的相互作用α直接nitration-induced齐聚-核蛋白是至关重要的α-核蛋白(30.]。

α-突触核蛋白由ubiquitin-proteasome退化系统(UPS)和autophagy-lysosomal通路(43]。Ebrahimi-Fakhari et al。44)提供在活的有机体内证据表明,正常的可溶性α-核蛋白退化主要是由UPS,而更复杂的构象,包括骨料,autophagy-lysosomal退化的途径。的发现α-核蛋白的单体和低聚物的状态可以在人血浆中发现,脑脊液和其他外围组织(45,46]建议的想法α-核蛋白分泌。虽然确切的机制α-核蛋白释放尚未完全证明,似乎αcalcium-dependent方式-核蛋白可能释放液和被进一步降解溶酶体抑制后47]。Loov et al。48)发现不溶性的构象α-核蛋白本身似乎没有明显的神经毒性效应,尽管是错误折叠,甚至聚集在某些领域。相比之下,各种α-核蛋白寡聚物是有害的,结构称为细胞外囊泡(EVs)可能调解有毒的传播α神经元之间的-核蛋白(48]。在一项研究中,重组α一起-核蛋白单体生产电动车分数从培养的神经母细胞瘤细胞加速有毒寡聚物的形成与单体的相比α-核蛋白独自生产的(49]。电动汽车是细胞信息的介质;因此,遗传信息可以从一个细胞到另一个,因此会加重毒性(50]。总之,传播和传播在PD发病的关键障碍。最近在活的有机体内和在体外研究[26)证实,传输和交互通过膜α-核蛋白可能导致PD的发病的功能障碍,从而进展的疾病。这些结果表明,α-核蛋白传播是PD病理发展的一个主要因素。

此外,大量的数据表明α-核蛋白self-propagates [7]。通常情况下,少量的聚合物处理的蛋白质降解途径;然而,随着时间的推移,如果总量积累超过一定阈值,他们可以self-propagate,导致帕金森病的进展。路易小体和探明,帕金森病的组织病理学特征,发现移植胎儿SNpc多巴胺神经元的PD患者,是具有十分重要的意义51]。这些观察结果导致“prion-like假说”的发展51]。几个在体外和在活的有机体内研究表明,α-核蛋白可以从细胞到细胞,从地区蔓延,这极大地促进了PD发病和进展52- - - - - -58]。最近,这些研究集中在后期分析PD患者的大脑接受胎儿中脑的移植和证明α-synuclein-containing路易小体逐渐出现在移植神经元(53]。随后,作者在53)播种α-核蛋白聚集在受体神经元探索是否细胞间转移α从主机-核蛋白可能发生腐败。最终,他们证明了α-核蛋白可以转移宿主细胞与移植多巴胺能神经元。总之,细胞间转移α-核蛋白可以传播它的病理与胞质交互α-核蛋白。然而,无论是内源性的病理转化α-核蛋白是由材料来自PD患者或重组α-核蛋白还有待讨论。此外,预制纤维是否会发生直接通过一个播种朊病毒的过程或发生间接一般反应细胞压力仍然未知。

4所示。α-突触核蛋白在PD毒性

确切的机制α-核蛋白导致毒性和细胞死亡仍然是模糊的。很可能的聚合α-核蛋白结果从释放的增加α-核蛋白和增加细胞间转移积累或通过细胞水平的蛋白质(38]。在这里,我们讨论这一领域的最新研究。

α-突触核蛋白的毒性与其生理功能相互联系,并更好地理解其毒性,动物模型,包括野生型的和那些基因突变,是必要的。最重要的生理功能之一α-核蛋白调节突触活动,直接在小鼠缺乏测试α-核蛋白。最初,α-核蛋白零老鼠发展正常的大脑结构和接触,不表现出总行为表型(59]。在反复刺激,多巴胺能神经突触α-核蛋白零老鼠显示多巴胺释放高度升高(59]。在α/β-核蛋白双基因敲除小鼠,突触可塑性似乎相对不变的α-核蛋白单淘汰赛,尽管在纹状体多巴胺水平降低(60]。与此同时,在α/β/γ-核蛋白三重基因敲除小鼠,synucleins被证明是非常重要的,因为减少寿命和年龄相关性突触功能障碍与野生型小鼠相比23]。总的来说,这些报告强调的重要角色-核蛋白在长期突触维护和灵活性。Kokhan et al。61年)行为进行评估α-核蛋白基因敲除小鼠,结果表明α-核蛋白基因敲除小鼠的学习能力要差在测试中要求工作和空间记忆。第一次,他们证明了α-核蛋白是必要的,这些类型的学习和解释这一现象,讨论神经递质参与认知功能障碍的病理,像单胺,谷氨酸,acetylcholine-mediated神经传递(61年]。的生理功能和病理障碍α-核蛋白都参与突触神经发射器,提示问题,触发这个蛋白的毒性。

的神经毒性α-核蛋白基因突变引起的或表观遗传机制似乎涉及许多通路和细胞功能,包括内吞作用,高尔基体内平衡,ER-to-Golgi运输、贩卖突触前,UPS,自噬,呃,氧化和硝化应激(62年- - - - - -64年]。α-突触核蛋白寡聚物被认为是有毒的物种和神经退化过程的原因。这些寡聚物会蔓延到大脑和身体的其他部位和诱导α-核蛋白病理学在互连结构(48]。

有一些病理因素导致的毒性α-核蛋白。首先,吞噬的功能障碍,UPS,清除有毒的两种主要方法α-核蛋白(65年,66年),可能导致神经毒性;其次,硝化和氧化减少的倾向α-核蛋白形成稳定的构象,这可能会导致帕金森病的进展;另外,截断α-核蛋白物种也被报道在路易小体(20.]。截断,通常发生在c端域的蛋白质,与倾向的增加有关α-核蛋白与增加毒性形成原纤维和飞和大鼠PD模型67年,68年]。目前,炎症是一个热门话题在帕金森病发病机制的研究。的罪魁祸首是胶质细胞神经炎症的机制,这是有意义的考虑的prion-like假说α-核蛋白的传播在整个大脑。的直接转移α-核蛋白从神经元、星形胶质细胞被证明在活的有机体内使用转基因小鼠overexpressing人类α李-核蛋白在神经子的et al。69年]。在这些转基因小鼠,积累的人类α观察-核蛋白不仅在神经元,而且在胶质细胞(69年];作者还发现的分泌α-核蛋白诱导的神经元毒性不仅邻近细胞的细胞质内,而且在细胞外空间。结果澄清了激活神经胶质细胞和诱导慢性炎症,从而导致了整个大脑的病理过程。的优惠绑定在其他报道,铁、铜和其他金属,包括铜(II)、锰(II)、公司(II)和镍(II),糖α-核蛋白在残留D121、N122 E123 [70年,71年)已被证明的影响α-核蛋白的功能和聚合和促进疾病。

的传播α-核蛋白表明其毒性会影响整个人体的神经系统和其他系统。这促使我们考虑之间的关系α-核蛋白和PD nonmotor症状,如嗅感觉和便秘的赤字,这是特异性的,总是出现在运动症状。嗅觉神经细丝是唯一直接暴露在外部环境(10,56]。转基因动物表达人类α-核蛋白酪氨酸羟化酶启动子的控制下(确保含有儿茶酚胺的特异性神经元表达式)提出了嗅觉障碍与野生动物在嗅觉测试相比,和嗅觉赤字出现之前马达改变研究[52]。这个大脑区域是特别感兴趣的,因为路易和神经突的身体出现在这个区域在PD的早期阶段52]。这也提供了一个新的见解的毒性α-核蛋白和它的潜在生物标志物。然而,这仍有待确定的错误折叠α-核蛋白随机发生,当它第一次出现的地方,堂吉诃德是如何启动的。

5。α-突触核蛋白在PD的诊断的生物标志物

迄今为止,PD的诊断仍主要依赖于临床特征,因为神经病理与解剖检查确认只能在后期研究[72年]。早期诊断是必需的迫切,因为磁共振(正电子发射计算机断层扫描)或功能性MRI(磁共振成像)扫描不够具体的疾病。α-突触核蛋白,以其独特的特点在synucleinopathies的发生和发展,广泛存在,不仅在中枢神经系统,而且在周围神经系统,颌下腺、皮肤,唾液腺[72年),使其适合作为诊断生物标记,特别是在疾病的早期阶段。

大约五年前,研究提供了证据α-核蛋白存在于PD患者的CSF (73年];然而,所扮演的角色α在PD -核蛋白物种预后仍不清楚(74年]。随后,一些研究的水平测试α-核蛋白在等离子体控制几个主要变量;但是,与脑脊液,PD患者和控制之间没有明显的差异。最近,颌下腺显示其参与synucleinopathy在PD的早期阶段75年]。因此,德维克et al。76年人类唾液)调查,结果是积极的,这表明唾液α-核蛋白是另一个潜在生物标志物对PD的诊断和进展。最近,的存在α在PD患者的血清-核蛋白抗体活性已成为一个热点话题(77年]。

出现了新的证据表明CNS-derived EVs在等离子体可以作为诊断生物标记48]。此外,其他研究已经表明,尿液港口电动汽车;因此,如果电动汽车可以成功分离,尿液容易的将是另一个例子biofluid [78年]。假设,除了测试α-核蛋白本身,整个结构生成,运输,甚至清除α-核蛋白可以检测到。Zange et al。79年)测试皮肤从10多系统萎缩患者和PD一起六个对照组患有特发性震颤;的磷酸化α-核蛋白的标本被免疫组织化学检查,磷酸化α-核蛋白存款皮肤交感神经纤维和皮肤神经纤维密度进行了测定。他们的结果表明,PD患者表达了磷酸化α-核蛋白在皮肤交感神经纤维,关联age-independent去神经皮肤自主元素。相比之下,没有磷酸化α-核蛋白在多系统萎缩患者被发现或基本tremor-control科目。这些发现支持了观点:磷酸化α在PD -核蛋白沉积可能导致神经纤维变性。尽管外围-核蛋白组织是PD的诊断近一步,Tolosa和维拉斯80年)指出,杨爱瑾et al。81年)和Navarro-Otano et al。82年努力发现异常α-核蛋白沉积在胃肠道和失败。后来,几项研究已经确定了磷酸化α-核蛋白在胃和结肠标本,以及在唾液腺。然而,仍然有一些重要的方法论的问题需要讨论。首先,优化网站α-核蛋白存款皮肤尚未确定,目前的证据表明它可能发生在皮肤组织从颈椎获得地区(83年]。其次,切片的数量需要获得一个令人信服的结果还不清楚。因此,还需要进一步的研究来确定的敏感性和特异性α-核蛋白作为PD的诊断的生物标志物。最后,研究目标检测磷酸化α-核蛋白在PD的周围神经系统仍迫切需要(80年]。PD的研究旨在实现病理证实这些访问组织进行活检或化学考试评估的水平α-核蛋白在表中做了总结1(45,46,73年- - - - - -77年,83年- - - - - -91年]。目前,nonmotor症状变得越来越重要的在PD的诊断;然而,他们总是非特异性的,很容易被患者忽视。如果医生能找到成功的方法来识别之间的密切关系-核蛋白和PD的病理,很大的进步在PD的早期鉴别诊断。此外,很少有人研究目标-核蛋白用核磁共振或宠物;因此,需要更多的研究工作。

6。α-突触核蛋白在PD治疗目标

一般有四种方法来对抗产生的毒性α-核蛋白:减少α-核蛋白聚集,控制它的传播,增加其间隙,并稳定其现有环境。一个正确的蛋白质在细胞内稳态平衡有关键作用的神经系统92年]。

许多介质参与引起的神经毒性α在synucleinopathies -核蛋白。例如,炎症蛋白酶caspase-1介导c端截断,涉及的机制在促进聚合α-核蛋白在体外和在活的有机体内(20.]。有趣的是,caspase-1抑制剂可以提供对PD减少神经保护作用α形成聚合物-核蛋白乳沟,因此限制了其能力。防止聚合也可以通过使用被动或主动免疫方法,如gene-silence技术或活性蛋白质免疫。已经有一些转基因小鼠模型的PD报道(93年),已达到临床研究阶段。

Dehay等人旨在防止直接α-核蛋白的种子毒性或细胞间传播,已经开发出一些在体外针对这些现象(屏幕化合物94年]。与人类路易body-derived模型α-核蛋白组件也可以用来防止细胞间传播。正如上面所讨论的,传播的α-核蛋白包括神经元,神经元、神经胶质神经元,神经胶质神经元和神经胶质神经胶质(69年]。这些方法的结合将使识别潜在的治疗。

两个主要降解系统自噬和UPS。UPS被认为是负责错误折叠蛋白质的降解(95年]。旨在研究这个系统的差别表明,对这些基因的UPS可能导致PD的发病机制(66年]。此外,考虑神经退行性疾病,老化的最重要的危险因素是这些疾病的发展和与UPS和积累的进步减少氧化蛋白(96年]。这表明,针对这两个系统增加的间隙α-核蛋白可能是一种有效的治疗PD的未来。

许多研究报道强大的工具和模型的发展目标α-核蛋白。此外,大部分正在注意proteotoxic机制和炎症引起的α-核蛋白以及如何阻止它们使用策略,如加强细胞间隙通过先天和适应性免疫(25]。c端域截断的积累α-核蛋白可以抑制免疫疗法(8]。此外,提高轴突和电动机赤字可以通过保护c端域截断α从c端裂-核蛋白68年]。此外,抗体抑制c端截断,从理论上讲,降低细胞间的传播α-核蛋白。免疫抗体针对c端截断的网站α的氧化和硝化-核蛋白α-核蛋白,甚至那些促进增加间隙可能有治疗潜力,不仅代理来减少的数量α-核蛋白本身,也作为其病理齐聚的抑制剂和传播。几个重要的问题关于抗体依然存在,最基本的就是抗体如何到达大脑间足够的水平和如何识别他们的细胞内定位蛋白质,促进其细胞毒性。

小分子稳定α-核蛋白的生理四聚物可能会减少其致病性。JAK / STAT (Janus激酶/信号传感器和转录激活)途径是已知函数在细胞增殖、分化、凋亡和免疫调节造血细胞生成和在肿瘤发生中扮演着各种各样的生物功能和神经发展。白介素、干扰素等细胞因子,表皮生长因子可以促进神经系统的保护通过这个途径,也提供了新的见解的未来治疗PD (97年]。

7所示。结论

α-突触核蛋白是一个主要组件的路易小体和神经突路易,帕金森病的神经病理特征。目前,基因打靶治疗和生物疗法是热门话题在研究神经退行性疾病如帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿氏舞蹈症。在这里,我们总结了最近的进展目标这个独特的蛋白质。然而,进一步的研究需要努力和几个问题依然存在:在PD这种蛋白质的具体机制是什么?做其他的,尚未发现的基因突变或复制或三倍导致这种蛋白质的生产有毒的版本吗?基因突变引起的功能障碍吗?我们如何控制这种蛋白的毒性作用,如果我们的目标是限制错误折叠蛋白质的积累而不会影响其生理功能?总之,我们仍然缺乏必要的关键知识来培养α-核蛋白作为诊断生物标志物和治疗目标。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关本文的发表和关于他们收到的资金。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金(81400933)和浙江医学科技计划项目(2016 kyb119)。

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