帕金森病的大脑血管紧张素系统的重要性

文摘

帕金森病(PD)已成为一个主要的健康问题影响着世界上1.5%的人口超过65岁。随着预期寿命增加了PD的发生。这种疾病的主要直接后果是多巴胺(DA)的损失在黑质和纹状体神经元。随着运动功能障碍的强度增加,动作迟缓的症状三和弦,tremors-at-rest,刚度发生。进行性神经退化也可能影响non-DA包括胆碱能神经递质系统,去,和血清素激活的,常常导致抑郁症的发展,睡眠障碍,痴呆,和自主神经系统衰竭。左旋多巴治疗是最有效的口服交付控制电动机症状;然而,这种方法对nonmotor症状是无效的。需要新的治疗策略旨在提供神经保护和鼓励神经发生和突触发生减缓或逆转这一疾病的过程。肝细胞生长因子(HGF) / c-Met受体系统是一个生长因子家族的成员,已被证明能够防止DA神经元的变性动物模型。最近,小angiotensin-based血脑屏障渗透模拟开发激活这个HGF / c-Met系统。 These compounds may offer a new and novel approach to the treatment of Parkinson’s disease.

1。介绍

帕金森病(PD)在1867年首次被詹姆斯·帕金森,现在影响大约1.5%的世界人口超过65岁(1]。这种疾病的特征是一个进步的多巴胺(DA)神经元的损失在黑质致密部。纹状体是主要的投影这些黑质神经元的领域,因此DA的损失导致刺激多巴胺不足和受体在纹状体(2- - - - - -4]。减少可用性的触发动作迟缓的症状三和弦,tremors-at-rest和刚度。PD的发病机制目前尚不清楚与遗传和环境因素扮演的角色。有证据表明从动物模型和PD患者神经炎症过程,由活性氧引起的,损伤线粒体膜透性,酶,导致线粒体基因组DA细胞死亡(5,6]。进行性神经退化也可能影响non-DA如胆碱能神经递质系统,去和血清素激活的。这种神经损伤扩展增加了nonmotor症状如睡眠障碍、抑郁、痴呆、自主神经系统和可能失败。左旋多巴是有效控制发动机在大多数病人症状但关于nonmotor症状是无效的。目前治疗策略可以缓解这些症状包括DA替代通过左旋多巴(左旋多巴,DA)的前体,DA受体受体激动剂,单胺氧化酶B抑制剂,catechol-O-methyltransferase抑制剂(形成保护DA)。随着疾病进展时间的流动性下降,运动障碍,自发的无意识的运动复杂治疗(7]。这些动作障碍目前使用DA受体受体激动剂治疗,阿朴吗啡和左旋多巴,外科技术包括pallidectomy和脑深部电刺激(8- - - - - -10]。进步的神经退化还可能涉及到额外nondopaminergic神经递质系统包括去甲、胆碱能和血清素激活的11]。因此,nonmotor症状可能会包括抑郁、睡眠障碍、痴呆、和自主神经系统故障(12,13]。

左旋多巴仍然是最有效的口服递送治疗的控制电动机症状(14]。不幸的是,左旋多巴在打击nonmotor合理无效的症状(12]。因此,目前的研究成果针对控制这些额外的症状,以及发展新的战略旨在提供神经保护和整体疾病逆转的好处。达到的目标速度减缓或逆转DA神经元损失也可能导致保护non-DA神经递质系统。

本文重点是治疗这种疾病的新目标,特别是大脑肾素-血管紧张素系统(RAS),以及最近发现的与肝细胞生长因子(HGF)及其受体酪氨酸激酶c-Met [15,16]。HGF / c-Met受体系统功能作为一个关键的生存系统运动和感觉神经元和根神经节神经元的一个子集17- - - - - -19]。这种关系提供了有趣的可能性对神经递质系统串扰,表明小angiotensin-based受体激动剂和拮抗剂可以设计在HGF / c-Met复杂的大型蛋白质配体。在下一节中提供的摘要RAS和HGF系统,考虑报告描述他们的互动,和RAS和HGF系统PD的参与。我们得出结论通过提供支持的观念在激活血管紧张素受体激动剂可能有用HGF / c-Met受体系统为了提供cerebroprotection并鼓励突触发生在帕金森症患者。

2。大脑血管紧张素和₁,在₂,在₄受体亚型

肾素-血管紧张素-醛固酮系统是众所周知的监管机构系统性血压、身体水平衡,活化交感神经通路,控制加压素和催产素的合成和释放20.- - - - - -22]。这些功能是介导的,在某种程度上,由一个独立的大脑RAS完成必要的组件包括血管紧张肽原、肾素、血管紧张素转换酶(ACE),血管紧张素配体和受体蛋白(23- - - - - -26]。后发现这个独立的大脑RAS分开外围系统,三个大脑血管紧张素受体亚型识别。前两个,₁而在₂,g蛋白耦合,在之前的评论已经被很好的描述文件(15,20.,22,27)(图1)。我们实验室发现的第三个亚型,₄,其身份是目前争议的问题(见下文)。

大脑结构的分布具有₁受体网站是相当一致的哺乳动物中使用定量研究放射自显影法和放射性受体绑定匀浆组织准备工作。这些物种包括鼠、小鼠、仓鼠、狗、猴子和人类(综述(28- - - - - -30.])。在₁亚型在垂体前叶内密度高,局部区域postrema,外侧膝状体、下橄榄核,正中隆起,孤束核,第三脑室前腹侧区、室旁,前视和下丘脑的视上核,subfornical器官和腹侧被盖区。这种受体亚型代表在以下汽车相关的大脑结构:尾状核、小脑、纹状体和黑质(表1)。

的最高密度₂网站在杏仁核、内侧膝状体,系带,舌下神经核、下丘、下橄榄核、蓝斑、纹状体、丘脑和腹侧被盖区。这种受体亚型存在于以下电机相关结构:尾状核、小脑、苍白球、黑质(表1)。

在₄受体分布在一个数量的大脑结构特别是高浓度的垂体前叶,大脑皮层,外侧膝状体,系带,海马体,下橄榄核、下橄榄核Meynert,中脑导水管周围灰质、梨状皮质、上丘,丘脑,和腹侧被盖区,特别感兴趣的尾状核、小脑、苍白球、伏隔核、红核、纹状体和黑质(表1)。虽然大脑分布AngIV不可用,氨肽酶的位置(AP-A,氨肽酶,将八肽AngII到heptapeptide AngIII)和氨基肽酶N (AP-N,这种氨基肽酶将AngIII hexapeptide AngIV)暗示考虑到他们可能与AngIV co-localization。AP-A和AP-N已本地化的质膜周表明AngIV存在于大脑中的微血管周围细胞外空间(34,35]。支持这个概念的外生AngIV管理被证明能增加脑微循环(36- - - - - -38]。最相关,Lanckmans和他的同事们(39,40)测量AngIV加上一个敏感在纹状体使用微量透析可把时程延长液相色谱质谱分析系统。然而,不久之后探针插入AngIV的水平通常低于50点的检测极限。这是解释为AngIV建议一个细胞内的存在。这个概念是由几个报告表明神经元AngII转化为AngIV (80%)、AngIII较小的分数,和(1 - 7),和(1 - 6)(综述(41])。

因此,三个亚型₄受体,与AngIV,突出表现在大脑结构与运动功能;然而,到目前为止最大的注意力一直在致力于₁而在₂受体亚型。其他功能与每个血管紧张素受体亚型展示在表相关联2。

3所示。脑肝细胞生长因子/ c-Met

肝细胞生长因子,也被称为“散射因素”,是一种糖蛋白公认有效的促有丝分裂的,地貌成因的,motogenic生长因子,通过1型受体酪氨酸激酶c-Met [42]。HGF最初从肝脏和显示分离促进肝脏再生(43]。1991年,塔罗et al。44)确定c-Met作为HGF的受体。c-Met受体蛋白质是由二硫化bond-linkedα(45 kDA)和β(145 kDA)子单元(45]。α链是细胞外而β链是跨膜。HGF二聚作用之前绑定c-Met受体发生磷酸化。的酪氨酸残基磷酸化后,β亚基作为下游信号对接网站包括细胞外介质signal-regulated激酶(ERK)和phosphatidylinositol-3-kinase (P13K)途径46,47]。这个HGF / c-Met信号是由activator,肝细胞生长因子(HGFA),及其抑制剂,HGFAI。HGFA是一种蛋白酶,作用于前体蛋白并产生活性HGF。相比之下,HGFAI块HGFA[的激活48]。c-Met已被证明在多种类型的癌症中发挥作用(了49,50]),冲神经退行性变化(51),便于长期势差(LTP (52),导致学习和记忆的巩固52- - - - - -56),并可能发挥作用在阿尔茨海默病(57,58]。c-Met的同时,失活老鼠的胚胎增殖区导致增加齿状回parvalbumin-expressing细胞,这些细胞的损失在CA3领域,与整体损失calretinin-expressing细胞在海马体(59]。这些结果强调适当c-Met关于海马发展的重要性。局域网et al。60]表明,调节胶质瘤增殖和迁移胎纹状体的多巴胺能祖细胞分离。这些细胞能够分化为功能释放DA神经元的能力。施瓦兹和他的同事们(61年)报道,人类胚胎干细胞多巴胺神经元的表达增加酪氨酸羟化酶(DA神经元标记)当几种生长因子被添加到任何一个细胞培养包括胶质瘤、基质细胞衍生因子- 1α和血管内皮生长因子。作者得出的结论是,这些生长因子可能是潜在的人类使用诱导DA细胞分化的多能干细胞。

有报道称,高浓度的脑脊液HGF在PD患者与正常对照组相比62年,63年]。沿着这些线路,几个研究人员建议使用HGF作为肌萎缩性脊髓侧索硬化症的治疗代理和神经免疫疾病(19,64年),中风53,65年),神经退行性疾病(66年),中枢神经系统神经元生存(67年- - - - - -69年]。最近,小池百合子和他的同事们(70年]利用6-hydroxy多巴胺(6-OHDA)大鼠PD模型来测试假设转染人类HGF注入到纹状体可以保护DA神经元。6-OHDA损伤大鼠治疗lacZ质粒丢失90%以上的DA神经元。相比之下,70%的DA神经元存活与胶质瘤大鼠转染。因此,在HGF的表达在这些6-OHDA DA神经元损伤大鼠的保护。这些结果是重要的,原因有两个:(1)基因治疗方法时可能会过度表现HGF设计有效的应用于PD患者和(2)这些结果表明,设计一种药物促进HGF表达PD患者可能从持续提供神经保护DA神经退化。

4所示。血管紧张素IV和HGF / c-Met系统之间的交互

尽管的身份₄受体仍然是有争议的,这种受体蛋白质会被部分测序为调节胰岛素氨基肽酶(IRAP [71年,72年])。大脑IRAP mRNA和蛋白的分布相匹配的₄受体蛋白质的(^125年我]AngIV-radioligand绑定试验(71年,73年]。IRAP属于2型跨膜蛋白的gluzincin氨基肽酶家族(74年]包括同源氨基肽酶如氨基肽酶和n IRAP能够裂开的n端氨基酸的肽包括met-enkephalin dynorphin,催产素,精氨酸抗利尿激素,lysine-bradykinin,神经激肽A,生长激素抑制素,neuromedin B, cholecystokinin-8 [75年- - - - - -77年]。因此,IRAP已经被确认为oxytocinase, cystinyl氨肽酶,胎盘亮氨酸氨基肽酶,全科医生160年,或副总裁165根据其独立克隆(了78年])。关键基质受到这种酶被认为是精氨酸加压素和催产素(72年,79年]。IRAP由1025个氨基酸残基110氨基酸的氨基端亲水胞内域,其中包括两个dileucine图案。疏水跨膜域包含22个氨基酸继续893氨基酸c端细胞外领域相关的催化部位。的催化部位由GAMEN主题,包括HEXXH (X)₁₈锌^{2 +}结合主题(80年- - - - - -82年]。

最近我们实验室已经挑战了”₄受体是IRAP”假说。这个挑战是基于我们搜索一个目标分子结构同源性血管紧张素IV和生理功能的协议与识别AngIV /₄系统。我们发现部分匹配与抗血管新生血管生成抑制素蛋白和纤溶酶原家人HGF物有关。与HGF / c-Met系统相关功能重叠和那些由AngIV /₄系统包括促进记忆巩固,增强神经突产物,海马LTP和钙信号,树突分枝,促进脑血流量和cerebroprotection扣押保护和促进伤口愈合(表3;综述了在15,16])。这导致了假设AngIV类似物可能通过HGF / c-Met系统施加他们的活动。在最近的一次调查在我们报道₄受体拮抗剂、Norleual-AngIV抑制HGF绑定c-Met HGF-dependent信号,增殖,入侵,散射(83年]。行动的机制对于Norleual-AngIV充当c-Met受体拮抗剂的能力是通过抑制HGF的二聚作用的先决条件c-Met绑定(84年,85年]。这些结果强烈表明AngIV的生物效应,和AngIV类似物介导HGF / c-Met系统。

一些观察和研究成果相关的假说₄HGF / c-Met受体亚型。(1)如前所述,沉重的大脑的分布₄受体亚型都位于大脑皮层,梨状皮质,海马,Meynert下橄榄核、杏仁核、小脑、尾壳核、苍白球、纹状体和黑质,符合预期有关大脑位置受体作为中介的认知和运动处理(28,31日,118年,119年]。部分大脑c-Met受体分布的确定通常同意这种模式(120年,121年]。(2)₄受体亚型的能力促进LTP,分开NMDA-dependent LTP,表明nonglutamatergic信号通路(93年]。(3)发现的便利化₄受体亚型导致增加钙的内化通过至少三个不同的钙通道提出了一个快速和显著的细胞信号事件(93年),同意HGF-induced反应的观察也依赖于钙的内化98年]。(4)转换AngII-induced AngII AngIV似乎是必要的纹状体DA的释放(122年],和海马乙酰胆碱释放[123年]。(5)增加神经细胞内钙的耦合与基质金属蛋白酶释放到细胞外空间表明神经可塑性函数(124年,125年]。(6)最近神经成像工作完成在我们实验室(见下文97年表明有Nle])¹-AngIV刺激海马树突棘的数量和大小,以及整体树突分枝,建议一个合理的突触发生机制来解释这些分子的能力,以提高突触可塑性和神经元之间的连接。在协议,HGF被证明能增加海马神经元树突分枝在文化98年]。

我们研究小组的成员集中注意力在了解₄分别受体受体激动剂和拮抗剂促进和干扰,学习和记忆。我们决定受体激动剂有Nle新陈代谢的抵抗力¹-AngIV显著促进LTP海马的CA1场片(94年),而AngIV,有Nle¹在齿状回AngIV、增强LTP在活的有机体内(95年]。在预处理的₄受体拮抗剂Divalinal-AngIV tetanization之前大大打乱了LTP的维护阶段。有Nle的¹-AngIV便利化LTP的证明是依赖增加细胞内钙通过L -和衣架式压敏电阻器钙通道(93年]。这些受体激动剂促进钙的能力^{2 +}条目,尤其是通过l型渠道,建议改变树突分枝[的潜在机制126年,127年]。我们下一个检查的能力₄受体激动剂促进树突分枝与mRFP-bactin没有关联的大鼠海马神经元标记细胞骨架形象化,包括刺。从神经元接触有Nle定量分析¹-AngIV 5天表示每个树突的树突棘数量增加,伴随着一个扩张树突分枝[97年]。上述观察结果支持假设的主要机制的底层内存便利化AngIV及其类似物可能是增强突触沟通和神经活动的能力。

这些有Nle¹-AngIV-induced增加树突分枝与假设是一致的₄受体配体改变HGF在c-Met受体对接。有几个报告表明HGF和c-Met神经元中表达一些大脑结构包括大脑皮层和海马(120年),出现在在海马内兴奋性突触密度都很高121年]。c-Met受体的激活HGF促进神经突产物(128年)和皮质神经元树突分支的切片文化(99年]。树突分支的复杂性可以与anti-HGF减毒抗体(99年]。最近,廷德尔和他的同事们(98年)报道,HGF的规模和复杂性增加了分离海马神经元的树突分枝文化。这种便利可以被预处理与NMDA受体拮抗剂、DL-2-amino-5-phosphonopentanoic酸(APV)。这进一步确定胶质瘤效应取决于海拔CaMKII的胞内钙和伴随增加自身磷酸化。这些结果表明,Ca^{2 +}端依赖处理构成HGF的能力增加树突分枝和符合我们的研究结果表明增加海马神经细胞内钙有Nle¹-AngIV治疗和促进海马树突分枝。培养的海马神经元的预处理₄这个有Nle受体拮抗剂抑制¹-AngIV-induced分枝。最近我们实验室用氚化小分子HGF模拟进一步识别脑胶质瘤的位置/ c-Met受体(129年]。合理高浓度的HGF / c-Met以前额皮质,海马、小脑、丘脑、下丘脑,纹状体,降低脑干结构。

5。大脑血管紧张素系统之间的联系和帕金森病

大脑RAS和PD之间的潜在关系最初是由艾伦和他的同事们(130年]。这些研究者测量了减少血管紧张素受体结合在黑质和纹状体在事后剖析PD患者的大脑。一些研究支持ACE在这种疾病的一个重要的角色。ACE nigra-striatal通路中的存在和基底神经节结构(131年- - - - - -133年]。帕金森氏症患者的ACE抑制剂联合培显示改善电机反应DA前体3 4-dihydroxy-L-phenylalanine [134年]。相对于这种疗法联合培,纹状体DA水平升高一直以小鼠(135年]。此外,王牌已被证明代谢缓激肽,从而调节炎症(136年),PD的因素。的激活在₁受体亚型的AngII促进烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)端依赖氧化酶类、活性氧(的一个重要来源137年,138年]。血管紧张素转换酶抑制剂治疗已被证明对DA神经元的损失提供保护1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)动物模型139年,140年),以及6-OHDA鼠模型(141年]。这个王牌inhibitor-induced保护可能机制是减少合成AngII表演的₁受体亚型(了142年])。众所周知,在AngII绑定₁亚型激活NADPH氧化酶复杂,从而提供活性氧的主要来源(143年,144年]。此外,激活的₁NF -受体的刺激B信号转导途径促进趋化因子的合成,细胞因子和粘附分子,所有重要的炎症细胞的迁移地区组织损伤(145年]。

鉴于上述报道,此前,如果AngII的激活₁受体亚型导致便利化NADPH氧化酶的复杂,从而形成自由基,然后封锁₁受体应该有保护作用。这似乎是如此。在治疗₁受体拮抗剂,被称为血管紧张素受体阻滞剂(arb),保护DA神经元在6-OHDA [33,146年- - - - - -148年注射)和MPTP药物动物模型(144年,149年,150年]。ARBs药物被证实能够减少NADPH oxidase-derived活性氧的形成遵循6-OHDA管理局(33]。虽然患帕金森病的风险是减少使用钙通道阻滞剂控制高血压,血管紧张素转换酶抑制剂的影响,β阻滞剂,ARBs药物不清楚(151年]。Ascherio博士和坦纳152年]指出一些缺点在上面的贝克和他的同事们的研究,建议重做他们的分析包括一个时间框架的前两年PD的发病症状。相关的这个问题,有偶尔的PD患者的ARB(洛沙坦)据报道加剧运动障碍(153年]。在洛沙坦,这个病人经历了严重的运动徐缓伴随着频繁的冻结。

在₂受体亚型存在于一些胎儿组织包括子宫、卵巢、肾上腺,心脏,血管内皮,肾脏和大脑(特别是大脑皮层和海马)20.,154年- - - - - -157年]。随着动物的成熟,的表达₂受体减少。看来,成年哺乳动物大脑的这种受体水平纹状体和黑质相当低(22,158年]。在₂受体与细胞增殖,分化和组织再生159年- - - - - -162年]。从研究结果利用中脑的前体细胞表明AngII,在表演₂受体,促进分化的前体细胞DA神经元(163年]。沿着这些线路,激活的₂受体可以抑制NADPH氧化酶激活(164年]。然而,Rodriguez-Pallares et al。165年)发现AngII 6-OHDA损伤的治疗大鼠增加DA细胞死亡。这可能是由于更多的大脑₁受体,而在₂受体,这样的有利影响₂受体在被激活₁激活。最后,在的表达₂受体PD患者似乎减少尾状核,但不变的黑质和核166年]。

最近的研究使用几个动物模型表明,基底神经节结构具有局部RAS证据增加活动在多巴胺能变性(167年- - - - - -169年]。例如,reserpine-induced DA的减少导致显著增加的表达₁而在₂受体(170年]。类似的模式被认为与6-OHDA-induced DA去神经,与受体表达减少左旋多巴。这些结果是重要的,一个清晰的RAS和DA系统之间的相互作用似乎存在于基底神经节的结构。与此相关,Rodriguez-Perez和他的同事们(171年)产生多巴胺通过intrastriatal变性6-OHDA注入和指出多巴胺能神经元变性显著减少切除卵巢的老鼠。这种神经元损失被治疗的减毒₁受体拮抗剂坎地沙坦或雌激素替代。雌激素替代的差别导致了对这些₁在黑质受体和NADPH复杂,伴随着的upregulation₂受体亚型。这些结果表明一个重要的雌激素水平之间的关系,大脑DA受体,和RAS。的表达增加₁受体和减少的表达₂受体已经被报道在老年大鼠(172年]。这个观察是重大的潜在有害的后果₁激活受体在基底神经节的结构。

最近,Rodriquez-Perez研究集团(173年)报道,慢性低灌注大鼠纹状体DA水平导致减少,伴随着大量减少多巴胺能神经元和纹状体终端。这DA神经元的损失被口头服用坎地沙坦反驳道。此外,在₁在黑质受体表达最高,而在₂表达较低的老鼠,经验丰富的慢性低灌注与控制。这些影响可以减毒坎地沙坦。综上所述,这些研究结果认为抑制₁受体活动应该在PD起到神经保护作用。

的潜在参与AngIV在帕金森病最初调查(110年]。一个基因在体外PD模型组成的α-核蛋白超表达人类的神经胶质瘤H4细胞线。结果显示显著减少α与洛沙坦治疗结合-synuclein-induced毒性₂受体拮抗剂PD123319 AngII的存在。在相同的条件下,AngIV只是适度有效的。然而,这些研究人员没有使用一个新陈代谢稳定AngIV模拟,他们也没有在确认效果₄受体拮抗剂结合AngII或AngIV。

总的来说,实验研究表明,与ARB治疗可能会提供一些保护患帕金森病的风险。然而,额外的工作必须完成,以更好地了解大脑血管紧张素受体之间的关系,配体,炎症和活性氧与帕金森病有关。

6。血管紧张素之间的关系、HGF和帕金森病

衰老是一种神经退行性疾病的主要危险因素影响个体174年- - - - - -177年]。附带的神经退化衰老相关的部分在氧化应激、神经炎症,小胶质NADPH氧化酶活性。每一个关于(DA神经元损失具有十分重要的意义178年,179年]。激活的₁受体AngII已被证明,以推动DA神经元变性通过激活小胶质NADPH氧化酶(147年]。激活的₁受体通过AngII未能引起DA神经元变性当小胶质细胞缺席(180年]。相关的重要性,王彦华和他的同事们(181年)最近报道,nigral多巴胺神经元响应neurotoxicity-induced两波的过氧化物。首先,激增的线粒体过氧化氢测定三个小时后注射治疗一个MPTP药物代谢物(MPP +)。其次,通过治疗后24小时,过氧化氢水平进一步提高。洛沙坦抑制治疗nigral超氧化物生产提出一个潜在的arb治疗PD的重要作用。此外,在AngII绑定₁受体增加DA神经元退化阈下剂量的DA发起神经毒素通过刺激intraneuronal水平的活性氧(ROS)和神经炎症激活的小胶质NADPH氧化酶(37,144年,182年- - - - - -184年]。

从上面观察,接下去₁受体封锁应该对DA神经元的神经保护效应在PD患者中演示了动物模型(149年]。不太明显的可能性₁受体AngII的封锁导致积累水平,然后转化为AngIII AngIV。这种转换级联已被证明发生细胞(41]。事实上,这种转换所需的AngII似乎DA释放发生在纹状体(122年]。因此,这些在的另一个有趣的解释₁受体拮抗剂的结果是,增加内源性AngIV水平促进HGF / c-Met受体系统的激活和DA神经元的神经保护。通过这种方式,AngIV可能结合在行动₁保护DA神经元受体封锁。我们实验室提供了证据表明AngIV, AngIV类似物,能够采取行动促进HGF / c-Met活动(97年]。支持这一说法提出了最近的一些报告。首先,我们发现在的作用₄取决于受体拮抗剂抑制HGF / c-Met受体系统的绑定和阻塞HGF二聚83年,84年]。相比之下,在₄受体受体激动剂促进认知加工和突触发生作为模仿的HGF的二聚作用域(铰链区)85年]。这项工作最终合成的小分子₄受体激动剂能够穿透血脑屏障,促进认知过程可能通过增加突触发生。这种小分子(mm - 201) HGF的Kd≈13 picomolar [129年]。这AngIV-HGF / c-Met交互可以解释先前的报告表明激活的₄受体促进脑血流量和神经保护36,38,103年]。

同意上述发现,HGF已被证明ischemic-induced损伤如心脏(积极影响185年和后肢缺血104年,105年]。HGF也已被证明能够消除瞬态全球脑缺血性沙鼠海马神经元细胞损失(65年),和短暂性局灶性脑缺血大鼠106年]。日期和同事(54]报道HGF-induced改善逃脱延迟通过微球embolism-cerebral缺血大鼠循环用水迷宫任务。这些作者测量减少大脑损伤内皮细胞在缺血动物治疗胶质瘤。Shimamura et al。51)最近表明,HGF的表达大脑中动脉闭塞后永久导致显著复苏的性能莫里斯水迷宫和被动回避条件作用的任务。治疗胶质瘤还发现在大脑皮层增加动脉缺血发病后约50天。

总之,这些结果表明角色cerebroprotection HGF / c-Met受体系统,符合认为AngIV一氧化氮增加血液流动的机制(37]。支持这一假说,福尔的报告等。113年]表明,增加剂量的AngIV通过颈内动脉显著降低死亡率和脑梗塞大小的老鼠栓塞中风后24小时由于intracarotid注入校准微球。在预处理的₄受体拮抗剂Divalinal-AngIV或Nω-nitro-L-arginine甲酯(L-NAME),废除了这种保护作用。序贯脑放射自显影法表明AngIV引起缺血区血流量的分配在几分钟内。因此,AngIV可能产生对急性脑缺血脑保护作用通过intracerebral-hemodynamic c-Met受体介导一氧化氮机制。应该这些关系,然后一个新陈代谢稳定血脑屏障渗透小分子化合物激活HGF / c-Met系统可能是高度有效的治疗帕金森病。

7所示。结论

帕金森病是一个主要的神经退行性疾病,患者人数增加全球随着人口长寿。需要新的治疗策略来减缓或逆转这一疾病的过程。HGF / c-Met系统可能提供神经保护多巴胺能神经递质受体通路。然而,直接使用HGF至少有两个主要问题:(1)胶质瘤是一种大型heterodimeric蛋白质是非常昂贵的生产;(2)作为一个大型蛋白质,HGF并不穿透血脑屏障,因此不能到达大脑位置神经退行性变的发生。我们已经发现,小肽AngIV及其类似物,导致HGF二聚是一个先决条件的绑定和激活c-Met受体(42]。已被证明是密切参与胶质瘤细胞生存、增殖、迁移和分化186年- - - - - -188年),减弱神经退行性影响(51]。的可用性小分子HGF模仿代表一个重大优势大型HGF类似物的使用实现治疗目标是减缓或逆转PD-induced退化。还有待观察是否长期治疗PD病人使用小分子HGF模拟是可行的和有效的。

确认

本文的准备由迈克尔·j·福克斯基金会支持j·w·哈丁,从爱德华·e·格兰特和露西尔。Lainge阿尔茨海默氏症研究基金会基金j·w·赖特和资金提供医学和生物学研究的华盛顿州的行动措施。171年。

引用

1. c . w . Olanow m·b·斯特恩和k·塞提,“科学和临床治疗帕金森病的基础,“神经学,卷72,不。21日补充4,S1-S136, 2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. h . Ehringer o . Hornykiewicz,“去甲肾上腺素和多巴胺的分布(3-hydroxytyramine)在人类的大脑在锥体外系统疾病和他们的行为,”Klinische Wochenschrift,38卷,第1239 - 1236页,1960年。视图:谷歌学术搜索
3. a . h . v . Schapira“帕金森病的病因和发病机制,”神经诊所,27卷,不。3、583 - 603年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. r . m . Welchko x t桑德琳,g·l·邓巴,“基因大鼠帕金森病模型,”帕金森病128356卷,2012篇文章ID, 6页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. k .美国像、k . Genc和s . Genc“帕金森病的endotoxin-induced神经炎症模型”,帕金森病文章ID 487450卷,2011年,25页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. m·e·威特j·j·g·吉尔茨·h·e·德弗里斯·范德Valk和j . van Horssen“线粒体功能障碍:神经炎症和神经退行性变的一个潜在的关系?”线粒体,10卷,不。5,411 - 418年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. c·d·马斯登“基底节疾病”,《柳叶刀》,卷2,不。8308年,第1146 - 1141页,1982年。视图:谷歌学术搜索
8. g . Deuschl c . Schade-Brittinger·布莱恩j . Valkmann h·谢弗和k . Botzel“深部脑刺激的随机试验帕金森病,”《新英格兰医学杂志》上,卷355,不。9日,第908 - 896页,2006年。视图:谷歌学术搜索
9. p . j .加西亚Ruiz”功效的长期连续皮下阿朴吗啡注入先进的帕金森病的运动波动:一项多中心研究中,“运动障碍,23卷,不。8,1130 - 1136年,2008页。视图:谷歌学术搜索
10. d . Nyholm a . i m·尼尔森Remahl: Dizdar et al .,“十二指肠注入左旋多巴单一疗法与口服复方用药在晚期帕金森疾病,”神经学,卷64,不。2、216 - 223年,2005页。视图:谷歌学术搜索
11. w·g·迈斯纳·m·弗雷泽,t .天然气井等,重点在帕金森病的研究中,“自然评论药物发现,10卷,不。5,377 - 393年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. k·r·乔杜里和a . h . Schapira“非帕金森病的症状:多巴胺能的病理生理学和治疗,”《柳叶刀神经病学,8卷,不。5,464 - 474年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. k·r·乔杜里·奥丁a . Antonini和p . Martinez-Martin“帕金森病:非问题,”帕金森症和相关疾病,17卷,不。10日,717 - 723年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. 尼斯迪克j . Lipski r, n . Berretta e . Guatteo g .贝尔纳迪和n·b·麦克利“左旋多巴:一个替罪羊加速在帕金森病神经退化吗?”神经生物学的进展,卷94,不。4、389 - 407年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. j·w·赖特和j·w·哈丁,“大脑renin-angiotensin-a新的看一个老系统,”神经生物学的进展,卷95,不。1,49 - 67年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. j·w·赖特和j·w·哈丁,“脑肾素-血管紧张素系统:功能的多样性和中枢神经系统疾病的影响,“弗鲁格档案。在出版社。视图:谷歌学术搜索
17. 埃本,k .麦片汤·e·d·达·芬奇et al .,“肝细胞生长因子/散射系数是一个轴突化学引诱物和脊髓运动神经元,神经营养因子”神经元,17卷,不。6,1157 - 1172年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. f·麦纳r·克莱恩,“肝细胞生长因子,多功能信号发展神经元,”自然神经科学,卷2,不。3、213 - 217年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. w .太阳,h . Funakoshi, t .中村”定位和功能作用的肝细胞生长因子(HGF)及其受体c-met老鼠发展中大脑皮层,“大脑研究分子,卷103,不。1 - 2,36-48,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. m . De Gasparo k . j .土t . Inagami j·w·赖特和t·昂格尔,“国际药理学联盟。二十三。血管紧张素ⅱ受体。”药理评价,52卷,不。3、415 - 472年,2000页。视图:谷歌学术搜索
21. 麻省理工学院菲利普斯“血管紧张素在中枢神经系统的功能。”年度回顾的生理49卷,第435 - 413页,1987年。视图:谷歌学术搜索
22. j·w·赖特和j·w·哈丁”的重要角色在大脑中血管紧张素III和IV肾素-血管紧张素系统,”大脑研究评论,25卷,不。1,第124 - 96页,1997。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. d . Ganten r·鲍彻,j . Genest“肾素活性的脑组织小狗和成年狗,”大脑研究,33卷,不。2、557 - 559年,1971页。视图:谷歌学术搜索
24. d . Ganten a . Marquez-Julio p .格兰杰et al .,“狗脑,肾素”《美国生理学杂志》上,卷221,不。6,1733 - 1737年,1971页。视图:谷歌学术搜索
25. a . Lippoldt m·保罗·k·Fuxe, d . Ganten“大脑肾素-血管紧张素系统:细胞细胞相互作用的分子机制、“临床与实验高血压,17卷,不。1 - 2、251 - 266年,1995页。视图:谷歌学术搜索
26. 麻省理工学院菲利普斯·e·a·Speakman,木村,“血管紧张素水平和分子生物学组织肾素血管紧张素系统,”监管肽,43卷,不。1 - 2,页1 - 1993。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. j . m . Saavedra”大脑和垂体血管紧张素”,内分泌检查,13卷,不。2、329 - 380年,1992页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. 郑胜耀柴,m·a .巴斯蒂亚Clune e . f . et al .,”第四血管紧张素结合位点(的分布₄受体)在人类前脑、中脑、脑桥体外受体放射自显影法得到,”化学神经解剖学杂志,20卷,不。3 - 4、339 - 348年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. o·冯·波伦·和·哈尔巴赫”,在中枢神经系统血管紧张素IV,”细胞和组织的研究,卷311,不。1、1 - 9,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. j·w·赖特和j·w·哈丁,“大脑血管紧张素系统和细胞外基质分子在神经可塑性,学习和记忆,”神经生物学的进展,卷72,不。4、263 - 293年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. p·r·加尔省”,血管紧张素ⅱ作用的认知和行为,“欧洲药理学杂志,卷438,不。1 - 2、1 - 14,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. j·w·赖特,l·t·克雷布斯j . w . Stobb和j·w·哈丁,“第四血管紧张素系统:功能影响,”神经内分泌学前沿,16卷,不。1,23-52,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. p·雷伊,a . Lopez-Real Sanchez-Iglesias, a·穆尼奥斯r . Soto-Otero和j·l·Labandeira-Garcia“血管紧张素type-1-receptor拮抗剂减少对多巴胺能神经元,6-hydroxydopamine毒性”神经生物学衰老的,28卷,不。4、555 - 567年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. d·p·希利和美国Wilk本地化的免疫反应性的谷酰基氨基肽酶在大鼠大脑。二世。与血管紧张素ⅱ分布和相关性,”大脑研究,卷606,不。2、295 - 303年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. j .昆兹·d·克劳斯·m·克雷默,r . Dermietzel”140 kda蛋白质的血脑barrier-associated氨基肽酶N的周是相同的,”神经化学杂志,卷62,不。6,2375 - 2386年,1994页。视图:谷歌学术搜索
36. e·a·Kramar j·w·哈丁和j·w·赖特,“血管紧张素ⅱ,IV-induced AT1 at₂脑血流量的改变角色,和AT4受体亚型,”监管肽,卷68,不。2、131 - 138年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. e·a·Kramar r·克里j·w·哈丁和j·w·赖特,“一氧化氮在血管紧张素IV-induced增加脑血流量,”监管肽,卷74,不。2 - 3、185 - 192年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. l . Naveri c . Stromberg和j . m . Saavedra”血管紧张素IV颠倒了急性脑血流量减少在大鼠实验性蛛网膜下腔出血后,“脑血流量和新陈代谢杂志》上,14卷,不。6,1096 - 1099年,1994页。视图:谷歌学术搜索
39. k . Lanckmans b . Stragier s Sarre闷烧,和y Michotte”Nano-LC-MS /女士的监测在老鼠大脑血管紧张素IV microdialysates:限制和可能性,”分离科学杂志》,30卷,不。14日,第2224 - 2217页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. k . Lanckmans s Sarre闷烧,和y Michotte”使用结构模拟和稳定同位素标记内部标准的量化在老鼠大脑血管紧张素IV透析液使用nano-liquid色谱/串联质谱,”质谱快速通信,21卷,不。7,1187 - 1195年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. b . Stragier d . De Bundel s Sarre et al .,“调节胰岛素氨基肽酶参与肾素-血管紧张素的影响片段血管紧张素四:复习一下,”心力衰竭的评论,13卷,不。3、321 - 337年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. p c . Ma g . Maulik j·克里斯坦森和r . Salgia”c-Met:结构、功能和潜在的治疗抑制,”癌症和转移的评论,22卷,不。4、309 - 325年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. 中村t . s .美津浓,“发现肝细胞生长因子(HGF)及其对细胞生物学的意义,生命科学和临床医学,”《日本学院学报B,卷86,不。6,588 - 610年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. d·p·塔罗j·s·鲁宾,d . l . Faletto et al .,“识别肝细胞生长因子受体作为c-met原癌基因产品,”科学,卷251,不。4995年,第804 - 802页,1991年。视图:谷歌学术搜索
45. n Shinomiya和g . f . Vande Woude”,抑制了表达:一个可能的癌症治疗,”临床癌症研究,9卷,不。14日,第5090 - 5085页,2003年。视图:谷歌学术搜索
46. m·罗萨里奥和w . Birchmeier”,如何使管:满足受体酪氨酸激酶的信号,”细胞生物学的趋势,13卷,不。6,328 - 335年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. d . Tulasne和b . Foveau”,死亡的阴影在酪氨酸激酶受体,”细胞死亡和分化,15卷,不。3、427 - 434年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. r . Zachow和m . Uzumcu”肝细胞生长因子系统调节器的女性和男性性腺功能,“内分泌学杂志》,卷195,不。3、359 - 371年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. p . m . Comoglio美国佐丹奴,l . Trusolino”会见了抑制剂的药物开发:针对癌基因依赖和权宜之计,”自然评论药物发现,7卷,不。6,504 - 516年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. 江w·g·t·a·马丁,c·帕尔·g·戴维斯,k .松本和t .中村”肝细胞生长因子、受体和他们在癌症治疗的潜在价值,”肿瘤学和血液学的关键评论,53卷,不。1、35 - 69年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. m . Shimamura n . Sato美国Waguri et al .,“基因转移的肝细胞生长因子基因可以提高学习和记忆的脑梗死的慢性阶段,“高血压卷,47号4、742 - 751年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. m . Akimoto巴巴,y Ikeda-Matsuo et al .,“肝细胞生长因子作为增强剂nmda电流和海马的突触可塑性,”神经科学,卷128,不。1,第162 - 155页,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. 日期,n .高木涉k高木涉et al .,“肝细胞生长因子变弱脑ischemia-induced学习障碍,”生物化学和生物物理研究通信,卷319,不。4、1152 - 1158年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. 日期,n .高木涉k高木涉et al .,“肝细胞生长因子改善学习和记忆功能障碍的microsphere-embolized老鼠,”神经科学研究杂志,卷78,不。3、442 - 453年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. t .恩,h·詹y田中,k . Hongo村k .松本和t .中村”脑室的肝细胞生长因子治疗老鼠沟通转化生长因子引起的脑积水β1,“疾病的神经生物学,21卷,不。3、576 - 586年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. 美国Takeo:高木涉,k .高木涉“缺血性脑损伤和肝细胞生长因子Yakugaku Zasshi,卷127,不。11日,第1823 - 1813页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. s·k·夏尔马”,肝细胞生长因子在突触可塑性和阿尔茨海默氏症,”科学世界日报,10卷,第461 - 457页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. y Tsuboi, k . Kakimoto m . et al .,只是“增加肝细胞生长因子水平在阿尔茨海默病脑脊液中,“Acta Neurologica Scandinavica,卷107,不。2、81 - 86年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. g·j·马丁斯,c . Plachez和e·m·鲍威尔“失去胚胎海马中间神经元的信号改变配置文件,”发育神经科学卷,29号1 - 2、143 - 158年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. f .局域网,j .徐x Zhang et al .,“肝细胞生长因子促进在永生的祖细胞增殖和迁移,”NeuroReport,19卷,不。7,765 - 769年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. c·m·施瓦茨t Tavakoli c jamia et al .,“SDF1基质因素α、sFRP1 VEGFD人类多能干细胞的诱导多巴胺能神经元分化,“神经科学研究杂志,卷90,不。7,1367 - 1381年,2012页。视图:谷歌学术搜索
62. z萨利希和f . Rajaei”,肝细胞生长因子的表达患者血清和脑脊液的帕金森病,”临床神经科学杂志,17卷,不。12日,第1556 - 1553页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. y Tsuboi, k . Kakimoto h . Akatsu y Daikuhara, t·山田,“肝细胞生长因子在脑脊液神经疾病,”Acta Neurologica Scandinavica,卷106,不。2、99 - 103年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. h . Funakoshi和t .中村”,肝细胞生长因子(HGF):神经营养功能和治疗对神经伤害/疾病的影响,“电流信号转导治疗》第六卷,没有。2、156 - 167年,2011页。视图:谷歌学术搜索
65. t . Miyazawa k .松本h . Ohmichi h . Katoh t . Yamashima和t . Hakamura”保护海马神经元从ischemia-induced延迟神经元死亡的肝细胞生长因子:一种新颖的神经营养因子,”脑血流量和新陈代谢杂志》上,18卷,不。4、345 - 348年,1998页。视图:谷歌学术搜索
66. m . Shimamura:佐藤,r . Morishita”实验和临床应用领域的质粒DNA的中枢神经疾病,”目前基因治疗,11卷,不。6,491 - 500年,2011页。视图:谷歌学术搜索
67. m . Hamanoue n . Takemoto k .松本t .中村k .只是美国Kohsaka,”神经营养肝细胞生长因子对中枢神经系统神经元在体外,”神经科学研究杂志,43卷,不。5,554 - 564年,1996页。视图:谷歌学术搜索
68. h .小池百合子,r . Morishita s Iguchi et al .,“增强神经病变的血管生成和改进cotransfection人类肝细胞生长因子和环前列腺素合成酶的基因,”美国实验生物学学会联合会杂志,17卷,不。6,779 - 781年,2003页。视图:谷歌学术搜索
69. 中村t, t . Nishizawa m . Hagiya et al .,“分子克隆和人类肝细胞生长因子的表达,“自然,卷342,不。6248年,第443 - 440页,1989年。视图:谷歌学术搜索
70. h .小池百合子,a .石田m . Shimamura et al .,“预防帕金森病的发病体内基因转移的人类肝细胞生长因子在啮齿动物模型:模型的基因治疗帕金森病,”基因治疗,13卷,不。23日,第1644 - 1639页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. a . l .线s·g·麦克道尔d Matsacos et al .,“证据表明血管紧张素IV (AT4)受体酶调节胰岛素氨肽酶,”生物化学杂志,卷276,不。52岁,48623 - 48626年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. m·f·m·g·沃利斯Lankford, s r·凯勒”抗利尿激素是调节胰岛素的生理基质氨基肽酶IRAP,”美国生理学杂志》上,卷293,不。4,E1092-E1102, 2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. r . n .费尔南多·j . Larm a . l .线和s . y .茶”分布和细胞定位调节胰岛素的氨肽酶在大鼠中枢神经系统,”比较神经病学杂志》,卷487,不。4、372 - 390年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. t . Rogi m . Tsujimoto h .基本上,s .弘水谷和y .但在“人类胎盘亮氨酸氨基肽酶/ oxytocinase: II型membrane-spanning锌metallopeptidase家族的新成员,”生物化学杂志,卷271,不。1,56 - 61,1996页。视图:谷歌学术搜索
75. j . j . Herbst s . a .罗斯h . m . Scott et al .,“胰岛素刺激细胞表面氨基肽酶活性对血管加压素在脂肪细胞,”美国生理学杂志》上,卷272,不。4,E600-E606, 1997页。视图:谷歌学术搜索
76. r·a·卢·t·穆斯塔法,你们美国,s·g·麦克道尔郑胜耀茶,和a . l .线“血管紧张素AT4配体是强大的、有竞争力的胰岛素调节氨基肽酶抑制剂(IRAP)”神经化学杂志,卷86,不。2、344 - 350年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. h .松本t . Nagasaka a服部年宏et al .,“表达胎盘亮氨酸氨基肽酶/ oxytocinase神经元细胞和神经多肽的行动,”欧洲生物化学杂志,卷268,不。11日,第3266 - 3259页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. d . De Bundel闷烧,p .范德海登和y Michotte”和二世和Ang四:解开突触可塑性的作用机制,内存,和癫痫,”中枢神经系统神经科学和治疗,14卷,不。4、315 - 339年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. a . l .线r . n .费尔南多·h·r·Yeatman et al .,“调节胰岛素的基因敲除氨肽酶:损失的具体结合位点在空间记忆血管紧张素IV和与年龄相关的赤字,”学习和记忆的神经生物学,卷93,不。1,19-30,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. k . v . Kandror l . Yu和p . f .尿布垫,“gp160 GLUT4-containing囊泡的主要蛋白质,氨肽酶的活动,“生物化学杂志,卷269,不。49岁,30777 - 30780年,1994页。视图:谷歌学术搜索
81. s r·凯勒·h·m·斯科特,c . c . Mastick r . Aebersold和g . e . Lienhard“克隆和表征的一种新的调节胰岛素从Glut4囊泡膜氨肽酶,”生物化学杂志,卷270,不。40岁,23612 - 23618年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. s . a .罗斯h . m . Scott: j·莫里斯et al .,”表征3 t3-l1脂肪细胞,调节胰岛素膜氨肽酶的“生物化学杂志,卷271,不。6,3328 - 3332年,1996页。视图:谷歌学术搜索
83. b . j .山本p·d·伊莱亚斯·j·a . Masino et al .,“血管紧张素IV模拟Nle-Tyr-Leu -ψ——(CH₂nh₂)3-4-His-Pro-Phe (Norleual)可以作为肝细胞生长因子/ c-met抑制剂,”药理学和实验治疗学杂志》上,卷333,不。1,第173 - 161页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. l . h .川b . j .山本j·w·赖特和j·w·哈丁”模拟肝细胞生长因子的二聚作用域展览anti-met和抗癌活动,“药理学和实验治疗学杂志》上,卷339,不。2、509 - 518年,2011页。视图:谷歌学术搜索
85. l . h .川a·t·麦科伊b . j .山本j·w·赖特和j·w·哈丁”发展的第四血管紧张素类似物作为肝细胞生长因子/修饰符,“药理学和实验治疗学杂志》上,卷340,不。3、539 - 548年,2012页。视图:谷歌学术搜索
86. a . l .线t·穆斯塔法,s·g·麦克道尔·a·o . Mendelsohn j . Lee郑胜耀茶,“AT4受体是调节胰岛素膜氨基肽酶:潜在的记忆增强机制,“在《内分泌学和新陈代谢趋势,14卷,不。2、72 - 77年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. D j。j Braszko。₂多巴胺受体封锁阻止认知的影响和IV和des-Phe6盎IV”生理和行为,卷88,不。1 - 2、152 - 159年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. j . j . Braszko g . Kupryszewski b . Witczuk和k . Wisniewski“血管紧张素ⅱ- (3 - 8)-hexapeptide影响汽车活动,被动回避和大鼠条件性回避反应,”神经科学,27卷,不。3、777 - 783年,1988页。视图:谷歌学术搜索
89. j . j . Braszko a Walesiuk, p . Wielgat”认知效果归功于血管紧张素ⅱ可能导致形成血管紧张素IV的转换,“肾素-血管紧张素-醛固酮系统杂志》上,7卷,不。3、168 - 174年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. m·l·奥尔森·e·a·奥尔森,j . h . Qualls j·j·斯垂顿,j·w·哈丁和j·w·赖特,“第四Norleucine1-Angiotensin减轻mecamylamine-induced空间记忆赤字,”肽,25卷,不。2、233 - 241年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. e . s . Pederson r·克里j·w·哈丁和j·w·赖特,“血管紧张素的作用₄受体亚型在克服scopolamine-induced空间记忆赤字。”监管肽,卷102,不。2 - 3、147 - 156年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. j·w·赖特,l . Stubley e . s . Pederson e·a·Kramar j . m . Hanesworth和j·w·哈丁”贡献的大脑血管紧张素IV-AT4受体亚型系统空间学习,”神经科学杂志》上,19卷,不。10日,3952 - 3961年,1999页。视图:谷歌学术搜索
93. c·j·戴维斯·e·a·Kramar a De et al .,“AT4受体激活增加细胞内钙流入和诱发一种non-N-methyl-D-aspartate依赖的长期势差,”神经科学,卷137,不。4、1369 - 1379年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. e·a·Kramar d·l·阿姆斯特朗,池田s m·j·韦恩·j·w·哈丁和j·w·赖特,“第四血管紧张素类似物的影响在海马的CA1区长期势差体外,”大脑研究,卷897,不。1 - 2、114 - 121年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. m·j·韦恩·d·l·阿姆斯特朗,c . f . Phelix j·w·赖特和j·w·哈丁的“血管紧张素IV增强LTP在大鼠齿状回体内,”肽,22卷,不。9日,第1414 - 1403页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. j·w·莱特·e·a·Kramar e·d·t·迈尔斯·c·j·戴维斯和j·w·哈丁”Ethanol-induced LTP可以减毒的抑制血管紧张素IV模拟”监管肽,卷113,不。1 - 3,49-56,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. c . c . Benoist j·w·赖特,g . a . Wayman和j·w·哈丁的“便利海马突触发生,c端截断有Nle空间记忆¹血管紧张素IV类似物。”药理学和实验治疗学杂志》上,卷339,不。1,35-44,2011页。视图:谷歌学术搜索
98. 美国j·廷德尔,s·j·帕特尔,r . s . Walikonis”肝细胞生长因素增强的树突分支被n -甲基- d受体抑制剂和钙/钙调蛋白依赖性激酶,”神经科学研究杂志,卷85,不。11日,第2351 - 2343页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. h·古铁雷斯x Dolcet、m . Tolcos和a·戴维斯“HGF调节皮质锥体树突的发展。”发展,卷131,不。15日,第3726 - 3717页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. 福冈n .桥本h .山中,t . k . Obata t . Mashimo k .野口勇,“肝细胞生长因子的表达在初级感觉神经元的成年老鼠,”大脑研究分子,卷97,不。1,第88 - 83页,2001。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
101. a . Matzke诉萨尔基扬,b . Holtmann et al .,“Haploinsufficiency c-Met cd44^−−/老鼠标识一个协作CD44和c-Met体内,”分子和细胞生物学,27卷,不。24日,第8806 - 8797页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
102. s·j·廷德尔和r s Walikonis信号由肝细胞生长因子在药物刺激引起的神经元的突触活动,“突触,卷61,不。4、199 - 204年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
103. f . Dalmay f . Pesteil j Allard, s . Nisse-Durgeat l·费尔南德斯和a·弗尔涅”血管紧张素IV减少急性中风死亡率在沙鼠,”高血压,14卷,不。1,56页,2001。视图:谷歌学术搜索
104. 中村r . Morishita s, s . i Hayashi et al .,“治疗性血管生成重组人肝细胞生长因子诱导的兔后肢缺血模型细胞因子补充疗法,”高血压,33卷,不。6,1379 - 1384年,1999页。视图:谷歌学术搜索
105. 大肠范美女,b . Witzenbichler d . Chen等人”会使血管生成的影响散射因子/肝细胞生长因子通过诱导血管内皮生长因子,血管生成的旁分泌放大的理由,“循环,卷97,不。4、381 - 390年,1998页。视图:谷歌学术搜索
106. n . Tsuzuki t . Miyazawa k .松本t .中村和k .日本岛,“肝细胞生长因子减少梗塞体积短暂的局灶性脑缺血大鼠后,“神经学研究,23卷,不。4、417 - 424年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
107. b . Stragier r . Clinckers a·穆尔et al .,“somatostatin-2受体参与血管紧张素IV的anti-convulsant效应对pilocarpine-induced边缘癫痫大鼠,”神经化学杂志,卷98,不。4、1100 - 1113年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
108. j . Tchekalarova诉吉奥吉夫,“血管紧张素肽调节系统:它是怎样卷入的控制癫痫易感性?”生命科学,卷76,不。9日,第970 - 955页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
109. j . Tchekalarova诉吉奥吉夫,”和第二和第三和调节PTZ发作阈值有老鼠并强调:可能去参与的机制,”神经肽,40卷,不。5,339 - 348年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
110. t . n . Grammatopoulos t·f·Outeiro b·t·海曼和d . g . Standaert血管紧张素ⅱ能抵抗α-核蛋白毒性和减少蛋白质聚合体外。”生物化学和生物物理研究通信,卷363,不。3、846 - 851年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
111. d·e·沃恩“血管紧张素和血管纤维蛋白溶解平衡,”美国高血压杂志》上,15卷,不。1,第2部分,3 s-8s, 2002页。视图:谷歌学术搜索
112. j .商k . Deguchi y太et al .,“强大的神经发生,血管生成、突触发生和antifibrosis肝细胞生长因子的老鼠的大脑短暂性大脑中动脉闭塞后,“神经科学研究杂志,卷89,不。1,第95 - 86页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
113. 美国福尔,r . Chapot d . Tallet j . Javellaud j . m . Achard和n . Oudart”第四Cerebroprotective血管紧张素的影响在大鼠实验性缺血性中风由AT4受体,”生理学和药理学杂志》上卷,57号3、329 - 342年,2006页。视图:谷歌学术搜索
114. f·李,a·k·谢蒂和k . Sugahara”Neuritogenic活动硫酸软骨素/ dermatan混合链从鲨鱼肝脏胚胎猪脑和拟态:参与pleiotrophin和肝细胞生长因子信号通路,”生物化学杂志,卷282,不。5,2956 - 2966年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
115. Moeller, d·h·g .里德小j·w·哈丁·a·o . Mendelsohn郑胜耀茶,“第四血管紧张素抑制神经突产物在培养鸡胚胎交感神经元,”大脑研究,卷725,不。1,第66 - 61页,1996。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
116. l . Korhonen美国Sjoholm:武井et al .,“发展中鼠海马表达c-Met: HGF的证据作为神经营养因子calbindin D-expressing神经元,”欧洲神经科学杂志》上,12卷,不。10日,3453 - 3461年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
117. e·m·鲍威尔,s . Muhlfriedel j . Bolz p·莱维特,“丘脑和大脑皮层微分调节轴突生长由肝细胞生长因子/散射因子,”发育神经科学,25卷,不。2 - 4、197 - 206年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
118. j·w·哈丁,诉我做饭,a . v . Miller-Wing et al .,”标识的暗生(3 - 8)在豚鼠海马(AIV)结合位点,”大脑研究,卷583,不。1 - 2、340 - 343年,1992页。视图:谷歌学术搜索
119. j·w·赖特,b . j .山本和j·w·哈丁的“血管紧张素受体亚型介导的生理机能和行为:新发现和临床目标,“神经生物学的进展,卷84,不。2、157 - 181年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
120. d . p . Thewke和n . w .种子”,mrna的表达肝细胞生长因子/散射因子,其受体c-met,和它的一个催化剂,组织类型发展中纤溶酶原激活物显示系统的关系和成人大脑皮层和海马,”大脑研究,卷821,不。2、356 - 367年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
121. s·j·廷德尔和r s Walikonis受体酪氨酸激酶遇到及其配体肝细胞生长因子是可以增强集群的集群在兴奋性突触和突触蛋白,”细胞周期,5卷,不。14日,第1568 - 1560页,2006年。视图:谷歌学术搜索
122. b . Stragier s Sarre p范德海登et al .,“新陈代谢所需的血管紧张素ⅱ是其体内效果在大鼠纹状体的多巴胺释放,”神经化学杂志,卷90,不。5,1251 - 1257年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
123. j·李,s . y .柴f·a·o . Mendelsohn m·j·莫里斯和a . m .艾伦,”增强作用在大鼠海马胆碱能传播的血管紧张素IV LVV-hemorphin-7,”神经药理学,40卷,不。4、618 - 623年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
124. s e . Meighan p c . Meighan p Choudhury et al .,“影响细胞外基质降解蛋白酶基质金属蛋白酶3和9在空间学习和突触可塑性,”神经化学杂志,卷96,不。5,1227 - 1241年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
125. p c . Meighan s e . Meighan c·j·戴维斯,j·w·赖特和j·w·哈丁”基质金属蛋白酶抑制对短期和长期的影响谢弗抵押/ CA1突触的可塑性,”神经化学杂志,卷102,不。6,2085 - 2096年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
126. t .井上“钙动力学及其角色在小脑浦肯野细胞的树突,”庆应义塾医学杂志,52卷,不。4、244 - 249年,2003页。视图:谷歌学术搜索
127. 施密茨y, j . Luccarelli m . Kim m . Wang和d .苏尔寿公司“谷氨酸控制多巴胺能轴突的生长速度和分支,“神经科学杂志》上卷,29号38岁,11973 - 11981年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
128. e·m·鲍威尔,s . Muhlfriedel j . Bolz p·莱维特,“丘脑和大脑皮层微分调节轴突生长由肝细胞生长因子/散射因子,”发育神经科学,25卷,不。2 - 4、197 - 206年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
129. a·t·麦科伊c . c . Benoist j·w·赖特et al .,“第四新陈代谢稳定评价血管紧张素类似物pro-cognitive / anti-dementia代理”药理学和实验治疗学杂志》上。在出版社。视图:谷歌学术搜索
130. a . m .艾伦·d·p·麦格雷戈,郑胜耀柴et al .,“血管紧张素ⅱ受体结合人类基底神经节与多巴胺能神经元变性黑,”神经病学年鉴,32卷,不。3、339 - 344年,1992页。视图:谷歌学术搜索
131. 郑胜耀柴、粮农署Mendelsohn和g . Paxinos“血管紧张素转换酶在老鼠大脑可视化定量体外放射自显影法”神经科学,20卷,不。2、615 - 627年,1987页。视图:谷歌学术搜索
132. 郑胜耀柴,j·s·麦肯齐,m . j . KcKinley和f·a·o . Mendelsohn“血管紧张素转换酶在人类基底前脑、中脑可视化,体外放射自显影法”比较神经病学杂志》,卷291,不。2、179 - 194年,1990页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
133. s . m . Strittmatter e·A·蒂埃尔m . s . Kapiloff s h·斯奈德,“一只老鼠大脑血管紧张素转换酶的同工酶,生物化学杂志,卷260,不。17日,第9832 - 9825页,1985年。视图:谷歌学术搜索
134. k·a·里尔登f·a·o . Mendelsohn郑胜耀茶,和m·k·霍恩”的血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂,培,修改帕金森病的临床特征,“澳大利亚和新西兰医学杂志》上,30卷,不。1,48-53,2000页。视图:谷歌学术搜索
135. t·a·詹金斯f·a·o . Mendelsohn郑胜耀茶,“血管紧张素转换酶调节多巴胺的营业额在纹状体”,神经化学杂志,卷68,不。3、1304 - 1311年,1997页。视图:谷歌学术搜索
136. 埃勒斯和j·m·r·w·f·赖尔登”,关于其生物作用,血管紧张素转换酶:新概念”生物化学,28卷,不。13日,5311 - 5318年,1989页。视图:谷歌学术搜索
137. t . Chabrashvili c . Kitiyakara j·布劳et al .,“ANGⅱ1型和2受体氧化应激,肾NADPH氧化酶SOD的表情,“美国生理学杂志》上,卷285,不。1,R117-R124, 2003页。视图:谷歌学术搜索
138. j . Rodriguez-Pallares p·雷伊,j . a . Parga a·穆尼奥斯m . j . Guerra和j·l·Labandeira-Garcia“大脑血管紧张素增强多巴胺能通过激活小胶质细胞死亡和NADPH-derived ROS,”疾病的神经生物学没有,卷。31日。1,58 - 73、2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
139. t·a·詹金斯j . y . f . Wong d·w·豪厄尔斯f·a·o . Mendelsohn郑胜耀茶,“慢性血管紧张素转换酶抑制对纹状体多巴胺含量的影响在MPTP-treated鼠标,“神经化学杂志,卷73,不。1,第219 - 214页,1999。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
140. a·穆尼奥斯·雷伊·m·j . Guerra e . Mendez-Alvarez r . Soto-Otero和j·l·Labandeira-Garcia”减少多巴胺能变性和氧化应激的抑制血管紧张素转换酶注射在MPTP药物模型,帕金森症,”神经药理学,51卷,不。1,第120 - 112页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
141. a . Lopez-Real·雷伊r . Soto-Otero e . Mendez-Alvarez和j·l·Labandeira-Garcia“血管紧张素转换酶抑制减少氧化应激和保护多巴胺神经元6-hydroxydopamine帕金森症的老鼠模型,”神经科学研究杂志,卷81,不。6,865 - 873年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
142. b·莫顿·范德海登y Michotte, s . Sarre”中央的角色在帕金森症,肾素-血管紧张素系统”肾素-血管紧张素-醛固酮系统杂志》上,11卷,不。1,49-56,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
143. b . m . Babior NADPH氧化酶,当前舆论免疫学,16卷,不。1,42-47,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
144. b . Joglar j . Rodriguez-Pallares ai Rodriguez-Perez, p·雷伊,m . j . Guerra和j·l·Labandeira-Garcia”注射的炎症反应MPTP药物模型,帕金森病是由大脑血管紧张素:相关性疾病的进展,”神经化学杂志,卷109,不。2、656 - 669年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
145. a·冈h . Rakugi m . Ohishi et al .,“Upregulation肾素-血管紧张素系统在单核细胞向巨噬细胞分化,“高血压杂志》,17卷,不。4、537 - 545年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
146. b·莫顿·m·Varcin y Michotte, s . Sarre“坎地沙坦与干扰的神经保护作用的早期阶段6-hydroxydopamine-induced多巴胺能细胞死亡,”欧洲神经科学杂志》上,34卷,不。7,1141 - 1148年,2011页。视图:谷歌学术搜索
147. ai Rodriguez-Perez, r . Valenzuela b . Joglar p . Garrido-Gil m . j . Guerra和j·l·Labandeira-Garcia“肾素血管紧张素系统在多巴胺能变性和性别差异,”分子神经退化》第六卷,没有。1,58 - 70、2011页。视图:谷歌学术搜索
148. ai Rodriguez-Perez, r . Valenzuela b . Villar-Cheda m . j . Guerra和j·l·Labandeira-Garcia“多巴胺能神经保护的荷尔蒙替代疗法在年轻和老年更年期大鼠:大脑血管紧张素系统的作用,“大脑,卷135,不。1,第138 - 124页,2012。视图:谷歌学术搜索
149. t . n . Grammatopoulos s·m·琼斯,f·a·艾哈迈迪et al .,“血管紧张素1型受体拮抗剂洛沙坦,减少MPTP-induced在黑质多巴胺能神经元的变性,”分子神经退化,卷2,不。1、第一条17页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
150. p . Garrido-Gil b . Joglar ai Rodriguez-Perez, m . j . Guerra和j·l·Labandeira-Garcia”参与神经保护和γ- ppar抗炎作用的血管紧张素1型受体抑制:影响受体拮抗剂替米沙坦和注射受体删除鼠标MPTP药物模型,帕金森症,”《神经炎症,9卷,不。1、第三十八条16页,2012年。视图:谷歌学术搜索
151. c·贝克尔,s . s . Jick和c·r·迈耶”使用降压药和帕金森病的风险,”神经学,卷70,不。16,1438 - 1444年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
152. a . Ascherio博士和c·m·坦纳”使用降压药和帕金森病的风险,”神经学,卷72,不。6,578 - 579年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
153. g·r·k·Sarma诉Kamath t·马修和A·k·罗伊“震颤麻痹恶化的情况下洛沙坦:一个可能的不利影响,”运动障碍,23卷,不。7,1055年,页2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
154. e . f . Grady l . a . Sechi c·a·格里芬m . Schambelan和j·e . Kalinyak”at₂受体的表达在发展中老鼠胎儿,“临床研究杂志,卷88,不。3、921 - 933年,1991页。视图:谷歌学术搜索
155. z Lenkei, m . Palkovits, p . Corvol, c . Llorens-Cortes”分布的血管紧张素ⅱ2型受体(at₂) mRNA表达的成年老鼠大脑,”比较神经病学杂志》,卷373,不。3、322 - 339年,1996页。视图:谷歌学术搜索
156. a·h·尼尔森k . Schauser h . Winther诉Dantzer和k·保尔森,”和肾素血管紧张素ⅱ受体猪子宫:子宫肌层的at₂和子宫内膜AT1受体在妊娠期间下调,“临床和实验药理学和生理学,24卷,不。5,309 - 314年,1997页。视图:谷歌学术搜索
157. k歌,a . m .艾伦g . Paxinos和f·a·o . Mendelsohn”映射的血管紧张素ⅱ受体亚型的异质性在老鼠大脑,”比较神经病学杂志》,卷316,不。4、467 - 484年,1992页。视图:谷歌学术搜索
158. a . m . Nuyt z Lenkei, m . Palkovits p . Corvol和c . Llorens-Cortes“血管紧张素ⅱ2型受体信使rna表达的个体发生在胎儿和新生儿老鼠大脑,”比较神经病学杂志》,卷407,不。2、193 - 206年,1999页。视图:谷歌学术搜索
159. f .象牙海岸,t·h·l . Laflamme j·m·盖洛和n . Gallo-Payet”at₂受体的激活血管紧张素ⅱ诱导神经突microexplant文化产物和细胞迁移的小脑,”生物化学杂志,卷274,不。44岁,31686 - 31692年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
160. s . Meffert m·斯托尔,m . Steckelings s . p . Bottari和t·昂格尔”的血管紧张素ⅱ受体at₂PC12W细胞抑制增殖和促进分化,“分子和细胞内分泌学,卷122,不。1,59 - 67年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
161. Stroth, s . Meffert美国原本,t·昂格尔”血管紧张素ⅱ和神经生长因子差异影响微管蛋白在PC12W细胞:at₂受体的作用,“大脑研究分子,53卷,不。1 - 2、187 - 195年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
162. j . Li j . Culman h . Hortnagl et al .,“血管紧张素受体at₂防止脑ischemia-induced神经元损伤,”美国实验生物学学会联合会杂志,19卷,不。6,617 - 619年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
163. j . Rodriguez-Pallares c·r·一个j . a . Parga m . j . Guerra和j·l·Labandeira-Garcia“血管紧张素ⅱ增加多巴胺能神经元的分化通过血管紧张素2型受体,从中脑的前兆”欧洲神经科学杂志》上,20卷,不。6,1489 - 1498年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
164. h . y .孙,废料,a·霍夫曼et al .,“微分作用的血管紧张素ⅱ受体亚型在内皮细胞过氧化物的形成,“英国药理学杂志》上的报告,卷131,不。4、667 - 672年,2000页。视图:谷歌学术搜索
165. j . Rodriguez-Pallares p·雷伊,j . a . Parga a·穆尼奥斯m . j . Guerra和j·l·Labandeira-Garcia“大脑血管紧张素增强多巴胺能通过激活小胶质细胞死亡和NADPH-derived ROS,”疾病的神经生物学没有,卷。31日。1,58 - 73、2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
166. j .通用电气和n·m·巴恩斯,改变血管紧张素at₂和AT1受体亚型水平与神经退行性疾病患者的大脑区域,”欧洲药理学杂志,卷297,不。3、299 - 306年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
167. p . Garrido-Gil r . Valenzuela b . Villar-Cheda j·l·Lanciego和j·l·Labandeira-Garcia“血管紧张肽原的表达和血管紧张素受体和prorenin猴子和人类黑质:一个在黑质细胞内肾素-血管紧张素系统,”大脑结构和功能。在出版社。视图:谷歌学术搜索
168. j·l·Labandeira-Garcia j . Rodriquez-Pallares b . Villar-Cheda ai Rodriquez-Perz, p . Garrido-Gil和m . j . Guerra”老化,血管紧张素系统和黑质多巴胺能变性,”衰老和疾病,卷2,不。3、257 - 274年,2011页。视图:谷歌学术搜索
169. ai Rodriquez-Perez, r . Valenzuela b . Joglar p . Garrido-Gil m . j . Guerra和j·l·Labandeira-Garcia“肾素血管紧张素系统在多巴胺能变性和性别差异,”分子神经退化》第六卷,没有。1,58 - 64、2011页。视图:谷歌学术搜索
170. b . Villar-Cheda j . Rodriguez-Pallares r . Valenzuela et al .,“Nigral和纹状体多巴胺和血管紧张素血管紧张素受体表达的调节啮齿动物:影响帕金森病的进展,”欧洲神经科学杂志》上,32卷,不。10日,1695 - 1706年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
171. ai Rodriguez-Perez, r . Valenzuela b . Villar-Cheda m . j . Guerra j·l·Lanciego和j·l·Labandeira-Garcia雌激素和黑质内血管紧张素相互作用。与绝经后帕金森病”,实验神经学,卷224,不。2、517 - 526年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
172. b . Villar-Cheda r . Valenzuela ai Rodriguez-Perez, m . j . Guerra和j·l·Labandeira-Garcia”体内的变化nigral血管紧张素系统增强了促炎和pro-oxidative标记和6-OHDA-induced多巴胺能退化,“神经生物学衰老的,33卷,不。1,pp. e1-e11, 2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
173. ai Rodriquez-Perez, a . Dominquez-Meijide j·l·Lanciego m . j . Guerra和j·l·Labandeira-Garcia“多巴胺能变性增强由慢性脑低灌注和抑制血管紧张素受体堵塞,”年龄。在出版社。视图:谷歌学术搜索
174. t·j·科利尔j·利普顿b·f·戴利et al .,“体内的变化的黑注射多巴胺系统和响应MPTP药物在非人灵长类动物:减少补偿机制是帕金森症的前奏,“疾病的神经生物学,26卷,不。1,56 - 65,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
175. Cruz-Muros, d . Afonso-Oramas·阿伯·m·m·Perez-Delgado m·罗德里格斯和t . Gonzalez-Hernandez“老化对多巴胺转运蛋白表达的影响和补偿机制,“神经生物学衰老的,30卷,不。6,973 - 986年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
176. a·l·麦考马克·d·a·迪蒙特k Delfani et al .,“老黑系统的松鼠猴,”比较神经病学杂志》,卷471,不。4、387 - 395年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
177. b . Villar-Cheda r . Valenzuela ai Rodriguez-Perez, m . j . Guerra和j·l·Labandeira-Garcia”体内的变化nigral血管紧张素系统增强了促炎和pro-oxidative标记和6-OHDA-induced多巴胺能退化,“神经生物学衰老的,33卷,不。1,p。204年,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
178. j . Rodriguez-Pallares j . a . Parga a·穆尼奥斯·雷伊·m·j . Guerra和j·l·Labandeira-Garcia”机制6-hydroxydopamine神经毒性:NADPH氧化酶的作用以及小胶质激活6-hydroxydopamine-induced多巴胺能神经元的变性,”神经化学杂志,卷103,不。1,第156 - 145页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
179. d . c .吴诉Jackson-Lewis m·维拉et al .,“封锁小胶质激活是1-methyl-4-phenyl-1神经保护,2,3,6-tetrahydropyridine帕金森病小鼠模型,”神经科学杂志》上,22卷,不。5,1763 - 1771年,2002页。视图:谷歌学术搜索
180. j . Rodriguez-Pallares p·雷伊,j . a . Parga a·穆尼奥斯m . j . Guerra和j·l·Labandeira-Garcia“大脑血管紧张素增强多巴胺能通过激活小胶质细胞死亡和NADPH-derived ROS,”疾病的神经生物学没有,卷。31日。1,58 - 73、2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
181. w . m .王彦华,b . p .禁止j·桑顿et al .,“代活性氧1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP +)对多巴胺能神经元发生作为NADPH oxidase-dependent双波级联,”《神经炎症,8卷,不。1,第129条,13页,2011。视图:谷歌学术搜索
182. t . l .秦y . Liu王et al .,“NADPH氧化酶介导lipopolysaccharide-induced神经毒性和促炎基因表达在活化的小胶质细胞,”生物化学杂志,卷279,不。2、1415 - 1421年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
183. P . n . Seshiah d·s·韦伯,P . Rocic l . Valppu y Taniyama,和k . k . Griendling“血管紧张素ⅱ的刺激NAD (P) H氧化酶活动:上游介质,”循环研究,卷91,不。5,406 - 413年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
184. f·r·m·Touyz x Chen感觉et al .,“表达功能活跃gp91phox-containing neutrophil-type NAD (P) H氧化酶在人类抵抗动脉平滑肌细胞,调节血管紧张素ⅱ,”循环研究,卷90,不。11日,第1213 - 1205页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
185. 中村t . s .美津浓,k .松本y Sawa, h .松田和t .中村”心肌缺血/再灌注损伤的保护内源性和外源性HGF,”临床研究杂志,卷106,不。12日,第1519 - 1511页,2000年。视图:谷歌学术搜索
186. w·m·m . l . Liu火星,r . Zarnegar和g·k . Michalopoulos”吸收和分布的肝细胞生长因子在正常成年大鼠肝再生,”美国病理学杂志》,卷144,不。1,第140 - 129页,1994。视图:谷歌学术搜索
187. 刘y”,肝细胞生长因子,肾脏。”目前看来在肾脏学和高血压,11卷,不。1,23-30,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
188. j·杨,c·戴和y . Liu”肝细胞生长因子基因治疗和血管紧张素ⅱ封锁作用减弱小鼠的肾间质纤维化,”美国肾脏病学会杂志》上,13卷,不。10日,2464 - 2477年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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