帕金森病和间充质干细胞:潜在的细胞疗法

文摘

细胞移植是一个非常有潜力的战略治疗帕金森病,和许多类型的干细胞,神经干细胞和胚胎干细胞等被认为是适合移植疗法。间充质干细胞是一个伟大的治疗性细胞的来源,因为他们很容易访问,可以从患者或扩大供体间充质组织,不会带来严重的伦理和技术问题。他们为保护受损组织有营养作用以及产生广泛的细胞分化能力,包括多巴胺神经元,这有助于在帕金森病中失去细胞的补充。本文主要关注潜在的间充质干细胞作为治疗细胞来源,探讨帕金森病的临床应用潜力。

1。介绍

在中枢神经系统神经元成为postmitotic出生后,发生结构和功能的再生。虽然内在神经干细胞和祖细胞增殖和分化后损伤,他们的贡献是不够的对功能恢复1]。保护性治疗有效地阻止了进步的死亡损失神经细胞在神经变性的早期阶段,但在晚期,移植的细胞与神经元特性被认为是退化性疾病的终极解决方案。帕金森病(PD)是一种神经退行性疾病引起的中脑多巴胺神经元的损失与随后的减少纹状体多巴胺(2]。与多巴胺前体药物治疗左旋多巴是有效的在前面的阶段,但疗效和减少运动并发症的发展后期需要治疗的替代品,如多巴胺神经元移植(3]。

移植的胚胎中脑的细胞或胚胎多巴胺细胞PD患者的纹状体是在1980年代开始2]。一些研究报道负面影响人类胚胎或胎儿多巴胺神经元移植,即临床益处是公认的在年轻的病人而不是在老年患者中,超过一半的移植后患者出现持续性运动障碍隔夜撤军的多巴胺能药物治疗(4,5]。另一方面,其他团体报道阳性结果移植的胚胎或胎儿的多巴胺神经元。移植胚胎多巴胺神经元的生存和发挥功能的影响手术后数年在PD患者的大脑6,7]。此外,充分恢复的集成和神经移植移植物观察在正电子发射断层扫描(8]。虽然这些移植策略提高希望恢复PD,有限制因素排除胚胎和胎儿细胞的治疗用途,如伦理问题和可行的细胞数量。只有少量的多巴胺前驱可以收集捐赠胚胎或胎儿组织。因此,是一个伟大的需要产生大量的多巴胺神经元或前体移植。

干细胞最近引起了读者极大的兴趣,因为它们可能分化成多巴胺神经元通过自发分化或通过某些感应协议(3]。神经干细胞(nsc)和胚胎干细胞(ES)细胞研究了超过十年。最近,一些密集的研究都集中在间充质干细胞(msc)的使用。在本文中,我们描述每个干细胞类型的优点和缺点对其潜在的用于PD治疗,集中精力于msc。

2。msc及其属性

msc是属于成人干细胞中胚层的血统和通常在骨髓中发现骨髓间充质干细胞(bmsc) [9]。msc还可以与其他间充质组织隔离,如脐带,真皮,脂肪组织和外周血10]。形态,msc细长细胞与成纤维细胞类似大型核尸体。与其他组织的干细胞,msc具有较高的自我更新能力,同时保持multipotency [11]。不同于其他干细胞胚胎干细胞和国家安全委员会等;然而,msc可以从患者获得(autocell移植)以及健康的捐赠者(allo-transplantation)通过使用间充质组织如脂肪、骨髓、脐带(图1)。因此,再生医学的msc是一个现实的细胞来源。

在多种msc、bmsc是最充分的研究。bmsc可从骨髓送气塑料贴壁细胞培养在体外(11]。bmsc的好处是,他们很容易通过病人的骨髓的愿望,所以bmsc的使用避免了伦理问题,促进他们的应用程序对于汽车和allo-transplantation。bmsc也容易大规模扩展,方便临床使用(例如,20到100毫升的骨髓抽取提供了10⁷在几周之内bmsc) [12]。

细胞疗法,msc有两个主要作用:营养效应是由各种类型的营养因素和细胞因子产生的msc (13)和分化产生广泛的细胞补充失去的细胞(14]。msc通常提供营养因素来支持在骨髓造血干细胞,因此他们的营养效应是其正常功能的一部分。msc是已知的多功能干细胞分化为骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞(11]。这些区别是在相同的中胚层的血统,但是最近的报告表明,msc显示非正统的分化成外胚层和内胚层的细胞(15- - - - - -19]。这些发现刺激再生医学的发展,旨在从msc所需细胞的生成。迄今为止,各种细胞类型,如中胚层细胞谱系(如骨、软骨、脂肪细胞、骨骼肌、心肌细胞),以及内胚层的谱系细胞(例如,气道上皮细胞、肝细胞和胰岛素生产细胞)和外胚层的谱系细胞(如神经细胞和表皮细胞)是诱导msc在体外通过使用细胞因子,营养因子或基因引入[15- - - - - -22]。

成体干细胞通常生成细胞类型的组织他们居住,因此其分化能力的范围是有限的。例如,造血干细胞生成血细胞,nsc生成神经元和胶质细胞(23,24]。msc不同于这些典型的成体干细胞,因为如前所述,他们不仅区分同一mesodermal-lineage细胞骨,软骨,脂肪细胞,但也为其他血统的外胚层和内胚层的细胞。msc可以生成细胞代表所有三个胚芽层,它一直争论是否多能细胞msc。最近,多能干细胞名叫multilineage-differentiating压力持久(灵感)细胞被发现在成年人类间充质干细胞(bmsc和皮肤成纤维细胞)以及间质组织(骨髓和真皮)(25]。缪斯细胞能够自我更新和分化成细胞代表所有三个细菌从一个细胞层,这可能部分解释了广泛的分化观察msc (25]。

3所示。msc和分化能力

MSC可塑性的可能性和“分化转移”最初形容在活的有机体内实验中骨移植的供体骨髓来源的细胞分化成胶质细胞在大脑收件人(26]。虽然一些研究表明,msc塑料根据他们的特异性标记物的表达,transdifferentiated细胞的功能并没有在其他情况下得到了明确的论证。此外,问题提出了关于解释注入细胞的分化转化成神经细胞谱系细胞因为一些调查人员认为分化转移观察到相当的结果融合注入骨髓细胞和宿主大脑细胞(27,28]。尽管这种不确定性,但越来越多的证据支持广泛的msc分化在活的有机体内和在体外。基于MSC集成的频率和比率和分化成宿主组织,融合本身并不能解释所有的现象观察MSC输液后。此外,实验使用Cre-lox系统证实了msc可以transdifferentiate上皮细胞在活的有机体内没有融合(29日]。在体外分化的MSC为MSC分化转移提供了进一步的证据,因为没有既存的分化细胞融合文化条件下感应的开头。

4所示。伴着

有很多尝试注入bmsc PD模型旨在改善PD症状。如前所述,伴着有营养作用介导的各种类型的营养因素和产生的细胞因子。因此,幼稚的成人bmsc的道纹状体诱导部分但不是激烈的复苏的多巴胺通路的PD大鼠模型(图1)[30.- - - - - -34]。发现从人类中执行的自体天真的BMSC移植试点研究PD患者和36个月之后表示一定程度的改善症状没有肿瘤形成的35]。虽然BMSC优于其他干细胞对于他们的安全,简单的可访问性,和营养的影响,天真的BMSC移植有其局限性的护理,因为大多数的移植细胞不会生存在活的有机体内很长一段时间,因此营养的影响逐渐减少。

除了天真的BMSC移植、转基因BMSC已经应用于PD模型(图1)。转基因细胞产生左旋多巴或神经营养因子如神经营养因子和神经胶质细胞line-derived神经营养因子(GDNF)据报道有些有效的改善PD症状(36- - - - - -39]。

而天真的BMSC移植的确是一个简单的和可访问方法提供营养作用,多巴胺神经元是一个理性的最终解决PD(图1)。天真的bmsc,一般来说,不区分自发在活的有机体内后移植。即使他们做了区分,分化细胞的比率将极低(26]。对于实际应用来说,更希望建立一个特定的系统诱导bmsc移植前产生多巴胺神经元。

有一些报道称,多巴胺神经元的诱导bmsc [40- - - - - -42),但在这些报告诱导细胞的有效性在活的有机体内不是由移植到另一个评估PD模型。另一项研究报道,msc诱导成不成熟的神经元使用基本成纤维细胞生长因子(bFGF)、表皮生长因子、血小板源生长因子,声波刺猬,FGF-8, GDNF,或试剂叔丁基羟基茴香醚和dibutyryl营地被移植到一个PD模型,但是这些不成熟的神经元没有有效地改善PD症状(43,44]。通过这种方式,增长的因素方法允许向成熟neuronal-like MSC分化细胞,但不高效的PD模型。另一方面,当msc诱导到功能齐全的多巴胺神经元,然后移植到一个PD模型,他们显然是有效的,在下一节中描述(17]。

5。诱导bmsc的多巴胺神经元功能

系统具体诱发多巴胺神经元从bmsc报道(图2)[17]。该系统首先生成postmitotic功能性神经细胞具有非常高的效率不受神经胶质细胞污染。由此产生的神经元细胞然后进一步诱导成多巴胺神经元。的感应是通过脂质转染质粒含有Notch1胞内域研究所和G418选择,其次是管理的一个特定的营养因素和细胞因子(17,45]。

天真的bmsc最初显示小谷氨酸转运体的表达GLAST 3-PDGH,巢蛋白,对神经祖细胞标记(npc),但这些标记bmsc表达显著后引入镍镉(图2)。基于荧光素酶启动子分析启动子活动3-PDGH,据报道高径向神经胶质和神经上皮的细胞,以及神经元的标记NeuroD明显增加(10次)在bmsc镍镉的介绍。这些发现表明,采用镍镉进入细胞诱导bmsc收购npc(图的特点2)[17,46]。

当NICD-introduced bmsc扩展,然后用营养刺激因素(forskolin bFGF,睫状神经营养因子(据))了几天,大约96%的细胞扩展和分化成神经突postmitotic神经元细胞。这些细胞阳性神经元标记MAP-2ab,神经丝,Tuj1,最重要的是,动作电位记录的细胞膜片钳实验中,这表明这些诱导细胞功能的神经细胞(图2)[17,47]。

在这个阶段,细胞阳性酪氨酸羟化酶(TH)、多巴胺神经元的标记,占比例只有大约4%。GDNF刺激后,TH阳性细胞显著增加了~ 60%(图2)。Lmx1b,此外,其他多巴胺标记,Nurr-1 En1和Ptx3在这些TH-positive细胞升高17]。多巴胺释放在去极化在体外用高性能液相色谱表明,诱导细胞多巴胺释放到文化媒体应对高K +去极化刺激。这些发现表明,多巴胺神经元功能可以有效地诱导bmsc(图2)[17]。

bmsc的适应性在体外不同物种间环境及其增殖活动。一般来说,人类和老鼠bmsc可以稳定增殖在体外而猴子和老鼠很容易操纵,经常导致失败的镍镉由脂质转染基因引入由于脂质转染的细胞毒性。在诱导细胞损伤过程实现细胞治疗的障碍,因此,基因引入更高的效率和安全是强烈的实际使用需要。精胺/ pullulan-mediated反向转染是一种有效的方法,引入质粒基因,甚至成脆弱的细胞,效率高和低的细胞毒性。事实上,成功介绍镍镉基因转录和表达为蛋白质在细胞质中猴子和老鼠,以及人类的bmsc,水平极低的细胞毒性(48]。这个系统也有效诱导bmsc多巴胺神经元从猴子和老鼠。镍镉引入bmsc使用精胺/ pullulan-mediated反向转染后细胞因子政府成功地诱导神经细胞显示多巴胺释放在高效液相色谱法(48]。因此,精胺/ pullulan-mediated反向转染是理想的替代方法诱导bmsc的多巴胺神经元广泛的物种。

6。BMSC-Derived多巴胺神经元移植到PD模型

诱导多巴胺神经元(1×10⁵从啮齿动物或人类细胞)(免疫抑制剂)的控制下bmsc移植到6-hydroxydopamine引起的PD模型大鼠的纹状体(6-OHDA) [17]。单边政府6-OHDA到内侧前脑束选择性地破坏黑质多巴胺神经元,导致可量化的旋转行为的变化,并提供一个有用的和PD的常用模型。模型大鼠接受移植了大幅减少apomorphine-induced旋转行为,和nonpharmacologic行为测试,如调整步骤和用爪子测试,还演示了显著改善啮齿动物和人类诱导细胞移植。嫁接多巴胺神经元迁移和扩展超出了注入的网站,和大约30%的细胞仍在纹状体移植后10周。接枝纹状体显示表达神经丝GFP-positive移植细胞的迁移,TH, DAT。脑片培养实验证明了移植大脑多巴胺的作用。没有观察到大脑肿瘤形成,表明多巴胺神经元诱导bmsc的没有形成肿瘤的能力(17]。

总之,引入镍镉bFGF,据forskolin, GDNF管理可以有效地诱导功能导致移植后功能恢复的多巴胺神经元在PD的啮齿动物模型。

Notch信号抑制神经元分化,促进神经胶质在开发过程中分化[49]。尽管上述讨论感应系统似乎不符合著名的行动Notch信号,据推测,细胞敏感性缺口msc是不同于细胞信号过程中神经元的正常发展。不同的细胞反应Notch信号;例如,蛋白质剧目和积极因素,可能相当传统的npc和bmsc之间的不同。事实上,神经元基本helix-loop-helix因素(Mash1、Math1 neurogenin1),连同Hes1胶质因素,Hes5, STAT1,和STAT3在天真的bmsc检测逆转录-聚合酶链反应分析,而镍镉转染后,STAT1和STAT3的表达下调和表达Mash1, Math1, neurogenin1,以及Hes1 Hes5,保留的bmsc [17]。尽管相信镍镉的主要细胞内效应引入的激活Hes1 Hes5,引入Hes1或Hes5 bmsc,镍镉,而是不让人大marker-positive细胞。相比之下,政府的杰纳斯激酶(JAK / STAT抑制剂WHI-P131,代替镍镉转染,成功产生NPC-like细胞,部分诱导与neurite-like MAP2-antibody-positive细胞过程后额外营养因子诱导(17]。的统计表达式差别这些事实表明,对这些NICD-transfection密切相关的变换msc NPC-like细胞活动,他没有参与这个过程。

7所示。其他种类的msc和PD

脐带和脂肪组织其他msc的现实来源。脐带间充质组织,所谓的沃顿商学院的果冻,以及脂肪组织,包含丰富的msc。这些细胞有优势在bmsc的脐带来源于产后组织出生后被丢弃,因此细胞集合不是一个侵入性程序。脂肪组织就会很容易地从吸脂,还包含大量的msc称为脂肪干细胞(ADSCs)。因为脐带间充质干细胞的能力(UC-MSCs)和ADSCs分化成其他细胞类型和增殖,这些细胞被认为是一个实际的来源细胞疗法。

ADSCs Tuj-1-positive细胞,但不完全分化的多巴胺神经元,诱导,并移植到一个PD模型,证明了这些neuron-like细胞是有效治疗PD移植后在一定程度上(50]。

至于UC-MSCs,天真的细胞和细胞移植生产转基因VEGF部分有效(51- - - - - -53]。UC-MSCs分化成神经细胞的潜力并不不同于bmsc,和多巴胺神经元可以诱导使用neuron-conditioned介质,从UC-MSCs声波刺猬,FGF-8。这些细胞也有效的PD模型(54- - - - - -56]。

8。msc和临床研究

人类使用bmsc进行初步研究。自体天真的bmsc移植到PD患者和患者随访36个月。这个临床试验导致局部症状改善没有肿瘤形成的证据或其他副作用35]。临床研究MSC的刚刚开始,有一种强烈的需要积累的结果对MSC移植及其功效。

9。国家安全委员会

nsc是一个有吸引力的来源细胞替代疗法对帕金森病,因为他们有能力分化成神经元,星形胶质细胞,少突胶质细胞以及成多巴胺神经元(23,57]。nsc可以隔绝胎儿大脑的不同区域以及从心室壁和成人大脑中的海马齿状回,这样他们可以收获来自胎儿和成人中枢神经系统组织(3]。nsc能够自我更新,他们可以维护和扩展为单层膜或浮动总量称为neurospheres [3]。重复扩张nsc,然而,据报道,减少潜在的分化成多种神经元亚型,其中包括多巴胺神经元。特别是,成人胎儿国家安全委员会(nsc的分化能力低于3]。限制的使用nsc包括道德和组织相容性对胎儿nsc和成人nsc供应有限。

第一nsc的基因操纵的结果生成多巴胺神经元超表达的转录因子Nurr 1 1999年报道[57]。引入结合Nurr1基因/ Ngn2或Nurr1 / Mash1有效诱导多巴胺神经元,但诱导效率最多1%,这些系统似乎并没有直接的临床适用于PD (58,59]。

10。胚胎干细胞

胚胎干细胞已经引起了极大的关注作为替代来源多巴胺神经元的一代,因为他们可以与高分化潜力不断扩大。多能干细胞,它们能够形成三个胚胎胚芽层血统后诱导分化。人类胚胎干细胞汤森(于1998年首次推导出60),自那以后,许多研究都集中在优化ES细胞分化的多巴胺神经元。其中,系统和高效的感应系统多巴胺神经元已报告的几组(61年- - - - - -64年),小鼠ES细胞衍生多巴胺神经元生存和功能已被证明在一个PD大鼠模型(65年]。

前景,ES细胞能产生足够数量的多巴胺神经元移植治疗尤其吸引人,为临床和工业使用。在同一时间;然而,他们的临床应用是有限的,因为他们能够形成肿瘤和周围的伦理问题使用使用人类受精卵建立ES细胞系。此外,autocell对于胚胎干细胞移植是不切实际的。

特别是,一些报告已经提出了一个警告tumor-forming ES细胞的能力。例如,随意选择ES细胞的移植眼睛表现出没有形态变化,2和4周,而在8周,肿瘤形成中检测出50%的眼睛几乎所有图层的眼睛,包括视网膜、玻璃体,脉络膜(66年]。这些肿瘤表达不同的胚芽层的特点,所以他们被认为是畸胎瘤。即使胚胎干细胞似乎完全分化成多巴胺神经元在体外移植前,他们仍然携带肿瘤发生的风险。例如,大鼠PD模型移植小鼠ES细胞predifferentiated成多巴胺神经元发展严重畸胎瘤(67年,68年]。因此,胚胎干细胞可以治疗退行性疾病在未来,但他们的无限的自我更新和增殖潜力造成移植后肿瘤诱导的风险,这是一个困难必须克服的障碍。

11。“诱导多能性”细胞

诱导多能干细胞(iPS)细胞,其性质类似于胚胎干细胞,可以生成从成人细胞,如皮肤成纤维细胞,通过引入基因如Sox2 Oct3/4, Klf-4,原癌基因(69年]。他们因此吸引了越来越多的关注作为一种新型的多能干细胞没有主要的伦理问题。与胚胎干细胞一样,“诱导多能性”细胞可以产生三个生殖细胞层和有无限的增殖活性,但其临床应用受到他们的致瘤性。“诱导多能性”细胞可以诱导形成多巴胺神经元,但诱导效率通常低于ES细胞和细胞不是同质的质量69年,70年]。最近的一个报告表明,“诱导多能性”细胞诱导的小鼠成纤维细胞能够集成到胎儿的大脑,和在大鼠PD模型可以改善症状,但类似于胚胎干细胞,他们携带肿瘤发生的风险(71年]。

12。其他细胞

视网膜色素上皮细胞是一个最近的细胞疗法的潜在候选人PD因为左旋多巴,这是产生黑色素的代谢途径中视网膜色素上皮,代谢时多巴成神经胶质和神经细胞。产生多巴影响PD如果视网膜色素上皮细胞移植后生存和整合,这一战略将是有益的72年]。该系统将不适用autocell移植;然而,细胞来源仍然是一个问题。在第一阶段的研究中,视网膜色素上皮细胞收集从尸体组织移植到PD患者,但目前还没有公认的抗帕金森病的好处。

13。视角

而胚胎干细胞和国家安全委员会有很大的潜力,msc为临床应用提供强大的可能性,因为他们是容易细胞很少有道德问题,可以有效地扩大在体外达到治疗规模。重要的是,msc在临床上已经广泛用于治疗骨关节炎和心肌梗塞,所以他们有一个建立在临床应用。此外,他们很容易获得患者或骨髓银行,自体移植,或移植HLA相同的子类型从一个健康的捐赠者,这可能降低移植排斥的风险。

虽然天真msc移植是有效的治疗PD,这主要是由于营养效果,这不会持续很长时间。此外,通过静脉注射细胞移植政府偶尔引起肺动脉血栓形成时细胞注入在高浓度73年]。因此,从细胞基于治疗的角度来看,需要移植功能多巴胺神经元诱导msc直接进入PD患者的纹状体的立体定位操作(17]。因为多巴胺神经元诱导使用镍镉转染质粒涉及介绍,还需要进一步的长期研究,确保安全与肿瘤形成和操纵msc的功效。

msc通常是收获,贴壁细胞间质组织,因此异构的细胞群(10,25]。这些类型的贴壁细胞可能污染MSC人口,特别是在文化的初始步骤。在随后的亚文化,细胞似乎收敛一般msc、和其他细胞离开,但仍然msc不组成一个单一的细胞类型。因此,大局msc尚未澄清,事实上,一个特定的分子标记,只表达了msc尚未被发现。由于这些原因,分化为多巴胺神经元的实体仍然是一个谜。事实上,msc显示trilineage分化,但分化率通常不是很高,因此程序msc似乎与分化有关。多能干细胞,缪斯细胞,识别在人类间充质组织和细胞25]。如果细胞分化的多巴胺神经元负责澄清,msc的潜在应用PD将大大先进。

确认

本文是由项目的准备推广的基本研究健康科学研究所的生物医学创新(NIBIO)。

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