大麻化合物:非传统帕金森病治疗方法

文摘

帕金森病(PD),神经退行性疾病,是第二个最常见的神经系统疾病在美国。神经,它的特点是一个独特的人口的选择性变性的细胞,黑多巴胺神经元。目前治疗症状,主要涉及更换多巴胺不足。这只治疗改善电动机帕金森病的症状,与许多副作用包括运动障碍有关。因此,未满足的需要更全面的方法在PD的管理。大麻和相关化合物创造了重要的研究兴趣是一个有前途的治疗在神经退行性和运动障碍。综述我们检查医用大麻的潜在好处和相关化合物治疗电动机和nonmotor症状以及减缓疾病的进展。大麻的可能性提高探索帕金森患者的生活质量。

1。介绍

大麻,原油产品(干花、茎、种子、叶子)源自于大麻植物,包括超过85 phytocannabinoids [1,2]。phytocannabinoids这个词是用来区分这些植物的大麻类合成大麻类和结构不同的内源性大麻类(内源性大麻素)。phytocannabinoids,大麻二酚(CBD)和Δ9-Tetrahydrocannabinol(Δ9-THC THC)大麻的主要成分(3]。Δ9-THC是一个精神与镇痛药和肌肉松弛剂产权代理(3,4]。虽然CBD是nonpsychoactive化合物和已被证明有催眠,抗焦虑药、抗精神病药物、抗氧化剂,和神经保护作用[5),THC是大麻素受体部分激动剂1 (CB1)和受体2 (CB2)。与Δ9-THC不同,CBD敌对/逆论争的产权CB1受体和似乎调节Δ9-THC-associated副作用包括焦虑、心动过速,和饥饿3]。CBD似乎也加强的影响内源性大麻素通过抑制其失活,从而减轻精神病症状(6]。

尽管第一级类别大麻的放置在美国联邦控制物质法案(7)和美国联邦政府继续反对其合法化,24个州以及华盛顿特区颁布了法律允许大麻来治疗某些疾病(8]。的范围和类型的疾病条件下医用大麻已获批准因州而异。条件批准美国最常见的疾病包括癌症、艾滋病毒/艾滋病、青光眼、慢性和/或剧烈的疼痛,发作/癫痫、恶病质和多发性硬化症。此外,两个大麻类(dronabinol和nabilone)已经被FDA批准临床使用。产生的综合Δ9-THC dronabinol (Marinol®),是一个时间表三世的药物,在治疗化疗所致恶心、呕吐以及厌食与减肥有关艾滋病患者。合成大麻素,nabilone (Cesamet®),是一个时间表II药物治疗恶心和呕吐的表示与癌症化疗。另一个大麻素,大麻二酚(Epidiolex®),药物治疗在临床试验——儿童抗癫痫9]。phytocannabinoid准备nabiximols(新药Sativex®),已被批准用于治疗痉挛状态由于多发性硬化症的美国以外的国家。Nabiximols的提取大麻L,由主要THC和CBD (10,11]。

尽管最近的研究提供了强有力的证据医用大麻(治疗的好处12- - - - - -16),增加使用大麻和/或大麻类可能导致成瘾等副作用,呼吸道疾病,减少认知加工。吸食大麻被表示为一个潜在的原因,aggravator,或戴面具的人的主要精神症状,包括精神病、抑郁症和焦虑症,尤其是在年轻人们(17- - - - - -19]。其他负面影响包括工作记忆缺陷,减少关注和处理速度,快感缺乏,社会行为异常,易受情绪和焦虑障碍(20.,21]。虽然成年用户似乎相对耐cannabis-induced行为和大脑形态学变化,十几岁时开始使用大麻的个体可以有更严重、更持久的效应(22]。

医用大麻的目标和它的成分是神经系统,这是参与许多生理功能的调制。神经系统包括内源性大麻素,大麻素受体,酶参与内源性大麻素的生物合成和失活(23)大麻素受体主要表达在中枢神经系统和免疫系统,但是他们也被确定在许多身体的其他部位,包括心血管系统、周围神经系统、生殖系统和胃肠道。由于其广泛的分布和影响一系列生物过程,大麻素系统已成为一个有吸引力的目标发展的药物可以用于治疗一些病理条件包括情绪障碍和运动障碍如PD (24]。神经系统的组件中丰富的纹状体和基底神经节的其他部分,发挥着至关重要的作用在调节多巴胺活动和运动功能25- - - - - -27]。

帕金森病(PD)是第二个最常见的神经退行性疾病后,阿尔茨海默病和14所有年龄组死亡的主要原因,在美国(28]。帕金森病的患病率随着年龄的增加,男性比女性要高所示在某些年龄组(29日]。PD患者的数量在大约900万到2030年预计15个世界上人口最多的国家(30.,31日]。神经PD的特点是多巴胺能细胞的破坏在中脑黑质致密部地区,导致多巴胺缺乏前脑的纹状体的神经终端32]。这些变化导致障碍不仅仅是运动系统还要认知和神经心理学系统(33]。黑通路是一种大脑中的多巴胺通路调节运动。神经元细胞的损失的确切原因尚不清楚,似乎和多巴胺能触发的变性多因素包括环境因素和遗传易感性34- - - - - -36]。临床上,PD的特点是静止震颤,肌肉僵硬,动作迟缓,和姿势不稳定32,34,37,38),它也涉及许多nonmotor症状包括抑郁、焦虑、便秘、直立性低血压,疲劳,睡眠障碍,以及,在先进的疾病、痴呆39- - - - - -44]。虽然多巴胺缺乏占主要的运动症状的疾病,去和血清素激活的大脑边缘系统的神经终端可能占几个nonmotor特性在帕金森病(45,46]。

电机电流疗法是治疗帕金森病的症状通过更换缺乏多巴胺(47]。这包括(1)增强大脑多巴胺的合成左旋多巴的政府,一个多巴胺前体,(2)多巴胺受体的直接刺激,(3)减少多巴胺分解代谢,和(4)刺激多巴胺的释放,从突触前抑制多巴胺再摄取的网站。另一个治疗包括胆碱能恢复正常的平衡和多巴胺能操作使用抗胆碱能药物在基底神经节(47- - - - - -49]。

然而这些药物治疗只电动机帕金森病的症状和与许多不利影响。长期使用左旋多巴治疗PD的支柱,是与电动机的波动(50和levodopa-induced运动障碍51- - - - - -53]。单胺氧化酶B(缺氧)抑制剂(司立吉林和rasagiline)以及抑制剂catechol-o-methyltransferase, COMT的(tolcapone和entacapone),主要用于降低电机波动与左旋多巴治疗由于levodopa-sparing效应(54- - - - - -59]。一些多巴胺受体激动剂包括pramipexole罗匹尼罗,罗替戈汀,阿朴吗啡作为单一疗法辅助治疗帕金森病的早期阶段或与左旋多巴在先进的PD患者为了减少电动机波动(56,60- - - - - -64年]。除了他们的有限的运动症状的疗效和副作用,药物目前用于治疗PD没有影响疾病进展。因此,迫切需要开发更安全的治疗药物,电动机和nonmotor PD症状以及药物,减缓疾病的发展。

医用大麻已被证实能改善电动机的症状包括震颤、刚度、动作迟缓以及nonmotor PD的疼痛和睡眠障碍等症状观察性研究[65年]。PD患者的调查在科罗拉多州,美国还表示大麻的有利影响减轻nonmotor PD症状(66年]。大麻二酚(CBD),大麻的主要成分之一,已被证明是有效的治疗精神病和PD患者的睡眠障碍(67年- - - - - -69年]。另一个phytocannabinoidΔ9-tetrahydrocannabivarin(Δ9-THCV THCV),研究了在动物疾病模型的PD和发现神经保护和symptom-relieving效果70年]。因此,大麻可能提供了一种替代或附加治疗帕金森病。此外,帕金森病已经被列为疾病条件允许医用大麻在康涅狄格州、伊利诺斯州、马萨诸塞州、新罕布什尔州、新墨西哥州和纽约。然而,它也可能在慢性疾病在其他几个州。

综述我们寻求调查任何科学证据表明大麻和/或其组件的潜在使用治疗帕金森病。评审旨在简要(i)检查当前的治疗和治疗PD的未满足的需求,(2)评估的角色在运动和神经保护的调制,大麻素系统(3)看看大麻成分的作用机制调制的运动和PD-associated障碍,(iv)评估其他有益的影响有助于改善PD的大麻,和(v)收集科学证据的临床效益大麻PD患者和/或其成分。

2。大麻及其对神经系统的影响

大麻自古以来被用于治疗疾病。大麻来源于大麻L。工厂。大麻含有活性化学物质称为大麻类。至少85大麻类有被确认为独特的化合物大麻(1]。这些配体的治疗潜力仍然很大程度上促使了需要进一步的研究。负责药用大麻的影响的化学物质D9-Tetrahydrocannabinol (THC)和大麻二酚(CBD) (71年,72年]。THC是主要的精神成分,主要在中枢神经系统,影响大脑的功能。CBD是大麻的主要nonpsychoactive成分,产生神经保护和抗炎作用73年]。这两种化合物,总胆固醇和CBD,抗惊厥的属性(74年]。大麻类也可能减轻运动障碍通过减少运动损伤和神经元变性75年]。此外,大麻类已被证明是有效的在临床前研究中涉及会引起氧化应激,神经炎症,电动机与PD相关并发症(76年]。

一些大麻类(内源性大麻素或央行)在体内被发现。起初,欧洲央行在大脑中被发现,随后在人类和动物的外围。内源性大麻素是由培养神经元(77年)、小胶质细胞和星形胶质细胞(78年]。央行与监管的神经系统和援助记忆,快乐,浓度,思维、运动和协调,感官和时间知觉,欲望,和痛苦24,79年,80年]。央行激活两个鸟嘌呤nucleotide-binding蛋白(蛋白)耦合的细胞膜受体,因此命名为大麻素1 (CB1)和2型受体(CB2) (81年]。CB1受体是位于中央和周边的主要神经元和CB2受体主要是免疫细胞(82年]。CB1受体信号通路的重要介质,已确定glutamatergic和γ- - - - - -氨基丁酸(GABA)神经元(83年]。相信神经CB1组件的一个重要的作用是调节神经递质释放的方式维持体内平衡,防止过度的神经活动的发展在中枢神经系统(82年]。动物模型说明激活CB1受体的内源性配体可能导致杰出的神经保护作用,可以预防癫痫发作84年]。其他研究表明,激活CB1受体提供病变对多巴胺能神经保护和发展L-DOPA-induced动作障碍(85年]。CB2受体与CB1密切相关,主要表达在免疫系统的T细胞,巨噬细胞和B细胞、造血细胞(86年]。他们也表达了对周围神经终端,这些受体在镇痛效应中发挥作用和缓解疼痛87年]。在大脑中,小胶质细胞表达的CB2受体主要是,他们的作用尚不清楚88年]。

主要确定了央行arachidonoyl ethanolamide (anandamide AEA) 2-arachidonoyl甘油(2-AG) O-arachidonoyl乙醇胺(virodhamine)和2-arachidonoyl甘油基醚(noladin醚)89年]。阿肯色州教育协会和2-AG特定CB1和CB2受体的配体。除了活动CB1和CB2受体,AEA也满争胜活动TRPV1受体(90年]。阿肯色州教育协会是大脑和外围(本地化91年]。大脑AEA显示高分布在海马、丘脑、纹状体、脑干和一定程度上在大脑皮层和小脑(92年]。低浓度的AEA发现在人类血清,血浆和脑脊液(93年]。同样,2-AG观察到大脑和外围,虽然它的浓度高出近150倍的大脑相比,阿肯色州教育协会(92年,94年,95年]。2-AG有更大的力量、稳定和争胜活动CB1和CB2受体相比,阿肯色州教育协会(96年,97年]。两个突出的领域参与运动的控制,如苍白球和黑质,不仅包含CB1受体的密度最高(88年),而且欧洲央行的最高水平,尤其是AEA [98年,99年]。组织水平的阿肯色州教育协会是由脂肪酸酰胺水解酶(FAAH) [One hundred.]。它也表明,基底神经节包含AEA[的前体98年,99年),支持这一理论的原位合成化合物。研究已经证明,AEA合成是由在纹状体多巴胺D2受体,这表明神经系统作为抑制性反馈机制对抗由多巴胺带来的对汽车活动的便利(101年]。

大麻复合THC CB₁和CB₂受体部分激动剂(82年]。由于结构相似的自然大麻素对内源性大麻素AEA THC, THC已确定的许多治疗优势,如降低眼部压力,抑制平滑肌收缩,增加食欲102年]。吸烟时,THC迅速从肺部吸收到血液中,有对大麻素受体的影响。中枢神经系统和大脑的特定区域含有大麻素受体的浓度最高。因此,大麻或THC管理可以创建一个系统的过激励,导致改变了看法,快乐,和情绪(103年]。

不像THC, CBD没有CB1和CB2受体亲和力,但作为一个大麻素受体激动剂的间接拮抗剂。虽然这应该使CBD减少THC的影响,它可以加强THC的影响通过增加CB1受体密度或通过另一个CB1-related机制(73年]。CBD也是一个逆CB2受体的激动剂。CBD可以抵消一些功能性CB1激活大脑的后果,可能通过间接增强腺苷A1受体活动equilibrative核苷转运体(ENT)抑制[73年]。CBD有助于增强THC的一些有益的影响,因为它减少了psychoactivity THC,提高它的耐受性,并扩大THC的治疗窗口(104年]。

其他大麻类也可以导致大麻药用效果。研究在实验模型和人类有建议抗炎、神经保护、抗焦虑和抗精神病药物属性从大麻的化学物质提取6,15,82年,105年,106年]。

3所示。大麻类和帕金森病

3.1。帕金森病的大麻素系统的变化

最近的几项研究的数据显示的重要作用在帕金森病的神经系统。神经系统的组件基底神经节的神经回路中高度表达,这是一个复杂的神经系统的一部分。这个神经系统坐标不同皮层区域活动直接或间接地参与运动的控制107年,108年]。在基底神经节,双向与多巴胺能神经系统,glutamatergic, gaba ergic信号系统(109年]。内源性大麻素发挥主导作用在控制传输在皮层和纹状体神经元之间的突触,在中介的感应特定形式的突触可塑性,在调节基底神经节活动和运动功能110年]。进步发生在PD的多巴胺神经元丢失导致纹状体的多巴胺水平低。这些低水平的多巴胺导致的变更直接和间接基底神经节之间的平衡路径和欧洲央行信号(111年]。

上面提到的大麻素信号系统经历一个两相的模式的变化在帕金森病的进展(112年]。发生前症状早期PD阶段,表现为神经故障与小神经元死亡的证据,与CB1受体和恶化的各种差别脱敏/对这些细胞毒性会等侮辱,氧化应激和神经胶质激活(113年]。然而,PD的中级和高级阶段,表现为深nigral变性,表现主要帕金森的症状,与upregulatory CB1受体反应和神经的配体(113年]。这可以解释的潜力CB1受体配体在缓解共同PD症状。

在大脑中,CB1受体表达的gaba ergic神经元支配外部和内部的苍白球和黑质(114年- - - - - -116年]。CB1受体也存在于层次glutamatergic终端和兴奋性的预测从丘脑核内部的苍白球和黑质(114年- - - - - -116年]。在纹状体,CB1受体表达在小清蛋白immune-reactive中间神经元,胆碱能中间神经元,神经元一氧化氮synthase-positive [117年,118年]。帕金森病的动物模型显示CB1受体的密度的增加,水平的内源性配体,CB1受体结合在基底神经节119年- - - - - -122年]。内源性大麻类CB1受体激活突触前突,减少神经递质谷氨酸释放,做逆行突触使者释放突触后神经元(123年]。同样,激活CB1受体抑制谷氨酸释放都黑质传入和GABA释放从纹状体传入。同时,激活突触前CB1受体在外部的苍白球可以增加当地的GABA水平减少GABA再吸收从纹状体传入细胞核和GABA减少释放纹状体传入的黑质114年,116年,118年]。根据这些证据,人们认为,基底神经节的神经元系统的功能是由央行控制的。神经系统的存在不同的神经结构与多巴胺能和他们互动,glutamatergic, gaba ergic神经递质信号系统使神经系统的组件小说nondopaminergic治疗PD的理想目标。

神经信号也是一个与基底神经节内的多巴胺信号(118年]。CB1, D1, D2多巴胺受体在纹状体(本地化114年,115年]。在动物模型中,CB1和D2多巴胺受体共享一个公共的G蛋白,暗示信号转导机制的链接(124年,125年]。此外,D2受体刺激导致的央行释放纹状体(101年]。然而,刺激CB1受体完全抑制D1-dopamine受体介导的激活腺苷酸环化酶和GABA减少释放从黑质纹状体多巴胺能神经元的传入纤维导致解雇的增加这些细胞(114年- - - - - -116年]。

另一个受体参与控制运动的瞬时受体电位草酸类型1 (TRPV1),在感觉神经元表达和多巴胺能神经元的基底神经节电路126年,127年]。的疼痛的刺激激活TRPV1受体分子集成商endovanilloids [128年]。TRPV1也与欧洲央行。特别是,叫花生四烯酸乙醇胺是一个主要的内源性TRPV1的活化剂129年- - - - - -131年]。研究表明,运动行为可以抑制草酸受体的激活98年,99年),这表明TRPV1受体可能发挥作用在电机的控制功能。

3.2。临床神经系统上的数据作为帕金森病治疗的目标

大麻类协会良好的运动功能的调节(132年- - - - - -135年]。大麻类运动活动的效果取决于在多巴胺能神经系统的影响,glutamatergic, gaba ergic信号系统在整个基底神经节(112年,136年]。高密度的大麻素,多巴胺,加上央行vanilloid-like受体在基底神经节和小脑显示一个潜在的治疗作用的大麻类控制随意运动和运动障碍如帕金森症(98年,99年,121年,137年]。额外的一个重要的角色的控制神经系统的运动涉及的抑制作用大麻类通过微调各种经典神经递质活动(138年),突出变化的传播欧洲央行在基底神经节139年),和改变CB1绑定以及CB1可用性在黑质85年,112年,119年,120年,140年,141年]。基于这些数据支持这样的想法,大麻素的化合物作用于神经传播的重要途径,因此治疗感兴趣的可能是由于他们的潜力减少在锥体束外的运动症状疾病如帕金森病(27,76年,142年]。

研究大麻素受体激动剂和拮抗剂表明大麻类可以调节电动机活动并产生相应的分子改变有关(129年,143年- - - - - -145年]。植物的,它已被广泛报道,合成或内源性大麻素受体激动剂施加强大的电机抑制在实验室物种(129年,144年,146年- - - - - -149年]。这个运动功能减退的作用是证明是由CB1受体的激活基底神经节的神经元电路(88年,137年,141年,150年- - - - - -152年]。刺激合成大麻素CB1受体的胡锦涛- 210 glutamatergic自发活动减少,降低了旋转引起的PD大鼠左旋多巴/卡比多巴34% (153年,154年]。管理CB1受体受体激动剂THC和两个合成大麻类赢得55212 - 2和CP 55940增加细胞外多巴胺浓度在老鼠152年,155年,156年]。赢得55212 - 2和CP 55940也削弱了侧旋转引起的选择性D₁/ D₅受体部分激动剂SKF38393不发展强直性昏厥在PD大鼠(148年]。在性别研究中THC parkin-null酪氨酸羟化酶活动的增加产生雄性老鼠(PD)的早期阶段的模型,造成电机抑制相比,明显更大的野生动物(122年]。治疗THC抑制运动活动和生产强直性昏厥在老鼠109年,144年,146年,147年和引起小鼠的镇痛效应和环静止157年]。在其他的研究中THC减弱造成的电机抑制6-hydroxydopamine [70年),利血平的运动功能减退的影响在老鼠超过20倍(135年]。然而,在帕金森病的灵长类动物模型THC并不影响运动活动,但增加运动徐缓(125年]。

管理赢得55212 - 2增加刺激绑定在尾状核、壳核、苍白球、黑质狨猴,指示的有效激活CB1信号机制(119年,120年]。赢得55212 - 2产生剂量依赖性降低突变体的自发运动活动和木僵叙利亚仓鼠,增加antidystonic功效的苯二氮卓类(158年),并显著降低antikinetic影响reserpine-treated quinpirole的老鼠(159年]。赢得55212 - 2治疗也减少levodopa-induced动作障碍,减毒轴,肢体,严重orolingual异常不自主运动6-hyroxydopamine——(6-OHDA)损伤大鼠160年- - - - - -163年]。内源性大麻素受体激动剂oleoylethanolamide(探索)产生运动障碍的减少侧旋转与减少分子associates L-DOPA-induced运动障碍:减少FosB纹状体超表达和phosphoacetylation hystone 3164年]。另一个合成兴奋剂levonantradol一般运动活动降低,增加运动徐缓在帕金森病的灵长类动物模型125年]。Nabilone,合成大麻素受体激动剂,与左旋多巴coadministered显著降低总独自运动障碍与左旋多巴治疗和抗帕金森病的左旋多巴的作用的持续时间增加了76%在PD狨猴(165年,166年]。

大麻素受体激动剂叫花生四烯酸乙醇胺(AEA)及其合成模拟methanandamide增加了细胞外伏隔核中多巴胺含量的大鼠中脑边缘多巴胺能系统的激活167年]。这种多巴胺增加抑制了大麻素CB1受体拮抗剂利莫那班(167年]。然而,最近的发现表明,AEA也能够激活草酸VR(1)受体,这些受体的激活也可能负责黑多巴胺能活动的变化和anandamide-induced运动功能减退(168年- - - - - -170年]。AEA生产谷氨酸释放的主音便利化的黑质通过刺激VR1受体,表明这种受体的参与在多巴胺能系统的运动和认知功能171年]。临床数据表明,AEA减少黑多巴胺能神经元的活动和生产完全相反的运动功能减退vanilloid-like受体的拮抗剂,capsazepine [129年]。额外的研究已经证明,AEA抑制移动和刻板行为,增加了不活动,阻挡草酸VR的受体激动剂的影响₁livanil,受体在小鼠的运动,这两种化合物的共同作用机理(170年]。治疗anandamide降低电动机活动产生的最大抑制约85%和体温过低和镇痛在老鼠中,增加了活动时间,显著降低了移动和在大鼠自发non-ambulatory活动的频率146年,147年,172年,173年]。此外,AEA产生自发运动活动减少实验动物相似的报道行为THC (129年,145年,153年,170年]。AEA的运动功能减退的行动受到共同服用神经的吸收的选择性抑制剂N - (3-furylmethyl) eicosa-5, 8日,11日,14-tetraenamide, UCM707 [174年]。

组织内源性大麻素的浓度是重要的生产运动的影响。AEA水平和活动,可以操纵2-AG FAAH酶,抑制的作用是减少PD的实验模型153年,175年]。动物研究表明,FAAH酶抑制剂[3 - (3-carbamoylphenyl)苯基]N - cyclohexylcarbamate (URB597)放大和长时间快速、短暂的多巴胺增加是由AEA [167年]。额外的研究已经证实,FAAH抑制显著增加AEA组织水平但减少2-AG水平(176年,177年]。确定FAAH抑制有益影响PD症状FAAH抑制剂的影响,注射URB597,研究了MPTP药物——损伤狨猴。治疗URB597 AEA等离子体水平的增加、不修改左旋多巴的抗帕金森病的行动,减少过度活跃水平相当于那些见过的大小在正常动物(178年]。在PD小鼠URB597阻止诱导运动障碍(179年]。此外,其他FAAH抑制剂,JNJ1661010 TCF2,还有anticataleptic属性(179年]。这些结果表明,FAAH抑制可能代表治疗PD的新战略。

整体而言,这些结果表明,大麻素受体激动剂激活内源性或外源性多巴胺能系统和调制的运动行为中发挥非常重要的作用[180年]。除了影响运动活动,大麻素受体激动剂具有神经保护属性,这表明大麻类有前途的药理档案不仅改善帕金森症状也推迟PD进展(70年,85年,181年- - - - - -183年]。

CB1受体拮抗剂可以影响帕金森病的运动症状表明CB1调制的信号系统可能在运动障碍的治疗是有价值的。在研究PD大鼠利莫那班(SR141716A),选择性CB1受体的拮抗剂显示可能充当antihypokinetic代理通过增强谷氨酸释放兴奋性传入纹状体(184年]。此外,SR141716A阻止THC在多巴胺释放的影响156年,167年),还增加了在小鼠和大鼠运动性活动preexposed THC (170年,185年]。SR141716A生产汽车活动增加71% mptp缺陷型与盖子狨猴136年]。共同服用左旋多巴的SR141716A导致运动障碍明显低于政府仅左旋多巴(136年,160年]。SR141716A也扭转效应的大麻素受体激动剂赢得55212 - 2和增加运动活动6-OHDA-lesioned动物(159年,163年]。共同服用SR141716A有选择性的D₂/ D₃受体激动剂quinpirole AEA水平低2 ag苍白球的7倍,提高了机车quinpirole的影响,和生产恢复运动在帕金森病动物模型(98年,99年,101年,136年,186年]。parkin-null老鼠SR141716A caudate-putamen产生酪氨酸羟化酶减少活动,结果形成了一个运动过度的反应(122年]。然而,SR141716A没有减轻电动机赤字在帕金森病的灵长类动物模型125年]。

另一个CB1受体拮抗剂AM251 SR141716A产生抗帕金森病的效果有非常严重的老鼠nigral变性(> 95%细胞损失)(187年]。当地政府的这些对手去神经的纹状体,苍白球,丘脑核减少电动机不对称在帕金森大鼠(187年,188年),由CB1受体激动剂抑制AM404 [187年]。另一个CB1拮抗剂ce - 178253生产运动行为反应增加30%左旋多巴在MPTP-treated恒河猴,但没有修改levodopa-induced动作障碍(189年]。THCV glutamatergic传播和衰减的变化运动抑制引起的PD大鼠(70年]。总的来说,这些发现表明,大麻素CB1拮抗剂可能在治疗上有效地控制帕金森病和levodopa-induced运动障碍(114年,190年]。

CB2受体的激活也可能在某种程度上有助于大麻类在PD的潜力191年]。THCV,这不仅是一种CB1对手也是CB2部分激动剂,减少了损失在黑质酪氨酸hydroxylase-positive神经元的保护这些神经元在缺少CB2受体的老鼠们注入了70年]。CBD也减少了损失的酪氨酸hydroxylase-positive PD大鼠黑质神经元。这两种化合物,THCV和CBD,通过神经保护作用和抗氧化机制(70年,182年,191年]。CBD也证明显著影响神经退行性疾病的临床前模型结合其他大麻类[15,70年,192年]。CB2受体受体激动剂显示一个有前途的药理延缓疾病进展。

大麻素药理操纵代表一个有前途的治疗缓解运动障碍和levodopa-induced运动困难。因此,CB1拮抗剂似乎抗帕金森病的效果,而大麻素受体受体激动剂可能是有用的治疗帕金森病的运动并发症。

3.3。大麻类对患者运动障碍的影响

大麻和相关化合物创造了重要的研究兴趣是一个有前途的治疗在神经退行性和运动障碍。酊的成功使用印度大麻在治疗PD被高尔(欧洲第一次描述了193年]。尽管缺乏控制的研究中,有证据表明大麻类治疗价值的图雷特综合症治疗抽搐,某些形式的震颤、肌张力障碍,在亨廷顿氏舞蹈病疾病,减少levodopa-induced在帕金森病运动障碍,和帕金森综合症194年- - - - - -201年]。

抽大麻查询339 PD患者研究表明大麻产生显著改善一般在46%的患者PD症状;31%的人报告改善静止震颤,38%报道减轻刚性,定义减少动作迟缓,45%和14%的患者报告缓解运动困难(202年]。高尿浓度(> 50 ng / ml)的THC主要活性代谢产物,11-HO-THC,与缓解PD症状(202年]。的剂量和频率大麻政府缓解PD症状很重要。抽大麻也产生了显著改善震颤,刚性,动作迟缓,以及改善睡眠和22 PD患者的疼痛评分(65年]。在另一项研究中,抽大麻显著改善意味着总负责电机统一帕金森病评定量表(UPDRS)得分,震颤,刚度和运动徐缓17 PD患者(203年]。吸食大麻的一剂提供症状缓解时间长达3小时(203年]。此外,这两项研究报告显著改善nonmotor帕金森病的症状,如疼痛和睡眠(65年,203年]。然而,吸食大麻不会降低帕金森症状在5特发性帕金森症患者和严重的地震204年]。临床试验在19 PD患者和6 levodopa-induced运动障碍证明口服大麻提取物是无效的缓解帕金森症或运动障碍205年]。

很少有研究评估CBD PD症状的影响。在一个试点研究CBD降低总UPDRS分数和显著降低精神病症状6 PD精神病患者(67年]。在另一项研究CBD政府生产电机和一般症状没有改善措施在21 PD患者(68年,69年]。然而,CBD治疗组有显著不同的意思在帕金森病问卷总分,39相比安慰剂组(68年,69年]。口服CBD改善运动障碍30%没有显著恶化的PD患者的帕金森症206年]。CBD撤军造成了严重的广义肌张力障碍(206年]。

临床研究已经进行了合成大麻素nabilone评估的影响。口服nabilone显著降低运动障碍没有加重震颤麻痹七PD患者严重L-DOPA-induced运动障碍(207年]。在另一项研究中,nabilone生产减少22% levodopa-induced PD患者的运动障碍(208年]。Nabilone显示疗效不仅对盖子PD患者的运动徐缓(209年]。其他一些大麻素相关的化合物,如CE178253 OEA,胡- 210也被报道在PD有效对抗L-DOPA-induced运动障碍和运动徐缓(199年,209年]。然而,SR 141716没有改善帕金森电动机PD患者的运动能力(210年]。美国神经病学学会(长)审查认为大麻“可能无效的”治疗L-DOPA-induced运动障碍(211年]。这些相互矛盾的结果表明需要更多的研究在这个领域。

一些临床研究已经进行评估大麻在肌张力障碍的影响。吸入大麻提供了显著降低肌张力障碍,完成对偏瘫的患者疼痛缓解痛苦的肌张力障碍。此外,病人已经能够完全停止使用阿片类药物(212年]。抽大麻也改善特发性肌张力障碍和广义肌张力障碍由于威尔逊氏病(213年,214年]。在初步研究中,CBD导致50%的政府改善痉挛严重程度和频率在blepharospasm-oromandibular肌张力障碍患者215年2 - 3小时内)和改进的矛盾的运动张力障碍的患者运动障碍(201年]。CBD也改善了张力障碍的患者的肌张力障碍20 - 50%,停止了震颤和运动功能减退与帕金森病2例(200年]。另一个大麻化合物,THC,减少异常运动模式与标记肌张力障碍(一个14岁的女孩216年),减少肌肉阵挛性运动强度与手足徐动症和肌肉阵挛性运动(一个13岁的男孩216年]。相比这些发现,一项研究发现无显著降低肌张力障碍治疗后nabilone [165年,166年]。

研究看着医用大麻的潜在好处,大麻类治疗亨廷顿氏舞蹈症(HD)。0.86 Nabilone与安慰剂治疗不同的电动机总分数;1.68舞蹈病;3.57统一亨廷顿氏舞蹈症评定量表(UHDRS)认知;4.01 UHDRS行为;和6.43的HD患者的神经精神病学的库存(217年]。然而,在之前的研究发现nabilone HD患者的增加舞蹈症的运动(197年,198年]。感染指南研究大麻治疗舞蹈病的功效在高清nabilone可用于适度减少高清舞蹈病(218年]。可用数据关于CBD高清症状的效果是不一致的。CBD生产改进(20 - 40%)舞蹈病的HD患者的运动(219年]。然而,后者的研究并没有证实早期发现(220年]。比较的影响CBD和安慰剂在neuroleptic-free舞蹈病严重性HD患者表示或临床重要差异不显著(220年]。

很少有研究表明,大麻和THC可以减少抽搐和相关行为障碍患者抽动秽语综合征(TS) (221年]。大麻吸入产生的一个重要改进TS症状(222年]。大麻后政府TS患者的82% ()报道,减少或完全缓解的运动和声音抽搐,和一个改进的先兆的冲动和强迫性症状(时常)[199年]。吸食大麻也消除了TS症状在一个案例研究(223年]。政府与TS改善THC的男孩抽搐和增强短时间间隔皮层抑制和皮质静止期的延长224年]。总胆固醇显著降低出图雷特综合症似的抽搐和提高驱动能力的病人225年]。THC治疗降低了意味着C1特定的非特异性结合率()从0.30到0.25在6 TS患者,虽然并没有显著的差异。然而明显下降的患者有明显的临床反应(226年]。到目前为止,只有两个对照试验,调查了THC对TS的影响(194年),这两个报告的显著改善抽搐和THC后台籍干部管理局(195年,196年]。

考虑到这些数据的相关性,寻找替代治疗PD的电机和nonmotor症状,医用大麻,或相关化合物可能提供一个新的治疗帕金森症的方法。

4所示。有益的大麻类Nonmotor症状的改善和帕金森病的进展

4.1。神经保护行动的大麻类

大麻类已被证明有神经保护作用因其抗氧化、抗炎抑制exitotoxicity行为和能力。植物的大麻类THC和CBD等可以提供神经保护的体内和体外毒性6-hydroxydopamine,这被认为是由于他们的抗氧化性质或调制的神经胶质细胞功能或两者的结合182年]。研究发现,CBD能够恢复6-hydroxydopamine-induced多巴胺耗竭和也诱导upregulation铜、Zn-superoxide歧化酶,内生防御的关键酶氧化应激(70年,191年,227年]。报告数据显示,CBD也减少增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶表达,减少氧化应激的标记,炎症和细胞死亡在肾脏228年]。另一项研究也强调小胶质NADPH氧化酶产生的超氧化物阴离子的作用在增强多巴胺能神经元的死亡在PD的大脑229年]。CBD行为的机制来降低NADPH氧化酶表达和抑制氧化损伤在PD大脑尚未证实,但似乎采取行动通过独立于CB1和CB2受体机制(76年]。然而,从最近的研究获得的数据暗示对CB1受体之间的直接关系和线粒体功能在大脑中(230年]。大麻类显示抗氧化活性的酚环根防范glutamate-induced神经毒性细胞模型(231年]。CBD减少hydroperoxide-induced氧化损伤和产生更多的是预防谷氨酸神经毒性与抗坏血酸盐和a-tocopherol相比,表明CBD是一种强有力的抗氧化剂232年]。总的来说,这些发现支持了假设大麻类治疗有抗氧化作用可以调节线粒体活性氧的生产(233年在PD的大脑。

已被证明是一个至关重要的病理炎症因子的多巴胺能神经元的死亡负责PD (234年- - - - - -236年]。胶质细胞神经炎症中发挥关键作用,因为较高的活化的小胶质细胞被报道的黑质PD患者的大脑相比对照组(237年,238年]。大麻类证明抗炎活动通过抑制毒性细胞因子释放和小胶质细胞激活181年- - - - - -183年]。增加nigral CB2受体表达细胞,刺激这些受体防止多巴胺能神经元microglia-induced炎症和调节神经元生存(70年]。大麻类已知能够激活CB2受体调节化合物的抗炎作用,保护细胞过度凋亡。最近的证据证实,一些大麻类可能减弱与帕金森病相关的神经炎症(191年,239年- - - - - -241年]。一些研究表明,CBD有消炎的作用[242年- - - - - -246年),可以产生有益的影响在急性炎症和慢性神经性州(5,247年,248年]。THC显示抗炎效应通过激活CB1受体(249年- - - - - -251年]。此外,大麻类提供抗炎效应通过减少血管收缩和恢复受伤部位的血液供应252年]。所有这些数据支持,大麻类可能有效的治疗神经炎症条件,包括神经退行性疾病如帕金森病。

大麻可以预防防止脑损伤的神经损伤。有几个大麻类提供神经保护机制。机制之一涉及到一个感应/ upregulation大麻素的CB2受体,主要在小胶质细胞反应,调节这些胶质细胞内稳态的影响周围的神经元(253年]。结合增加抗毒素的影响包含神经胶质细胞培养中观察到,这表明CB2受体激活可能产生的免疫调节中发挥主要作用的神经保护性质大麻类[182年]。神经保护的另一个机制是激活CB1受体。多巴胺能神经元的损失和更大的运动障碍程度CB1已报告基因敲除小鼠(85年]。大麻类激活CB1受体是antiexcitotoxic由于后续glutamatergic活动的抑制钙离子涌入并最终减少一氧化氮产量(254年- - - - - -256年]。Sativex-like结合phytocannabinoids已经证明通过交互产生神经保护作用与CB1和CB2受体(134年,257年]。此外,THC减少酪氨酸hydroxylase-positive黑质神经元的损失(70年),展出PPAR激活的神经保护作用γ受体(258年]。总的来说,这些数据表明大麻类神经在急性和慢性神经退化甚至可以延缓或阻止大脑多巴胺能系统的进行性变性,目前无法阻止这一过程。

4.2。大麻类的止痛效果

疼痛是一个相关的并且经常低估nonmotor PD症状(259年,260年]。疼痛影响更多,有50%的人用这个障碍和可能导致极端的身体、心理和社会障碍和恶化帕金森残疾(261年,262年]。不同治疗方案用于治疗PD的痛苦(262年- - - - - -265年]。然而,这些药物有明显的副作用,不提供通用的功效[264年,265年]。作为缓解疼痛的植物大麻是众所周知的。大麻素受体在中枢和周围神经系统,调节疼痛知觉(266年,267年]。

一些临床研究已经进行调查的影响大麻或大麻类疼痛。抽大麻显著减少神经性疼痛强度以及显著提高情绪干扰,身体残疾,艾滋病患者的生活质量268年]。大麻是有效地改善神经性疼痛患者的中央,周围神经性疼痛269年]。吸入大麻显著降低疼痛强度(34%)与安慰剂相比在临床试验中痛苦的远端对称多神经病(DSPN) [270年]。整个植物提取物的大麻产生显著的改进意味着疼痛严重程度评分(271年]。以大麻为基础的药品显著减少慢性疼痛强度以及多发性硬化症患者的睡眠障碍(272年,273年]。Oromucosal nabiximols (1: 1 THC和CBD)产生的减少神经性疼痛患者疼痛强度评分(274年]。

这些研究结果是一致的与其他的发现支持大麻在缓解疼痛的功效。综述了大麻类[止痛效果75年,211年,275年- - - - - -281年]。文献回顾表明,大麻和/或大麻类是有效的疼痛减轻各种疾病包括帕金森病。

4.3。大麻类抗抑郁效果

抑郁症是一种常见的nonmotor PD症状和估计率差别很大,平均患病率高达50%。(282年- - - - - -284年]。尽管它与不良健康状况和生活质量,PD患者的抑郁是诊断和治疗285年- - - - - -287年]。研究表明,神经系统参与情绪和情感行为的规定,和神经信号系统的损失或封锁导致抑郁症状(288年]。例如,CB1受体拮抗剂利莫那班可以诱发焦虑和抑郁的症状(289年- - - - - -291年]。此外,编码CB1受体基因的多态性与抑郁症有关在PD (292年]。在动物模型中,低水平的THC产生抗抑郁活性和增加serotogenic活动通过激活CB1受体(293年]。动物实验也表明,水解的抑制神经的anandamide施加抗抑郁的作用[294年),导致增加羟色胺和去甲在中脑神经元活动。目前抗抑郁药物行动通过增加5 -羟色胺和/或去甲肾上腺素的水平。和许多其他的研究,这些表明,大麻素系统是一个潜在的目标发展的新型抗抑郁药物。流行病学研究已经证明,使用大麻的人每日或每周的表现出更少的抑郁情绪和积极的影响比大麻使用者(295年]。其他研究显示一个使用大麻和抑郁症状之间的联系。然而,目前尚不清楚是否增加抑郁症状是由于吸食大麻或其他因素会增加抑郁的风险,大量使用大麻296年]。因此,适度使用大麻的PD患者可能帮助缓解抑郁症状,提高生活质量。

4.4。大麻类对睡眠障碍的影响

睡眠障碍是常见的PD患者和生活质量产生负面影响。报告的患病率从25%到98%不等,这宽变化可能是由于不同的研究设计和诊断工具使用297年]。睡眠障碍在PD的原因是多因素疾病,包括神经退化和PD的药物用于治疗运动症状(298年]。各种睡眠障碍包括快速眼动睡眠行为障碍、失眠、睡眠破碎,日间极度嗜睡,不宁腿综合症,PD患者中描述和阻塞性睡眠呼吸暂停(299年,300年]。大麻二酚,大麻的主要nonpsychotic组件,据报道改善PD患者的快速眼动睡眠行为障碍(68年,69年]。大麻也已被证明能够改善nonmotor PD症状包括睡眠(65年]。在临床试验中涉及2000例各种疼痛,nabiximols已被证实能改善主观睡眠参数(301年]。因此,大麻可以用来提高PD患者的生活质量,减轻睡眠障碍和疼痛。

5。总结

最近研究了大麻和相关化合物作为有前途的治疗药物治疗神经退行性和运动障碍包括帕金森病。在本文中,我们介绍了医用大麻的潜在好处和大麻类治疗电动机和nonmotor症状以及减缓疾病的进展。我们有了任何科学证据表明潜在的使用大麻和/或相关化合物治疗PD的。目前的治疗PD的只提供电机症状缓解,与运动障碍等副作用。此外,这些疗法不减缓疾病的发展。因此,目前迫切需要更安全的药物,可以治疗电动机和nonmotor PD症状以及药物,减缓疾病的发展。

尽管在第一级分类放置大麻在美国联邦控制物质,24个州以及华盛顿特区颁布了法律允许使用大麻来治疗一系列的疾病。帕金森病已经被列为医用大麻的疾病条件之一是允许的。研究提供了证据医用大麻及其组件的潜在有效性治疗PD的大麻类作用于相同的中断在帕金森病的神经通路。参与神经系统的运动行为的规定,大麻素受体的定位控制运动的地区,和大麻类对电动机的影响活动表明大麻类可能用于运动障碍的治疗。大麻素受体激动剂和拮抗剂可以调节神经系统和修改电机的活动。大麻素受体拮抗剂似乎产生抗帕金森病的效果虽然大麻素受体受体激动剂施加强大的运动抑制和治疗运动并发症可能有用。此外,我们已经评估了大麻素系统的角色和大麻成分在神经保护以及其他有益的大麻。大麻被证明能改善nonmotor PD如抑郁症的症状,疼痛,睡眠,和焦虑。此外,大麻的组件已经被证明是有神经保护作用因其抗炎、抗氧化和antiexcitotoxic属性。由于上述有利影响,大麻可能提供一个可行的替代或补充当前治疗帕金森病。 However, there are concerns regarding the use of medical marijuana including lack of standardization and regulation, imprecise dosing, possible adverse effects, and medication interactions. Further studies are needed to provide more data on efficacy, safety, pharmacokinetics, and interactions of cannabinoids.

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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