不宁腿综合症和腿部运动不安在帕金森病

文摘

睡眠障碍是重要nonmotor症状的帕金森病(PD)对生活质量产生负面影响。不宁腿综合征(RLS),它的特点是一个冲动的举动腿伴有腿部感觉异常,可以与PD共存,尽管这些疾病的病理生理学似乎是不同的。RLS和PD都对多巴胺能治疗反应良好,和几个调查人员公布重大RLS和帕金森病之间的关系。感觉症状,疼痛,电动机坐立不安,静坐不能,逐渐撤回PD应该从RLS分化中观察到的现象。RLS PD可能被长期困惑的多巴胺能治疗;因此,需要更多的研究来调查RLS drug-naive PD患者。最近,腿部运动不安(LMR),它的特点是一个冲动把腿不满足RLS的诊断标准,据报道更频繁地观察到在新创PD患者与健康对照组相比,表明LMR可能感觉运动固有PD症状的一部分。在本文中,我们概述RLS的LMR, PD和这些疾病之间的关系。

1。介绍

睡眠障碍是一个主要的nonmotor症状帕金森病(PD)影响相当数量的病人和导致受损的生活质量。这些干扰可以发生在帕金森病的早期,甚至在运动前阶段但往往underrecognized病人和医生。睡眠障碍的评估PD是由复杂,复杂重叠夜间问题包括夜间电动机和nonmotor问题除了疾病睡眠/唤醒周期的变化(1]。不宁腿综合征(RLS),它的特点是一个冲动的举动腿伴有腿部感觉异常,可以与PD共存。大量的PD患者患有RLS展览推迟睡眠发作(2,据报道,PD RLS患者更严重的睡眠问题比PD患者没有RLS (3]。RLS的患病率一般在欧洲和美国成年人口大约是7 - 10% (4),而据报道,流行在亚洲是1 - 4% (5- - - - - -7]。标志着RLS多巴胺能药物的临床反应,损伤研究的结果一起检查的影响6-hydroxydopamine注入A11多巴胺能神经元在大鼠8),表明中央多巴胺功能障碍在RLS中发挥作用;然而,病理证据支持缺乏多巴胺参与大脑。相比之下,PD的特点是静止震颤、动作迟缓,硬度,和姿势不稳定,这是由于黑质多巴胺能细胞的损失,所展示的病理和影像学研究。多巴胺能治疗改善电动机的症状和几个方面nonmotor PD患者的症状。几项研究已经报道,RLS的患病率是更频繁的PD患者与对照组相比,这两种疾病之间的联系。然而,报告发病率的RLS PD患者从0到50%不等,这取决于研究[9]。重要的是,不存在有效的RLS标准为PD患者和普通人群RLS标准是否还适合PD患者尚未确定(10]。静止震颤麻痹可能增加微妙的RLS症状,和一些运动和感觉与PD症状很难区分RLS。当多巴胺能治疗有效治疗RLS PD患者的症状,在PD RLS的患病率可能被低估;因此,在PD RLS可能被长期困惑的多巴胺能治疗。尽管同样积极回应多巴胺能治疗和假定中央多巴胺功能障碍RLS和PD,提出不同的机制参与PD的发病机制和RLS。最近的一项研究报道,腿部运动不安(LMR)不履行RLS的诊断标准在新创PD患者更为普遍比健康对照组(11]。检查RLS和LMR PD的发生和特点和理解这些疾病之间的关系,我们进行了文献检索的文章发表在1984年1月和2014年11月使用MEDLINE和术语“帕金森病,”“不宁腿综合症”和“腿运动不安。包括“确定的364篇文章中,我们根据他们的相关文章RLS和LMR PD和重要论文中引用这些文章。在本文中,我们概述RLS的LMR, PD和这些疾病之间的关系。

2。RLS的诊断

按照美国国立卫生研究院/ IRLSSG诊断标准在2003年发表的RLS诊断四个基本症状出现时:(1)一个冲动的举动造成的腿通常是伴随或不舒服,腿不愉快的感觉;(2)移动或不愉快的感觉开始的冲动或恶化期间的休息或活动,如当躺着或坐着;(3)移动或不愉快感觉的冲动是部分或完全缓解的运动,如散步或伸展,只要活动仍在继续;和(4)想要移动或不愉快的感觉更糟在傍晚或晚上比白天或只发生在傍晚或晚上(12]。额外的发现支持RLS的诊断包括积极的RLS的家族史,积极的多巴胺能药物治疗反应,出现周期性肢体运动在失眠或睡眠。修正RLS IRLSSG标准,出版于2014年,增加了五分之一的诊断标准,其他四个诊断标准的发生不能占完全由另一个医学症状或行为条件如下所示(4]。这些额外的标准增加RLS的特异性诊断标准。此外,过度反应产生睡眠不好没有RLS患者白天嗜睡被描述,这是反映在第四发现支持RLS的诊断,一个“缺乏深刻的白天嗜睡”如下所示。

IRLSSG共识不宁腿综合征/ Willis-Ekbom疾病的诊断标准(RLS /结婚)4]

(一)基本诊断标准(所有必须满足)。考虑以下:(1)迫切希望把腿通常但不总是伴随着,或者觉得所致,腿不舒服和不愉快的感觉。(2)的冲动举动附带的腿和任何不愉快的感觉开始恶化期间的休息或不活动如躺着或坐着。(3)的冲动把腿和任何附带的不愉快的感觉是部分或完全缓解运动,比如走路或拉伸,至少只要活动仍在继续。(4)移动腿和任何附带的冲动在休息或不活动只发生不愉快的感觉更糟在晚上比白天还是晚上。(5)上述特性的发生不仅仅是作为主要症状占到另一个医疗或行为条件(例如,肌痛、静脉瘀血,腿部水肿,关节炎,腿抽筋,位置不适,和习惯性的脚攻)。

(b)支持功能。考虑以下:(1)周期性肢体运动(PLM):存在周期性腿部运动睡眠(PLM)或休息后(PLMW)利率或强度大于预期年龄或医疗/药物治疗状态。(2)多巴胺能治疗反应:减少症状至少在最初与多巴胺治疗。(3)家族史的RLS /一级亲属中结婚。(4)缺乏深刻的白天嗜睡。

RLS患者通常抱怨疲劳,降低浓度,和抑郁症状,提示睡眠不足的后果;然而,日间极度嗜睡RLS患者并不常见,除了严重RLS患者症状(4]。相比之下,根据国际睡眠障碍分类(第三版)(13对RLS),诊断,病人的症状必须影响他或她的睡眠和日间功能,尽管这一标准可以省略某些研究应用,如遗传或流行病学研究。

3所示。RLS的病理生理学

特发性RLS尚不清楚的病理生理学;然而,以下机制被假定:多巴胺机制,包括纹状体D2受体水平下降;iron-related机制,包括铁和铁蛋白水平降低脑脊液(CSF)和遗传因素与脑铁水平改变;腿部和微血管改变流(14- - - - - -16]。重要的是,铁是酪氨酸羟化酶的辅因子,即病原反应酶的合成多巴胺。研究测量氧气和二氧化碳分压腿部表明外围缺氧与RLS的外观症状(15]。RLS患者表现出更低的铁蛋白水平和更高的转铁蛋白水平与对照组相比,脑脊髓液;然而,在血清铁蛋白和转铁蛋白水平不RLS患者和对照组之间的差异(17]。美津浓et al。18)也报道没有区别在血清铁、铁蛋白、转铁蛋白水平与RLS non-RLS病人(心理失眠没有RLS);相比之下,脑脊液铁和铁蛋白水平显著降低和CSF转铁蛋白水平显著增加了RLS组相比non-RLS组。然而,一个较弱的相关性RLS组脑脊液和血清铁蛋白水平表明,受损的铁运输从血液到大脑中枢神经系统可能导致低铁浓度在特发性RLS。这些研究支持的假设在RLS降低脑脊液铁蛋白水平发挥作用。此外,内源性鸦片系统可能参与RLS的发病机理,考虑其影响的能力RLS症状(19]。

根据发病机理的假说RLS的审查,克莱门斯et al。20.),下丘脑多巴胺A11大脑皮层细胞小组项目,羟色胺中缝背核、脊髓,强烈感觉背角和intermediolateral核的脊髓。在这些领域A11核产生抑制性控制;因此,A11细胞核的功能障碍或这些途径被认为导致增加交感神经动力和感觉异常的发生,焦静坐不能,和肌肉坐立不安,导致RLS的出现。然而,Earley et al。21)调查了6 RLS的A11细胞体和6 aged-matched控制尸检病例,发现没有戏剧性的细胞损失或神经退化过程A11下丘脑地区的RLS患者。在4解剖RLS的情况下,路易小体是没有找到,免疫组织化学并没有透露积累的α-突触核蛋白(22]。康纳et al。23)报道,在RLS尸检的情况下,减少D2受体水平与RLS严重性观察硬膜,并增加在黑质酪氨酸羟化酶的水平被发现而不是硬膜与控制。作者认为,他们的研究结果是一致的发现多巴胺能系统被激活在动物模型上的铁不足。

艾伦的研究等。24)使用质子核磁共振光谱表明glutamatergic活动增加与RLS的唤醒睡眠障碍相关。这个nondopaminergic异常可能是负责睡眠中断RLS患者和观察RLS患者很少出现日间极度嗜睡尽管睡眠不足。

4所示。成像在RLS

艾伦et al。25)评估脑铁含量在5 RLS和5控制患者使用特定的核磁共振测量和显示,铁含量在红核、黑质是RLS患者减少与控制。进行的研究中,使用3.0特斯拉MRI T2王仁贵,发现黑质中的铁指数较低的患者迟发性的RLS(发病年龄≥45岁)比控制,而没有发现铁指数差异之间的控制和早发性RLS患者(发病年龄< 45年)(26]。脑成像研究评价多巴胺功能障碍RLS患者产生不确定的结果。SPECT /宠物研究表明黑功能和配体结合的纹状体多巴胺转运蛋白(DAT)和D2受体正常RLS (27- - - - - -30.),而其他研究发现降低D2受体配体结合的能力和减少18 f-dopa吸收的纹状体和核31日,32]。在一项研究中,研究实时DAT绑定势,RLS患者表现出减少DAT绑定在纹状体在两个日夜扫描,表明膜结合纹状体DAT但不是总细胞DAT却降低了RLS (33]。减少回声在黑质一直在报道RLS患者与健康对照组相比,PD患者(34,35]。

5。RLS和PD

针对标记响应RLS和多巴胺能治疗PD, PD和RLS调查之间的关系。PD患者虽然RLS的患病率差别很大(0 - 50%),根据研究[9),几项研究已经发现RLS PD患者的患病率增加与控制。几个条件在PD,包括感觉症状,疼痛,电动机坐立不安,静坐不能,逐渐撤回现象,应该从RLS分化。然而,没有具体的诊断标准为RLS PD患者存在;因此,一个固定的测试诊断RLS在PD患者可能是有用的36]。

相似性PD和RLS包括多巴胺能药物明显反应,加重了多巴胺拮抗剂,睡眠与周期性肢体运动。两个条件之间的差异,包括正常的突触前黑多巴胺功能,如图所示通过神经成像,也没有在黑质神经元损失特发性RLS患者,而在PD,大量的黑质神经元损失和黑多巴胺能系统的异常神经成像研究已经证明(37]。在主题与PD和RLS,显著增加面积相比,发现黑质回声与控件与特发性RLS和主题,表明大脑不同调节机制的存在铁特发性RLS患者和PD患者RLS (38,39]。此外,显著增加回声检测黑质中PD患者与控制和特发性RLS患者相比,但在黑质回声反射的无显著差异被发现PD RLS患者和PD患者之间没有RLS (38,39]。

表1总结了RLS的患病率和相关特性和腿部运动不安(LMR) PD患者[2,3,11,40- - - - - -57]。RLS PD-RLS患者的症状似乎温和与特发性RLS患者相比(40];在20 PD RLS患者中,只有3例要求治疗RLS (3]。RLS PD患者不同的风险因素,包括失眠、抑郁症状,认知障碍,病程长,高剂量的多巴胺能治疗,年轻/老年,younger-onset PD, older-onset RLS,和严重或轻微PD的严重程度,取决于研究(见表1)。家族史的RLS PD RLS患者中经常出现低于特发性RLS患者(40]。最近的一项研究发现之间的相关性RLS和夜间/仰卧的高血压和血压波动在新诊断PD患者中,表明PD患者的心血管和自主存在的障碍与RLS (56]。佩拉尔塔等。46)报道,113年PD患者,共病RLS与年轻的PD发病的年龄,降低levodopa-equivalent剂量,逐渐撤回现象的存在(61%)。Verbaan et al。47)发现,11%的269例PD RLS,而且没有观察到的差异没有RLS PD与RLS和PD组之间,除了女性优势与RLS PD组。作者推测多巴胺能治疗可能导致RLS PD患者的患病率被低估了。相比之下,李et al。45)发现,更长时间的多巴胺能治疗是最重要的因素与RLS PD患者的存在有关。国际RLS RLS严重性,额定的规模,显著改善后丘脑核脑深部电刺激(STN-DBS)一起减少多巴胺能治疗PD患者(58),这表明多巴胺受体过度刺激可能导致PD RLS的出现。在RLS患者中,长期的多巴胺能治疗可能会导致增加,表现为整体增加RLS症状的严重程度(59)的过度刺激多巴胺D1受体与多巴胺D2受体在脊髓的治疗已被建议作为机制(60]。相比之下,在PD患者中,慢性多巴胺能治疗与运动障碍和运动发展的波动而不是RLS,没有观察到RLS患者。慢性多巴胺能治疗可能导致增加的RLS PD患者;然而,应该更多的研究证实了这一假设比较之间RLS治疗PD患者的发病率和治疗PD患者前瞻性。

大样本的研究,摄取的PD患者()表明,RLS的存在,噩梦,幻觉,和睡眠交谈与可能的REM睡眠行为障碍(RBD)所定义的一个RBD筛查问卷得分≥6 (62年]。产生负面影响的RLS PD患者的生活质量一直在前面描述的(57]。

STN-DBS的影响对RLS PD患者的症状很难解释,考虑到减少多巴胺能药物剂量后手术。基迪亚et al。63年)发现,5.6%的195 PD病人STN-DBS经历新的问题RLS。帕金森病药物的每日总金额减少了DBS后平均为74%,表明减少PD中药物剂量可能不戴面具的RLS DBS-treated PD患者。相比之下,6 PD患者晚期RLS报道RLS STN-DBS手术后症状得到显著提升,尽管levodopa-equivalent剂量术后平均减少56% (64年]。同样,夏英et al。58)观察到STN-DBS不仅RLS的症状,而且其他症状改善,如白天嗜睡和睡眠质量。

因此,评估的RLS drug-naive PD患者可能会提供一个更准确的理解之间的关联PD和RLS。两个病例对照研究表明,RLS的患病率drug-naive PD患者没有明显大于观察健康对照组(11,48]。另外两个研究调查drug-naive PD患者的患病率RLS被发现大约16%,这似乎比RLS一般人群的患病率在亚洲(53,56];然而,这些研究没有包括对照组。进一步的研究包括大型drug-naive PD患者的样本需要确定是否存在显著的RLS和PD之间的联系。

大多数研究表明,RLS遵循PD的发病的发病(70 - 95%)3,40,46),不像RBD的情况,没有足够的证据表明RLS是PD后续出现的一个风险因素。黄等。65年]报道PD在男人的发展严重的RLS症状(> 15次/月)。然而,这项研究表明,严重的RLS症状可能代表PD的早期特征,而不是一个患帕金森病的风险。

里奥斯Romenets et al。66年]调查domperidone RLS和使用之间的关系,一个边缘多巴胺拦截器不穿过血脑屏障,并发现在PD病人服用domperidone RLS更普遍比PD患者没有服用domperidone(48%和21%)。作者推测多巴胺能受体位于大脑的血脑屏障或circumventricular器官以外可能参与RLS在PD的发病机制。

6。在PD RLS模仿

在PD,下列条件可以模仿RLS:静坐不能,逐渐撤回现象,疼痛、肌张力障碍,内心的震颤,和感觉运动症状与帕金森病有关,以及腿部不安,比如LMR [37,60,67年,68年]。重要的是要区分wearing-off-related RLS的不安。静坐不能,通常与暴露于安定药物有关,特点是内心不安影响整个身体,而不是只有腿和不改变在白天。静坐不能被迫转移患者因为内心的不安,而不是一个“冲动动腿”(69年]。100年PD患者,68%经历了需要移动和无法保持仍然由于帕金森症和感官的抱怨,和26患者真正的静坐不能的状态(70年]。另一项研究发现,在连续56 PD患者,45%表现出静坐不能,静坐不能的存在在这些患者的发病年龄与疾病严重程度和PD (71年]。静坐不能,可以观察到在治疗PD患者中,但它通常是与治疗PD的起始治疗PD患者的药物和更常见(68年]。重要的是,在PD患者中,RLS之间的重叠,wearing-off-related下肢不适和不安,静坐不能的临床评估和诊断可能引起真正的RLS (68年]。

7所示。变异的RLS PD

RLS,腿部以外的身体部位,如手臂和躯干,也可能涉及到(12]。除了严重RLS的情况下,这些地区的参与作为一个孤立的或最初的迹象是罕见的。患者比腿不安在其他身体部位,包括武器(72年),膀胱(73年),胸部(74年),(75年],腹部[76年),和生殖器区域(77年),有或没有不安的腿,已经描述。我们报告一位82岁的老人与PD出现异常感觉局限于他的“腰”[75年]。病人抱怨一个冲动的举动他的背部,和症状发生在晚上,在休息。他的症状完全解决下面的低剂量多巴胺受体激动剂在睡觉,和他没有汽车波动或肌张力障碍,表明病人RLS的变体,“不安分的后背。“阿基诺等。77年]描述了一个65岁的妇女与PD禁用不适她骨盆和生殖器区域。症状发生只有在傍晚和晚上和引发的坐着或者躺着,导致失眠。低剂量多巴胺受体激动剂显著改善她的生殖器的症状。然而,不安是否发生在身体以外的腿是真正与RLS仍有待确定。的戏剧性响应睡前多巴胺能药物在这些患者中,识别和感知不安分的身体部位以外的腿是临床上重要的。

8。腿电动机在PD坐立不安

有趣的是,Gjerstad et al。11]发现率增加的腿运动不安(LMR)不履行RLS drug-naive PD患者的诊断标准与健康对照组相比;然而,RLS的流行没有PD患者和健康对照组之间的显著差异。LMR被定义为一种冲动把腿不满足4 RLS的关键标准。这些作者认为LMR但不是RLS高出近三倍的风险发生在早期PD与控制。如表所示1LMR的患病率较高,PD患者比控制。在我们的研究中,我们发现的患病率显著高于夜间坐立不安,衡量子项得分4和5的PD睡眠scale-2, PD患者和控制相比,但普遍的RLS PD病人和对照组之间没有显著差异(49]。夜间不安时由项目4和5的分数之和等于或大于2,夜间不安分的患病率是32.3%和14.0%在PD患者和控制,分别(见表1)。夜间不安与PDSS-2总分相关,但不与疾病严重程度、运动机能、运动并发症,多巴胺能治疗持续时间,或全部levodopa-equivalent剂量,表明夜间不安可能与内源性多巴胺赤字在夜间,而不是与电动机的并发症。然而,应该注意的是,夜间不安分的PDSS-2可能LMR的反映,而是一个高分响应(通常)项目相关LMR可能反映了症状与LMR无关。Rajabally和Martey55)之间的关系进行了研究LMR、RLS和神经病变是评估使用PD患者的神经病变范围进行验证。他们发现,尽管在PD病人与对照组神经病变更普遍(37.8%和8.1%),神经病变与RLS无关或PD患者的LMR LMR但不是RLS早些时候与PD发病年龄。是否在PD LMR最终发展成真正的RLS仍不清楚10]。尽管日间极度嗜睡的频率没有显著差异之间的PD患者LMR和PD患者没有不安,失眠的频率增加和减少总睡眠时间被观察到在PD患者LMR与PD患者相比没有不安(50]。重要的是认识到LMR在早期PD患者。RLS和PD共存是否他们共享一个共同的病理生理学60],LMR可能是透析相关感觉运动症状。

9。RLS和LMR PD治疗

如果血清铁蛋白水平低于50μg / L,治疗应补充铁质。随后,添加一个长效的多巴胺受体激动剂在睡觉前应该考虑。对长效PD患者已经服用多巴胺受体激动剂,alpha-2-delta配体(即。、加巴喷丁和普瑞巴林和加巴喷丁enacarbil)或氯硝西泮可以添加(78年]。LMR,如果条件是多巴胺不足,应该首先管理长效多巴胺受体激动剂;然而,建立数据目前治疗PD患者的LMR的缺乏。

10。结论

我们回顾了文献的RLS和LMR PD患者。纵向研究评估RLS的肥胖盛行程度和LMR及其影响在PD必须澄清PD之间真正的关系,LMR, RLS。此外,前瞻性研究比较RLS和之间的LMR治疗PD患者的发病率和治疗PD患者必须了解影响慢性LMR和RLS多巴胺能治疗。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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