文摘

背景。众所周知,超低剂量的氟哌啶醇会导致多巴胺超敏感性的多巴胺D2受体和相关行为的动物。客观的。目标是确定每日超低40微克剂量的氟哌啶醇能提高左旋多巴在帕金森症患者的临床作用。方法。同时继续他们的日常用左旋多巴治疗,16例帕金森氏症患者每周有六个星期。他们收到一个附加每日40微克剂量的氟哌啶醇的前两周。spe /花粉刷规模(短量表对帕金森病运动障碍和障碍的评估)之前进行治疗,每周在整个审判。结果。结果显示平均减少spe /花粉刷分数一个星期后的附加治疗。结论。花粉刷后成绩下降的低剂量氟哌啶醇日常左旋多巴的剂量标准。这一发现是一致的敏感性增加多巴胺D2受体引起的氟哌啶醇。这样的治疗帕金森病可能允许减少左旋多巴的剂量,因此,延缓左旋多巴的副作用的发生。

1。介绍

虽然左旋多巴是帕金森病的主要治疗,长期使用左旋多巴具有许多副作用(1]。它是可取的,因此,寻找新的方法提高左旋多巴的临床疗效,以延迟它的进步比治疗的持续时间增加剂量。

可能的方法增强多巴胺能治疗的作用是增加多巴胺D2受体的敏感性,多巴胺受体激动剂的主要目标是(2]。例如,极低剂量的多巴胺拮抗剂可以增加多巴胺D2受体的高亲和性的状态,称为D2High受体(3]。这样增加大脑纹状体D2High受体动物是持续增加电动机的活动(4,5),表明行为的敏感性增加。

例如,Alttoa et al。4)发现,自发的探索行为与D2受体的比例在实验室动物的高亲和性的状态。他们最初的基础上自发的探索行为,月产后老鼠分为高——和low-curiosity组。low-curiosity组显示的高亲和性D2受体水平平均D2受体,人口总数的22.5%,而high-curiosity动物显示D2High受体水平的43.8%。这些结果表明D2High状态之间的关系和增加汽车在老鼠和探索行为。

在另一项研究[5),老鼠服用氟哌啶醇ip在剂量相当于人类的0.4%剂量的批准适应症(精神病)。连续数天之后,高亲和性D2受体增加了超过50%,导致水平大约两倍的未经处理的动物。动物表现出高度运动、积极探索和修饰行为增加。这些结果仍可论证的好几天剂量后停了下来。

这些研究支持这一假设的D2受体数量增加的高亲和性状态与运动行为增加(3- - - - - -5]。事实上,目前的临床研究过程中,迪亚斯等人报道,低剂量的氟哌啶醇dopaminergic-like行动在动物6]。

2。本研究的目标

本研究检验40微克的超低剂量氟哌啶醇的作用可以提高病人的每日剂量左旋多巴。

为了建立适当的剂量的氟哌啶醇,下面的估计。精神病的治疗,口服氟哌啶醇推荐剂量为每日2 - 10毫克。它已经表明,受试者接受2毫克/天的氟哌啶醇实现等离子体水平的约1.5毫微克每毫升的等离子体(7]。为了防止锥体束外的副作用,我们估计,在这项研究中使用的剂量(每天40微克)会导致浓度为0.03毫微克每毫升的等离子体(7,8]。

3所示。方法

3.1。道德

在开始研究之前,临床研究协议,知情同意文件,和所有其他相关文件提交和批准的IEC / IRB(内部伦理委员会,内部审查委员会)亚历山德拉海洋和综合医院(AMGH)。和提交的文件也计划在加拿大卫生部批准的治疗产品。审判CLR4001的短名称。在研究的开始,每一个被通知的标题的研究主题,研究已经批准的治疗产品计划在渥太华,加拿大卫生部药物的名称(氟哌啶醇),将被添加到当前的药物,药物的剂量,增加药物的低剂量远低于通常用于其他临床适应症,不会造成任何肌肉僵硬或相关运动影响,而主题是自由在任何时候停止服用药物。从所有参与者获得知情同意签署。在研究结束时,个人被告知研究医生和助理的主题是否显著改变他/她的临床评估。

3.2。方法

这是一个阶段活动花絮研究旨在检验是否每天40微克的氟哌啶醇将增强的有效性定期每日剂量左旋多巴治疗帕金森病病人。参与者的每日剂量左旋多巴的范围从75到1200毫克/天(在形式的Sinemet或Apo-Levocarb),并固定在研究过程中。所有患者的平均左旋多巴的剂量为502毫克/天。这个过程,因此,患者作为自己的控制。批准后由加拿大卫生部和AMGH审查委员会,接受帕金森病治疗的患者被口碑从当地招募的全科医生是谁做了这个原始诊断帕金森病,它证实了大脑神经学家使用标准的英国银行帕金森病的标准。研究的一般性描述潜在参与者的研究协调员,并书面同意。参与者继续他们定期在审判的过程中,左旋多巴治疗剂量保持不变。

3.3。包含/排除标准

要包括,参与者需要帕金森病的临床诊断。帕金森病的诊断是由家庭医生证实了最初和咨询医生。最好是在回顾选择患者在疾病早期测试原理在这项研究中,它是决定测试所有那些符合条件的研究。

3.4。评价

参与者评估基线和整个试验使用spe /每周花粉刷量表运动障碍(9]。

3.5。治疗

参与者每天40微克的氟哌啶醇治疗两周每天和每周返回为进一步评估四个星期。液体药物氟哌啶醇是由医院药房(40μ克氟哌啶醇/瓶)。

具体步骤如下。

1周:研究目的和程序,如上所述,解释主体和签署同意书。一个独特的主题被分配数量,病史和目前的药物被记录了下来。spe /花粉刷量表得分。每个主题收到14瓶,每个包含40微克的氟哌啶醇与指令的内容一个瓶每晚睡前一段两个星期。主体的数量为每个组瓶被记录。访问2原定于7到9天之后。

星期2:一个星期后的药物,spe /花粉刷量表得分,迹象,症状和副作用都被记录下来,合规被问及,下一个访问计划。同样是在周3 - 7,在这段时间里,病人被感谢他们合作,收到个人反馈。

3.6。统计数据

表1列出了年龄、性别、疾病的持续时间,药物,服用左旋多巴的每日剂量,与基线值(第1周)为每一个病人。表2列出了每个星期花粉刷值基线后第一周。

这项研究的主要目标是获得一个估计的平均差的大小在spe /花粉刷规模之间的基线和随后的访问。

基于之前的效应大小动物工作,16个受试者的样本大小计算提供90%的电力检测差异在5%的水平,使用MANOVA。

4所示。结果

4.1。帕金森病的症状和体征

结果spe /花粉刷规模在所有16个受试者的低剂量的氟哌啶醇试验表明一个明确的趋势改善帕金森症状和体征,治疗一个星期后开始,并继续改善基线在试验的持续时间,如图1(一)。

花粉刷评级所示图1有大的标准误差值。虽然有一个趋势临床与氟哌啶醇改善,整体效果是适度的。因此,垂直尺度图1被放大的效果。

4.2。亚组分析

此外,我们猜测是否存在一个亚族的患者可能受益低剂量的氟哌啶醇。这样做是通过省略四个异常患者在帕金森病的最先进的阶段,由神经意见陈述在临床图表。这四个病人(103、104、106、115)已经采取相对高剂量的左旋多巴(600至1200毫克/天,平均875毫克/天;其他病人的平均左旋多巴的剂量是366毫克/天)。基本原理是,这些患者可能有广泛dopamine-sensitive神经元变性,因而阻碍海拔D2High受体二氟哌啶醇。在剩下的小组,每周平均spe /花粉刷评级(基线)之一后,(平均±王新宏。),而第2周(一周后低剂量的氟哌啶醇),平均分数(平均±王新宏。),差异具有统计学意义(),基于单侧以及(表1,底部数据)。的值是通过比较获得的评级在每周控制基线评级在星期1。

比较星期1和星期3,低剂量的氟哌啶醇的两周停止时,结果是更重要的。每周平均spe /花粉刷等级1(平均±王新宏。),而在星期3 spe /花粉刷评级(平均±王新宏。),在统计上显著的差异值为0.0008。

表明低剂量的氟哌啶醇的作用机制在提升D2High受体,临床反应是最高的第三周。秋天帕金森病评定量表上的4点建议临床改善病人的症状和体征。

4.3。冻结的迹象

结果显示冻结的大幅下降(集无法移动;脚粘在地上;脚冻;冻结在说话,吃东西,写作,或刷牙;冻结起床的时候,向前走,喝酒,甚至冻结当思考)从第一周(0.81)的评级4周(一周停止治疗后)——0.50(图的评级2)。的值是通过比较获得的评级与基线评级每周星期1。冻结的减少氟哌啶醇撤军是一个重要的意外发现。

4.4。安全

40的超低剂量μg氟哌啶醇被发现是安全的和良好的耐受性。每一次访问太阳系时,病人和他们的伴侣或配偶被问及是否有任何新的症状一周。除了两个参与者报告一个主观的恶化的震动在星期2,没有任何严重的帕金森症状恶化的实例由添加低剂量的氟哌啶醇引起的。所有的报告(如头痛、恶心、头晕、和URI)被跟踪,被认为是不相关的。

5。讨论和结论

每天的附加40微克剂量的氟哌啶醇似乎提高左旋多巴的临床操作,如图1。这种效应发生在低剂量的氟哌啶醇的附加组件,以及氟哌啶醇后停了下来。

氟哌啶醇的作用之间的合作和左旋多巴并不奇怪,因为它早就知道,氟哌啶醇可以诱导多巴胺过敏性。

然而,应该指出的是,这里的氟哌啶醇效果报告可能会在一个“倒u形的反应。”也就是说,虽然很低剂量的氟哌啶醇是有效导致多巴胺超敏感性,高剂量的氟哌啶醇是众所周知的引出相反的效果,会加剧帕金森的迹象。

许多额外的患者需要延长目前的发现和确定附加效果的持续时间。这是有可能的,例如,给附加氟哌啶醇每个月只有一两周提高左旋多巴的行动。

此外,一个更大的研究更多的患者需要检查两次试验法的效果三个星期后氟哌啶醇,以左旋多巴行动的氟哌啶醇势差现象是否可以恢复。

此外,一个更大的研究将需要检查的时间这haloperidol-add-on方法将继续产生积极的响应。

更长和更深入研究还需要研究帕金森病的阶段,这种方法可能是有效的。

此外,左旋多巴的增强作用功效的低剂量氟哌啶醇可能取决于随之而来的左旋多巴的剂量。这方面,需要检查更多的扩展研究对象。

同时减少冷冻(图2)是出乎意料,减少发生一周后,符合预期的海拔D2High多巴胺受体的氟哌啶醇(3]。重要的是要注意,时间进程和程度haloperidol-induced海拔高程的D2High受体和D2受体的总人口是不一样的。D2High受体通常升高的几天(3),而D2受体变得有所升高。

总的来说,左旋多巴的明显增强行动原则上由低剂量的氟哌啶醇可以推迟进步提高左旋多巴的剂量,通常发现必要的治疗帕金森病的患者。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

克雷格·j·哈德逊的研究设计和临床评估。菲利普Seeman创建图表和协助准备的手稿。玛丽诉Seeman博士:数据分析,手稿准备。

确认

作者感谢希瑟Alce-Steffler和亚历山大•Cardno优秀的援助。他们感谢詹姆斯•霍林斯沃思博士,唐尼尔博士,塞缪尔·Appavoo博士和帕特里克•康伦博士为他们出色的合作与支持。菲利普Seeman和玛丽诉Seeman被Clera支持Inc .)拥有专利申请这种方法治疗帕金森病。