帕金森病睡眠结构的多导睡眠图研究

摘要

睡眠障碍是帕金森病(PD)患者常见的一种影响生活质量的非运动现象。在本研究中，我们研究了PD队列中睡眠障碍的临床特征和睡眠结构模式之间的关联。患者在“服药”状态下接受了标准化多导睡眠描记仪(PSG)研究。我们发现，男性和疾病持续时间与阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)独立相关。只有较低的左旋多巴当量剂量(LED)与周期性肢体运动障碍(PLMD)相关。快速眼动睡眠行为障碍(REM sleep behavior disorder, RBD)多见于老年患者，其MDS-UPDRS III评分较高，LED评分较高。没有一个被调查的变量与觉醒/觉醒(A/A)相关。睡眠效率可通过金刚烷胺的使用和年龄预测，而睡眠第一阶段可通过多巴胺激动剂和Hoehn & Yahr严重程度预测。MAO-B抑制剂的使用和MDS-UPDRS第三部分是睡眠阶段2和3的预测因子。年龄是快速眼动睡眠阶段和性别对总睡眠时间的唯一预测因素。 We conclude that sleep disorders and architecture are poorly predictable by clinical PD characteristics and other disease related factors must also be contributing to these sleep disturbances.

1.介绍

睡眠障碍是帕金森氏症(PD)患者常见的非运动现象，据报道患病率在40%到90%之间[1]．随着年龄的增长，老年人的睡眠模式和结构会随着时间的推移而改变，据认为老年人的睡眠质量和数量都会下降。神经退行性疾病的过程涉及多个运动和非运动网络，被认为最终导致了正常睡眠周期的退化，而不仅仅是衰老。这种退行性变的潜在结果是睡眠障碍的严重程度和PD患者睡眠障碍临床表现的异质性[1，2]．睡眠障碍的主诉往往早于帕金森病的运动症状，可包括快速眼动行为睡眠障碍、日间过度嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠开始和维持能力受损、不宁腿，也可包括其他的parasomnias [3.]．适当的警惕是必要的，因为PD患者的睡眠中断会影响生活质量、运动症状、认知功能和照顾者负担。

PD患者的睡眠障碍传统上被认为是多因素的。已确定的影响因素包括大脑神经退行性变化的性质、衰老、多巴胺能药物、疾病严重程度和共病神经精神疾病[4- - - - - -6]．然而，大多数研究都采用了主观的睡眠测量方法。在本研究中，我们旨在确定PD队列中临床特征与多导睡眠图(PSG)诊断的睡眠障碍和睡眠结构模式之间的关联。

2.材料和方法

国家神经病学和神经外科研究所(NINN)机构审查委员会和伦理委员会批准了这项研究。为研究目的，研究参与者提供了书面知情同意。

2．1．研究设计

本研究是在墨西哥城ninn运动障碍诊所进行的一项横断面和描述性数据/图表回顾研究。数据收集时间为2009年6月至2013年5月。

2．2．研究参与者

由一名运动障碍协会培训的专家做出帕金森病临床诊断的受试者，符合英国帕金森病协会脑库临床诊断标准[7，均符合入选条件。帕金森病患者在一年内进行了多导睡眠监测(PSG)研究，并有完整的数据/图表纳入最终分析。

2．3．数据来源与测量

从每个受试者的图表中提取了以下感兴趣的变量。从每个受试者的图表中提取人口统计学、临床特征和运动障碍社会统一帕金森病评分表(MDS-UPDRS) [8]．我们还记录了运动波动或左旋多巴诱发的运动障碍(LID)的存在;多巴胺能药物，如左旋多巴(LD)、多巴胺激动剂(DA)、左旋多巴当量剂量(LED)，以及多巴胺能药物的单药或多药治疗;以及其他药物，如MAO-B抑制剂、金刚烷胺、抗抑郁药、苯二氮卓类、抗精神病药和睡眠诱导剂。所有患者均未服用促进清醒药物(如哌醋甲酯)。

PD在临床上根据表现时的主要特征分为姿势不稳和步态困难(PIGD)和震颤占优势的亚型[9]．H&Y期分为3组，轻度(1期和2期)、中度(3期)和晚期(4期和5期)[10]．LED的计算公式如下[11]:定期LD剂量+ LD CR剂量×0.75 + LD×0.33×100 +如果entacapone + pramipexole剂量罗匹尼罗剂量×××30 + 20 +罗替戈汀剂量培高利特剂量1 +溴麦角环肽剂量××10 + 10 +司立吉林剂量rasagiline剂量×100 +金刚烷胺剂量×1。为了我们的研究目的，多疗法被定义为那些接受LD和DA联合治疗的受试者。任何类型的抗抑郁药、苯二氮卓类药物和抗精神病药物都包括在内。在我们的研究中，被认为是睡眠诱导剂的药物有唑吡坦、褪黑素或褪黑素激动剂。

2．4．多导睡眠图技术

所有受试者在使用Grass Technologies Twin(版本4.5.0.27)多导睡眠仪进行正常的多巴胺能治疗后，在ninn睡眠诊所进行标准化的夜间单夜多导睡眠监测。大多数患者采用常规脑电图电极(F4-M1、C4-M1、O2-M1);然而，当临床上怀疑RBD时，为了排除癫痫，采用了国际10-20电极放置系统。心电图、下巴、上肢和下肢肌电图、眼电图、脉搏血氧仪以及腹部和胸部呼吸力采集也按照美国睡眠医学学会睡眠和相关事件评分手册的推荐规范进行了登记。睡眠药物专家随后对多导睡眠图进行评分和分析。以上任何一种睡眠障碍均按《国际睡眠障碍分类第二版》进行诊断[12]．

为研究目的，受试者根据是否存在以下睡眠障碍分为两组:阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)、周期性肢体运动障碍(PLMD)、快速眼动(REM)、行为睡眠障碍(RBD)、觉醒/觉醒(A/A)。同时记录睡眠结构变量，如睡眠效率、睡眠潜伏期、REM潜伏期、周期性肢体运动指数(PLMI)、呼吸暂停低通气指数(AHI)、睡眠阶段和总睡眠时间。睡眠阶段按照前面的分类进行划分[13]．

2．5．统计分析

为了分析是否存在任何睡眠障碍和睡眠结构变量(因变量)与临床和人口统计学变量(自变量)之间的关系，采用了单变量分析，然后采用了多元logistic回归分析。分类因变量为睡眠障碍:OSA、PLMD、RBD和A/A。连续变量为睡眠结构变量:睡眠效率、睡眠潜伏期、REM潜伏期、PLMI、AHI、睡眠分期和总睡眠时间。自变量分析为临床和人口统计学资料收集。使用Student’s进行单因素分析-检验和皮尔逊相关。对于回归模型，采用临床合理性和双向选择标准(前向选择和后向选择)选择自变量。

为了确定与二分类睡眠因变量独立相关的预测变量，我们使用了多元二元logistic回归分析。在本分析中，将连续自变量进行分类，纳入分析。的Nagelkerke计算出对每种睡眠障碍的存在提供最佳预测的最终二元回归模型的系数。因变量和自变量之间的关联程度是通过比值比(OR)和各自的95%置信区间(CI)测量的。一个水平< 0.05被认为是显著的，但水平< 0.10的变量在最终模型中被认为是相关的，如果它们具有临床合理性。

为了确定与连续睡眠因变量独立相关的预测变量，我们使用了多元线性回归分析。在这个分析中，分类变量被包括在模型中，分类为0或1(二分法)和0,1，或2，显示三个类别。“”和“对最终的线性回归模型的系数进行了计算，这些模型对睡眠变量的可变性提供了最佳预测。睡眠因变量和自变量之间的独立关联的大小是由和各自的95%置信区间(CI)。

一个水平< 0.05被认为是显著的，但水平< 0.10的变量在最终模型中被认为是相关的，如果它们具有临床合理性。采用市售统计软件(SPSS, 20.0版;SPSS, Inc.，芝加哥，伊利诺伊州)。

3.结果

3．1．人口学及临床特征

人口统计学、临床特征和睡眠变量见表1．55例患者中，61.8%为男性，平均年龄61.9 (SD = 10.9)岁，平均BMI为28 (SD = 3.9)。平均病程6.5年(SD = 6.7)，其中76.4%为震颤型，76.4%为轻度，18.2%为中度，5.4%为重度H&Y期。MDS-UPDRS评分分别为第一部分13.9分(SD = 6.1)、第二部分14分(SD = 8.5)、第三部分27.4分(SD = 14.8)、第四部分2.4分(SD = 3.4)、总分57.8分(SD = 25.4)。47%的患者存在运动波动或LID。多巴胺能治疗的详细记录如下:76.4%接受左旋多巴治疗，81.8%使用多巴胺激动剂，60%使用多元治疗。我们队列的平均LED为635.4 mg (SD = 428.6)。其他药物也有记录:10.9%使用MAO-B抑制剂，16.4%使用烷胺，30.9%使用抗抑郁药，18.2%使用苯二氮卓，1.8%使用抗精神病药物，14.5%使用睡眠诱导剂。

3．2．睡眠障碍的患病率

我们观察到56.6%的患者有OSA, 49.1%的患者有RBD, 24.5%的患者有PLMD, 23.6%的患者有A/A。41.6%的患者观察到这些睡眠障碍的组合。另外，3名受试者有氧饱和度下降期，3名有室性早搏，1名有RLS。

3．3.PD患者睡眠相关变量的预测因素

与OSA、PLMD、RBD独立相关的多元二元回归分析最终模型如表所示2．男性与女性之间存在显著相关性(校正后OR 4.4, CI 95% 0.2至15.8，= 0.02)和较低的病程(<5年)(调整后OR 4.4, CI 95% 1.1至17.4，= 0.04)，存在OSA。较低的LED (<600 mg)与PLMD的相关性高于较高的LED(调整后OR 6.7, CI 95% 1.5至30.4，= 0.04)。RBD在MDS-UPDRS Part III评分≥25 (adjusted OR 4.8, CI 95% 1.2 ~ 18.9，= 0.02)和使用LED≥1000 mg(调整后OR 11.9, CI 95% 1.7至81.9，= 0.001)。有一个不显著的趋势(= 0.06)。(校正后OR为3.8,CI 95% 0.9 - 15.3)。

人口学、临床变量与PD患者睡眠参数之间独立相关的多元线性logistic回归模型见表3.．金刚烷胺的使用与年龄和睡眠效率呈负相关。综合来看，这两个变量解释了17%的PD患者的睡眠效率(= 0.008)。睡眠1期的百分比与多巴胺激动剂的使用呈负相关，与严重的H&Y期呈正相关。这两个变量解释了第一阶段睡眠百分比的21%的变化。睡眠阶段2的百分比与MAO-B抑制剂的使用和MDS-UPDRS III评分呈负相关。这两个变量加在一起解释了PD患者中14%的睡眠第二阶段变异。年龄负相关并解释了7%的REM期患者。总睡眠时间与男性性别正相关，与H&Y严重程度负相关。这两个变量加在一起，解释了9%的睡眠变化。最后的线性回归模型显示了一个公平的关联(系数为0.30 ~ 0.49)。

4.讨论

一项在ninn -运动障碍诊所对55名PD患者进行的横断面研究显示，临床特征与睡眠障碍和睡眠结构之间的相关性较差，模型只能解释7% - 21%的临床变量变化。PSG的使用大大加强了这项研究。在解释我们的结果之前应该考虑局限性。这是一项墨西哥患者的横断面研究，方法和种族偏见应该考虑，并不是所有描述的睡眠障碍都进行了研究。PD的非运动特征以及社会和环境特征可能有助于睡眠质量，但没有进行分析，在我们的队列中也有相对较少的患者进行了分析。未来的研究应该包括一个更大的队列，使用标准化的睡眠筛查量表和多导睡眠监测(PSG)。

4．1.帕金森病患者的睡眠障碍

我们的发现与之前报道的帕金森病睡眠障碍频率一致[14]．众所周知，RBD与路易体病理的发展有关，纵向研究表明，患者最终会出现帕金森病的体征[15]．我们发现，年龄增长、更高的MDS-UPDRS第三部分和更高的LED与RBD相关，这与之前的报道一致[16]．男性和较短病程与阻塞性睡眠呼吸暂停有关。这与以前的报告一致[17但与其他没有临床相关性的研究不同[18]．在我们的队列中，BMI与阻塞性睡眠呼吸暂停没有相关性。结果的差异可以用研究的不同类型的人群和应用的方法的差异来解释。其他可能诱发阻塞性睡眠呼吸暂停的临床因素(如颈围、腰臀比或Mallampati评分)未被分析，在解释我们的研究结果之前应予以考虑。我们还发现较低的LED与PLMD相关。有研究表明，纹状体多巴胺能神经细胞丢失与PD患者PLMS增多有关[19]．先前的一项研究报告了该病的严重程度与PLMD临床相关[20.这与我们的研究结果相矛盾，因为LED会随着疾病的发展而增加是很常见的。然而，普遍的共识是，西班牙裔总体上需要更少的药物剂量，其原因尚不清楚，但可能是实践中的差异。除了RBD(病理上被认为是帕金森病的预测因子)，我们在队列中观察到的睡眠障碍的临床关联性较差，这表明在分析中没有考虑到的其他因素可能是更好的预测因子，或与帕金森病患者的这些障碍有更强的相关性。到目前为止，关于睡眠障碍及其临床关联的复杂发现在一定程度上限制了结论。

4．2.帕金森病的睡眠结构

术语睡眠架构描述了睡眠的结构和组织。先前的报告显示PD患者的睡眠结构模式与对照组的结果不一致[14]．有些人描述了睡眠效能、总睡眠时间、睡眠潜伏期、睡眠阶段、睡眠碎片化和/或频繁唤醒的变化[5，其他人则没有明显的变化[21]．我们的结果与引用PD患者睡眠模式改变的文献一致。我们观察到总睡眠时间、睡眠效率和快速眼动睡眠阶段的减少。我们还观察到睡眠潜伏期的延长，这可以解释快速眼动期和睡眠第一和第二阶段的延长。我们还观察到中度睡眠呼吸暂停和较高的PLMI值。最近使用主观睡眠测量的研究发现了临床特征和睡眠模式变化之间的联系，其中疾病持续时间和疾病严重程度是重要的临床因素[22]．斯塔万格嗜睡问卷评估的失眠与较长的病程、女性和抑郁症相关[23］;帕金森病睡眠量表(PDSS)得分越高，H&Y分期越高[24］;使用PDSS的日间过度嗜睡也与较长的病程有关[25]．使用多导睡眠监测系统(PSG)测量的研究已经描述了LED越高，快速眼动睡眠阶段越少的关系[26]和减少总睡眠时间;年龄和H&Y期增加也与睡眠效率降低有关[5]．我们的研究结果显示，年龄与睡眠效率降低和快速眼动睡眠阶段缩短之间存在显著关联;男性、H&Y期严重程度、MDS-UPDRS第三部分评分，以及与减少睡眠1、2期和总睡眠时间相关的多巴胺激动剂或MAO-B抑制剂等药物。MAO-B抑制剂也与睡眠第三阶段的改变有关。如前所述，年龄、性别和病程指标与睡眠结构某些变量的变化有关;然而，我们没有观察到与LED相关的联系。方法上的差异和种族背景可以解释这些差异，但造成这些变化的原因尚不清楚。

睡眠障碍在PD患者中很常见，而且有证据表明睡眠模式的变化是多因素的，这表明年龄增长、抑郁等非运动症状和多巴胺能药物可能影响睡眠障碍的机制[16，27，28]．MAO抑制剂以何种方式影响睡眠结构尚不确定;然而，它们可能通过肾上腺皮质轴活动改善抑郁症状从而间接影响睡眠模式[29]．我们的回归模型显示变量与模型之间的关联性不佳，这只能解释10%到30%的变异。这一发现与之前的研究一致，表明我们队列中未分析的其他因素与疾病进程本身相关的变化正在影响PD患者的睡眠质量。这种情况的确切原因还有待查明。

4.3。单胺能的途径破坏

最近的一项研究表明，在脑干区域(蓝斑核和中缝核)、下丘脑区域(副腋窝核和下丘脑后部)、皮质下/边缘区域(杏仁核和丘脑)，与无睡眠障碍的PD患者相比，有睡眠障碍的PD患者的皮层区(内嗅皮层)也存在Tau病理[30.]．在我们的队列中观察到的微弱临床关联证实了先前的研究所显示的，即睡眠质量独立于运动功能[31]．此外，在干扰觉醒和觉醒区域的大脑区域观察到的病理结果表明，除了多巴胺能回路外，不同的大脑回路或退化的大脑过程正在影响帕金森病的睡眠生理学。大量的神经元投射释放不同类型的神经递质和神经肽来调节大脑中这一复杂的睡眠现象。有趣的是，一些研究表明，PD患者睡眠障碍的病理-突触核蛋白影响的大脑区域与上升觉醒系统的单胺能通路一致，包括去甲肾上腺素能蓝斑，5 -羟色胺能中中线核，多巴胺能导水管周围灰质，和组织胺能结节乳头核[32]．这些部位的神经元通过外侧下丘脑向基底前脑和大脑皮层发送投射，这也受到α -突触核蛋白的影响。总的来说，这些观察表明单胺通路可能对PD睡眠相关障碍有显著影响。数字1理论上代表了帕金森病可能影响的睡眠路径。

综上所述，睡眠障碍和异常的睡眠结构是PD患者的常见表现，尽管有其临床特点。除了多巴胺能通路外，其他的回路也会影响睡眠质量。为了制定有效的治疗策略以改善患者和照顾者的生活质量，更好地了解PD患者睡眠的复杂病理生理学是至关重要的。

免责声明

这篇文章是通过佛罗里达大学提供的iThenticate系统运行的，第一作者负责确保原创性。

利益冲突

作者声明本论文的发表不存在利益冲突。

致谢

作者要感谢国家帕金森基金会、泰勒希望基金会和巴赫曼-斯特劳斯基金会对该中心的支持。同时，他们也要感谢佛罗里达大学基金会和佛罗里达大学INFORM数据库。

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