强光治疗帕金森病:背景和证据的概述

文摘

睡眠障碍是常见的在帕金森病(PD)和似乎与抑郁密切相关。有人建议,睡眠障碍以及抑郁症是由干扰引起的生理节奏。事实上,PD患者容易失调的昼夜节律由于各种因素,和许多PD患者显示一个相位超前的昼夜节律。目前的治疗方案PD患者的睡眠障碍和抑郁是有限的和有严重的副作用;替代疗法因此急需。明亮的光线疗法(BLT)恢复生理节奏性有效地情绪,没有PD sleep-disturbed病人。的一些研究集中在BLT PD患者的疗效证明的积极影响BLT不仅在睡眠和情绪,而且在运动机能。更多的研究在帕金森病的神经生物学和功效BLT是十分必要的。

1。介绍

除了运动症状特点,帕金森病(PD)患者经历许多nonmotor症状,包括各种各样的认知,自主,感官、神经精神、睡眠障碍(1,2]。睡眠障碍和疾病(如表中定义1),包括总睡眠时间减少,睡眠效率降低,增加睡眠破碎,快速眼动(REM)睡眠行为障碍,日间极度嗜睡,发生在大约60 - 95%的PD患者(3- - - - - -6]。睡眠影响电动机的症状。所谓的“睡眠的好处”,改善运动功能在觉醒,发生在超过40%的PD患者,是由于多巴胺功能改善的结果增加了存储的多巴胺黑终端在睡眠中(7]。此外,褪黑激素,激素由松果腺分泌的晚上,有人建议恶化电动机PD患者的症状(8]。

睡眠障碍和抑郁症常常在PD一致(6]。抑郁症发生在35 - 50%的患者在病程(9,10]。它有一个主要影响整体功能的PD患者:抑郁PD患者评估日常生活活动量表得分较低的人,表现出更多的认知问题9,11,12]。

睡眠障碍和抑郁是两个最重要的影响因素(PD病人和他们的照顾者的生活质量4,9,13,14]。不幸的是,治疗选择是有限的,并添加提高PD患者不依从药物(15]。此外,PD患者的药物能引起严重的副作用。催眠药物,通常规定为睡眠障碍,恶化白天镇静和下降的风险,因此不适合PD患者(16]。褪黑素可能改善PD患者主观睡眠障碍,但客观的改善睡眠质量很小(17,18]。大量的研究表明,褪黑激素以来不宜电动机通过交互影响多巴胺通路,更多的研究是必要的PD患者的外源性褪黑素的影响(19- - - - - -22]。

三环类抗抑郁药(TCAs),用于治疗PD的抑郁会引起直立性低血压,镇静,认知和抗胆碱能的不利影响,除了锥体外系不良反应,可能会恶化运动症状(23,24]。结果的研究关注选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的耐受性是不确定的23- - - - - -25]。左旋多巴治疗可以缓解夜间失去活动能力,从而改善睡眠,但相反的负面影响睡眠减少快速眼动睡眠的持续时间和增加快速眼动睡眠延迟(26]。抗胆碱能类和多巴胺受体激动剂增加夜间幻觉的风险27]。后者也与白天嗜睡(突然袭击26),这可能会妨碍夜间的睡眠数量和质量。行为和心理治疗干预措施往往不可行由于认知功能障碍和痴呆(28]。很明显,是一个伟大的需要一个有效的和便于患者使用替代治疗PD患者的睡眠障碍和抑郁。

睡眠问题和抑郁症状通常cooccur PD (6,14]。功能障碍的生物钟可能对这些疾病的一个共同的潜在因素,提供一个有前途的潜在的治疗目标29日,30.]。明亮的光线疗法(BLT)恢复生理节奏性,因此有效地治疗情感障碍和失眠,和提高睡眠效率31日- - - - - -38]。此外,它可能导致改善帕金森病的运动症状(8,39,40]。BLT几乎没有禁忌症和副作用,因此可能是一个优雅的透析相关的替代治疗抑郁和睡眠障碍。

本文概述生物钟和神经生物学的因素,导致其在PD的失调。此外,我们审查的证据BLT治疗睡眠障碍,抑郁和电动机PD患者的症状,并提供对BLT管理的建议。

2。去同步化的昼夜节律和后果

理解BLT的影响,需要理解(patho)生理学的昼夜节律性,因为在这一节中解释。昼夜节律是生理产生的起搏器,大约10000个神经元位于下丘脑的视交叉上核(SCN)。其内生节奏略不同于24小时一昼夜为一个循环,通过信号传递(或“授时因子”),如光,活动,和食物41]。光激发专业视网膜包含神经节细胞在视网膜上,该项目“白天”信号对SCN通过retinohypothalamic束(42]。视交叉上核输出信号的生理时间信息传递给大脑区域调节行为,体温,自主和神经内分泌系统,包括由松果体分泌褪黑激素(42]。褪黑激素的分泌受到抑制的SCN光周期期间,但SCN还含有褪黑激素受体,抑制SCN发射,从而创建一个负面反馈循环(43,44]。

失调的生物钟可能由多种因素影响的输入视交叉上核(45]。干扰生理节奏可能是一个主要的共同因素在抑郁和睡眠问题29日,46,47]。一些主要的神经递质与情绪调节,包括5 -羟色胺、去甲肾上腺素,多巴胺,以及它们的受体,展示水平的昼夜节律,释放,和活动(48]。各种生物钟基因多态的变化如蒂姆,BMAL1, PER2与情绪障碍(29日]。研究情绪的昼夜变化表明,昼夜节律的失调可以导致情绪变化(47]。一些抑郁症患者显示昼夜节律的相位超前,所表现出的褪黑激素和皮质醇节律的变化(36,47]。昼夜节律钟的功能障碍可以导致睡眠碎片或失眠42,45]。

睡眠和抑郁之间的交互可能包含超过一个失败的生物钟。失眠或嗜睡是众所周知的抑郁症的症状,但睡眠障碍可以导致抑郁症状(29日,47,49- - - - - -55]。情绪过度反应可能会增加自主活动,导致睡眠困难(53]。这是得到了证实,抑郁症患者睡眠结构改变,成功治疗后恢复正常(50]。另一方面,情绪性经常负面缓和在失眠和睡眠不好47,51),关于剥夺睡眠的研究表明增强[消极刺激的情感生理反应49,52,55]。在REM睡眠期间,情感强度之前的情感经历是减少54,56,57]。功能性磁共振成像(fMRI)研究表明,睡眠不足会导致增加了杏仁核的激活对负面厌恶刺激反应(58- - - - - -60]。这些发现表明,睡眠对保持自适应相关情绪调节和反应性29日,54]。

总之,睡眠障碍和抑郁似乎是高度相关的。干扰生物节律可能是一个根本的因素,因此治疗的一个重要起点。然而,这三个方向的关系仍然不确定,在这个问题上,更多的研究是必要的。

3所示。帕金森病的昼夜节律失调

PD患者倾向于他们的生物钟失调是由于各种因素,将在这一节中讨论。帕金森病的神经退化进程导致多巴胺耗竭是原因之一,因为最近的研究昼夜节律(直接关联到多巴胺61年- - - - - -63年]。纹状体多巴胺代谢似乎受时钟蛋白质如PER2 [62年]。相反地,刺激多巴胺受体影响生物钟基因的表达的节奏如PER1和PER2在纹状体61年,63年]。多巴胺还调节节奏的视网膜在视网膜神经节细胞的表达,从而影响昼夜节律的夹带光(64年]。

在许多患者PD,因素阻碍了SCN输入导致的生理节奏失调。首先,曝光和授时因子敏感性降低。视网膜照度降低老年人由于瞳孔瞳孔缩小和减少晶状体光传播,尤其是短波长(65年]。这导致部分光线不足的SCN和松果体。此外,PD患者,就像许多老年病人,可能更倾向于呆在室内由于电机问题或姿势平衡和减少暴露自己减少环境光和体育活动45]。夹带的昼夜节律被暴露在授时因子降低。

昼夜节律的振幅降低PD患者,所反映的白天在降低交感神经活性,减少皮质醇分泌的昼夜变化,减少褪黑激素的分泌节律的振幅(19,66年,67年]。压扁的昼夜节律使他们更容易失调。

睡在PD患者可以中断由电动机(如夜间运动不能和肌张力障碍)和nonmotor遗尿症等症状1,68年]。此外,PD患者可能经历周期性肢体运动障碍,不宁腿综合症,REM睡眠行为障碍和日间极度嗜睡4,26,68年),所有导致睡眠质量和/或数量减少。透析相关神经精神障碍,例如良性的幻觉和精神病也可以干扰睡眠(6]。情绪压力,引起进行性神经退行性疾病,越来越多导致残疾,可能与睡眠的基本稳态和昼夜驱动器通过影响相关地区和地区之间的交互控制睡眠和唤醒(30.]。干扰睡眠周期导致冲突的SCN的输入。

最后,药物治疗帕金森病的多巴胺能药物也会影响睡眠/觉醒机制。左旋多巴使用会导致白天的降低交感神经活性和交感晨峰的消失69年]。左旋多巴影响睡眠结构,减少快速眼动睡眠的持续时间和增加快速眼动睡眠延迟(26]。

所有上述因素可能导致PD的昼夜节律失调,显示在图1。在一些小型研究,levodopa-treated PD患者显示phase-advanced昼夜节律与健康对照组和新创PD患者(19,70年,71年),这使得他们很容易抑郁和睡眠障碍。事实上,PD患者有更多的夜间频繁醒来,睡眠效率降低而健康对照组(68年]。BLT作为强大的授时因子和因此可能恢复PD患者的昼夜节律性。

4所示。明亮的光线疗法的效果

在过去的几年中,研究BLT的功效已经从成人老年人特别是PD病人。在2005年一个荟萃分析表明,BLT是有效治疗季节性情感障碍(SAD)和季节性抑郁在成人中,影响大小相当于或优于心理药理学治疗(31日]。BLT几乎没有副作用,因此被认为是便于患者使用治疗(32,72年]。

最近的两项大型随机对照试验集中在BLT季节性抑郁的老人的功效[32,33]。Lieverse等人指出,BLT的积极作用是由于改进的昼夜节律性,作为他们的研究显示在(1)增加晚上的陡度的唾液褪黑激素水平,(2)减少24小时尿皮质醇分泌,和(3)trend-significant加速昼夜唾液皮质醇水平下降(32]。Riemersma-van der列克等人证明BLT减毒的认知和功能下降,并在189年积极情绪影响的居民群体保健设施,其中87%患有老年痴呆症。在这项研究中,BLT只有改善睡眠时相结合的管理褪黑激素(33]。在其他的研究中,BLT单一疗法是有效的提高睡眠效率和质量和减少在老年患者白天嗜睡和无痴呆32,34,35,37]。

总而言之,BLT似乎是有效的治疗睡眠障碍和抑郁症。然而,大多数的上述研究排除障碍,例如PD患者。只有四个研究解决的BLT PD (8,39,40,73年];这些将在下一节中讨论。第一项研究中使用了BLT PD患者只有在俄罗斯,因此不包括在此概述(73年]。

威利斯和特纳描述一系列案例12 PD患者和失眠和/或抑郁症状(40]。他们使用1000 - 1500勒克斯的BLT 60到90分钟之前正常的睡觉时间在2 - 5周。的八个参与者报告重大问题入睡,7显示改善睡眠BLT治疗后的发病和连续性。大多数病人报道这种影响后两到三天内开始BLT,停药后,这持续了好几天。六11个病人表现出明显的改善心情。抗抑郁效果持续了几个星期,甚至BLT中止后,不是增加社会化。BLT导致改善运动功能在大多数PD患者,用最强的对运动徐缓和刚度的影响。BLT之后,多巴胺替代治疗是减少到一个水平从13到100%在五个主题,而抗抑郁药和催眠药物降低或消除了两个病人。年轻的病人,特别是那些药物天真,回应更好BLT比超过75岁,和附着患者更好的治疗反应比那些间歇地使用它。

18个随机对照试验的加索尔et al ., 7500勒克斯的PD患者BLT相比18 PD患者接受安慰剂的950勒克斯(39]。光在早上服用30分钟两周。透析相关症状进行评估与统一帕金森病评定量表(UPDRS);抑郁症与贝克抑郁量表测量(BDI)。病人BLT显示显著改善UPDRS部分我(评估心理状态、行为和情绪),二(日常生活的自我评价活动),和IV (Hoehn和Yahr规模)与对照组相比。改善UPDRS I和II不与BDI分数的变化,暗示BLT行为和日常运作的影响独立于情绪的变化。UPDRS第三节上无显著差异(clinician-scored汽车评价),除了轻微的震颤的衰减。关于睡眠,只有睡眠参数研究是一个单项白天嗜睡,没有显示群体间的差异。情绪明显改善,但适度,证明BLT组BDI平均下降2.2分。没有显著改善BDI分数发生在对照组。 The short treatment duration and the fact that only mildly depressed patients were included might explain the modest effects of BLT on motor function and depression [49]。

(威利斯et al . 2012,8])进行了回顾、开放标签研究监测129 levodopa-treated PD患者一段时间从几个月到8年(49]。这些病人都是规定的剂量BLT 4000到6000勒克斯在睡觉前一个小时。根据程度的依从性,PD患者分为早期退出集团(EQUIT;病人摄入后立即退出BLT),附着组和semiadherent组。12从其他神经疾病患者作为对照组。运动机能与三个定时运动测试和评估全球评定量表。精神症状和睡眠期间全球评定量表评估面试。总药物负担(TDB)确定和监控。有轻微的失眠恶化EQUIT病人,而附着病人显示急性和戏剧性的改善。附着病人显示动作迟缓的显著改善,刚性,平衡,和电机测试,电机参数EQUIT组随时间恶化。 In the semiadherent group, these parameters varied over time and appeared associated with periods of nonadherence with BLT or changes in drug regimen. All groups displayed an improvement of depression over time, with the most robust improvement seen in adherent patients. Anxiety did not change in the EQUIT group in contrast to other groups, with the greatest improvement in the adherent group. The adherent and semiadherent groups required an increase in TDB in, respectively, 13 and 15% of cases, while 91% in the EQUIT group required increased medication. Moreover, patients in the EQUIT group were on similar doses of dopamine replacement therapy as the other PD patients but displayed more severe PD than those who received BLT. In the adherent group, morbidity improved over the course of years, while in the EQUIT group, progression of PD severity was as expected. Limitations of this study are the fact that the study was not blinded or placebo controlled, and that patients were monitored for different periods of time.

抑郁会导致精神运动发育迟滞(74年),因此运动机能的提高在这些研究可以归因于减少抑郁症状。然而,在加索尔et al(2007)的研究。没有改善运动机能的受试者表现出显著减少BDI分数(39]。更有可能的是,BLT在帕金森病的运动症状的积极作用是恢复平衡褪黑素和多巴胺(8]。大量的研究表明,褪黑激素有不利的电动机通过交互影响多巴胺通路(19- - - - - -22]。

另一个点,不解决这些研究是其他授时因子的影响昼夜节律性的改善。所有受试者BLT在一组时间,早上睡觉之前或之后的觉醒。这可能提高了参与病人的日常节奏和睡眠周期。行为和心理干预也是有效的治疗失眠(75年,76年]。

综上所述,这些研究显示积极的BLT对情绪的影响,睡眠,PD患者的运动功能。然而,由于这些研究都相对较小,有效设计,进一步研究BLT治疗的疗效nonmotor马达和电动机PD患者的症状是必要的。

5。对BLT管理的建议

在本节中,建议管理BLT以及禁忌症的信息和负面影响。由于缺乏研究BLT在PD患者中,大多数的这些建议都是基于非PD患者的研究,因此我们必须强调,PD患者的(不良)影响可能有所不同。BLT PD患者的影响更多的研究需要做过BLT可用于PD患者在日常临床实践。

有许多类型的灯箱。临床测试模型产生最大10.000勒克斯照度舒适的坐在距离大约30厘米(38,77年]。在这个强度,持续时间30分钟会话通常是足够的,而低强度需要更长的会议(31日,78年,79年]。建议使用一个灯箱,一个完整的紫外线(UV)过滤器,以来累积的紫外线辐射可以对眼睛和皮肤有害80年,81年]。

时间管理的BLT取决于病人的投诉的性质和他或她的个人时间类型。晨光生物时钟和进步已经被证明是有效的治疗抑郁症(77年,78年]。然而,PD患者可能有phase-advanced昼夜节律,那天晚上,或许有人会说BLT可能更有效(8,19,40,70年,71年]。另一方面,保罗et al。(2007)表明,晨光可以改善情绪和睡眠在PD患者(39]。BLT时是最有效的管理相对于个人时间类型(38,82年]。Morningness-Eveningness的时间类型可以评估问卷(毫克当量),这与开始的时候晚上褪黑激素分泌和昼夜变化口腔温度上升(78年,82年,83年]。一个在线版本的微地震环境疗法中心的网站(http://www.cet.org/)包含一个表建议的BLT基于MEQ-score早上的时间。严格遵守BLT功效最大化[是必要的8]。

没有共识的总持续时间治疗BLT季节性抑郁和失眠。停药后在PD患者中,后续的BLT只是在威利斯和特纳(2007)的研究40]。他们观察到的抗抑郁效果BLT停药后持续的治疗,但几天后睡眠恶化。这些发现与一个大型研究影响老年患者季节性抑郁的BLT (32]。因为它可能需要几个月前BLT可以对运动机能起到积极作用,长期治疗PD患者可能需要时间(8]。更多的研究时间和持续时间的BLT PD患者是十分必要的。

累积光能量会导致对皮肤和眼组织的伤害,特别是短波紫外线(78年,80年,81年]。患者porfyria、黄斑变性、视网膜营养不良,红斑狼疮,慢性光化性皮炎,和太阳能荨麻疹有光敏作用对光线的反应,应该只收到BLT眼科医生或皮肤科医生监控下78年]。此外,一些药物已知photosensitize皮肤或视网膜,包括一些三环类抗抑郁药、四环的抗生素和抗心律失常的药物(78年]。这些药物开始BLT之前应该停止。

接受研究的70名受试者接受BLT悲伤最常报道的副作用有头痛、眼睛或视力问题和恶心72年]。未发现oculoretinal变化在患者接受治疗的眼科评估BLT六年(84年]。某些情况下的BLT-induced(海波)描述了狂热,要求中止BLT和药物的72年,85年,86年]。然而,在一个已知的或可疑的双相情感障碍患者BLT时可以管理病人使用心境稳定剂(80年]。然而,BLT大多是轻微的副作用,通常几天内解决(32,33,72年]。

6。结论

睡眠障碍是常见的在PD和同抑郁症(紧密相关3- - - - - -6]。干扰昼夜节律可能是一个根本的因素在疾病(29日,46,47]。PD患者容易失调的昼夜节律由于多巴胺不足以及各种其他因素干扰输入的视交叉上核(1,4,26,45,63年,66年,68年]。事实上,许多患者PD显示一个相位超前的昼夜节律(19,70年,71年),这可能导致睡眠障碍和抑郁患病率的增加(6,9,10]。

因为目前睡眠障碍和抑郁的治疗方案在PD是有限的和有严重的副作用16,23),替代治疗是急需的。BLT恢复生理节奏性,是一种有效治疗抑郁症和失眠一般人群(31日- - - - - -35,37]。到目前为止,研究集中在BLT PD患者的疗效[8,39,40,73年]。是小和有效执行的研究设计还演示了一个积极的影响的BLT PD患者的睡眠和情绪。此外,BLT可能积极影响运动机能,可能通过恢复平衡褪黑素和多巴胺(8,40]。它可能会因此促进多巴胺能药物的剂量减少(8,40]。BLT几乎没有副作用,因此病人友好(32,72年]。然而,更多的研究是必要的证明效力和BLT在PD的潜在机制。

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