帕金森病的神经保护精神疾病修饰的潜力

文摘

神经保护治疗帕金森病(PD)一直难以捉摸。抗PD中常用不顾pathobiological效果。作者调查的影响抗pathobiological蛋白质、蛋白酶体活动,线粒体功能、细胞凋亡、神经炎症,营养因素,干细胞和神经发生。至少2研究只发现复制被认为对这些行动。此外,透析相关基因转录、动物模型和人类神经保护临床试验数据进行了综述。结果表明,从PD病理学的角度来看,最安全的药物(即。,drugs least likely to promote cellular neurodegenerative mechanisms balanced against their likelihood of promoting neuroprotective mechanisms) include pramipexole, valproate, lithium, desipramine, escitalopram, and dextromethorphan. Fluoxetine favorably affects transcription of multiple genes (e.g., MAPT, GBA, CCDC62, HIP1R), although it and desipramine reduced MPTP mouse survival. Haloperidol is best avoided. The most promising neuroprotective investigative priorities will involve disease-modifying trials of the safest agents alone or in combination to capture salutary effects on H3 histone deacetylase, gene transcription, glycogen synthase kinase-3,α-核蛋白,活性氧(ROS),活性氮物种(RNS)、细胞凋亡、炎症、和营养因素包括GDNF和脑源性神经营养因子。

1。介绍

帕金森病(PD)和其他神经退行性疾病是常见的和实质性的发病率以及成本强加给病人,护理人员,和社会1- - - - - -3]。神经精神疾病发生在大多数帕金森病(PD)患者,61 - 88%的患者报告至少一个精神病症状(2]。神经精神疾病包括各种各样的认知问题,精神错乱、痴呆、抑郁、焦虑、恐慌,和其他条件与PD本身或其治疗(2]。这些神经精神障碍非常重要,与认知障碍和抑郁构成两个最强的PD的生活质量的决定因素(2]。因此,这些条件需要治疗。

抗通常用于治疗这些PD往往不考虑其潜在pathobiological效应(3,4]。此外,精神被用于治疗痴呆,参加PD(帕金森病痴呆,与路易体痴呆和阿尔茨海默氏症),最终出现在几乎所有的病人1,2]。此外,多巴胺能治疗(左旋多巴和多巴胺受体激动剂)和脑深部电刺激与治疗相关的并发症包括躁狂、赌博、性欲亢进,冲动控制障碍,和自杀企图2]。再次精神广泛规定这些条件,而不考虑其潜在疾病修饰效果。

精神可以直接3)和间接(4)通过各种方式影响神经退行性病理学(3,4]。例如,药物可以直接影响凋亡机制和/或可以由其直接间接地影响细胞凋亡影响致病蛋白质、蛋白酶体,线粒体自由基形成,小胶质激活,或炎症4]。以前的工作曾考虑精神上的影响细胞内的过程包括蛋白质、蛋白酶体、线粒体和细胞凋亡(3),辅以一系列广泛的细胞外行动包括神经炎症、营养因素、神经和神经胶质干细胞,神经发生(4)在不同细胞类型和模型(3,4]。可能修改的神经退行性疾病通过这些影响对PD患者持有很大的影响和社会作为一个整体3,5]。数据1和2描述这些pathobiological的关系和相互关系机制对多巴胺神经元的可行性。

精神也会影响基因的转录与帕金森病有关。作者因此感兴趣探索精神药品的影响在这些胞内域发表医学文献和基因表达数据库。在本文中,我们提供一个更新关注神经元的神经退行性机制发现被复制在成熟的神经组织或在disease-relevant动物模型。第二,调查精神影响基因的mRNA表达PD相关风险和病理学进行。因为基因研究显示与帕金森病相关的基因风险和某些突变与各种PD表型相关,精神影响基因表达的能力可能会修改的PD有害或治疗的潜力。第三和最后,我们考虑现存临床试验文献属于一线抗PD和神经保护。

2。材料和方法

2.1。基因表达的搜索

全面调查了基因表达的精神治疗与帕金森病相关的基因风险(6)和古典PARK1-13突变与PD (7]在PubMed和PARK14-16通过评估文学(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/)和基因表达综合资料(GEO概要文件http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=geo)数据库。风险的基因是最密切相关的基因与PD根据PDGene数据库(6]。MAPT /某事,这些基因SNCA NUCKS1, PM20D1, SLC41A1, BST1, LRRK2, USP24、SLC6A3, GBA, SLC45A3, SOD2, MTHFR, PLEKHM1, DGKQ, BDNF, PDXK, GWA 7 p14.2 APOE, DRD3, GWA 2 q36.3, GSTM1基因,PINK1, FGF20, CYP2D6, PARK2(帕金)HLA-DRA, GLIS1, MAOB, CALB1, FARP1, LRP8, DRD2, UCHL1, GAK, MCCC1 / LAMP3 STK39, SYT11, HLA-DRB5, CCDC62 / HIP1R ACMSD, MED13。公园1 - 16基因也被调查。

药物被认为是包括一线直接的D2 / D3多巴胺受体激动剂,抗精神病药,情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、右美沙芬结合奎尼丁。主要治疗潜在疾病的时候,D2和D3多巴胺受体激动剂也用于治疗冷漠和抗抑郁药的品质,因此包含在本文中。药物被他们药理学类别和搜索特定的名字在每个数据库。特定药物使用搜索词是“安定或非典型抗精神病药物或抗精神病药物或抗焦虑药或苯二氮卓类药物或抗抑郁药或三环抗抑郁药或杂环的抗抑郁药或SSRI或选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂或pramipexole或者罗匹尼罗、金刚烷胺、氟哌啶醇或氟奋乃静或三氟啦嗪或氨砜噻吨或氯丙嗪、甲硫哒嗪或利培酮、奥氮平、喹硫平或齐拉西酮或阿立哌唑、氯氮平或paliperidone iloperidone asenapine或者四苯喹嗪pimavanserin锂或卡马西平、奥卡西平或丙戊酸钠或拉莫三嗪、阿米替林、丙咪嗪或去甲替林去郁敏或氯丙咪嗪、三甲丙咪嗪或多虑平protriptyline马普替林或安非他酮或氟西汀或舍曲林或氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰或者较高或曲唑酮、奈法唑酮或文拉法辛度洛西丁或米氮平以丁螺环酮或安定、利眠宁或安眠药或羟基安定或clorazepate或氯硝西泮氯羟去甲安定或去甲羟基安定、阿普唑仑或zaleplon唑吡坦或zopiclone s-zopiclone赛庚啶或羟嗪或苯海拉明或苯托品或苯海索或莫达非尼ramelteon或者右美沙芬奎尼丁。“左旋多巴是没有了,因为它通常不是治疗行为问题的规定。认知增强剂(胆碱酯酶抑制剂和NMDA拮抗剂)这里不评论,因为他们有一个广泛的文献,综述了别处。术语“和(信使核糖核酸或基因表达)”被添加到基因名称、符号、别名、在PubMed和药物术语。各种模型和治疗的持续时间被遇到。因为精神管理长期在PD的临床治疗,只报道慢性政府(至少三星期的时间在动物实验中)被认为是在这里。

基因表达数据的地理资料被认为是如果一个给定的治疗与未经处理的控制在相同的实验条件下,如果数据涉及至少2决定一个轨迹(单独决定可以不可靠)。基因表达数据的地理资料被发现的选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)抗抑郁药氟西汀,安定抗精神病药物氟哌啶醇,非典型抗精神病药物奥氮平和氯氮平。氟西汀在老鼠服用21天,和基因表达测定相对于未经处理的控制在海马体(GEO概要文件加入GDS2803)使用Affymetrix基因芯片^R老鼠基因组430 2.0阵列(8]。奥氮平了21天的老鼠,和基因表达与未经处理的控制在额叶皮层(加入GDS2608)使用Affymetrix基因芯片^R老鼠基因组230 2.0阵列(9]。氟哌啶醇、氯氮平的结果相对于未经处理的控制老鼠反映基因表达在治疗4周后大脑(加入GDS2537)使用Affymetrix基因芯片^R小鼠基因组针对U74版本2数组(MG_U74Av2)和12周(加入GDS2531)使用Affymetrix基因芯片^R老鼠表达430阵列[MOE430A]。调查仅限于鼠物种在地理概况,并没有研究基因表达在黑质和纹状体。

报告的地理资料发现仅限于基因在特定探针集调节或至少下调20%。百分比变化对于一个给定的记者调查设定计算的区别对待动物的记者调查值从未经处理的值除以控制值控制。在这种情况下,有积极的发现对任何基因探针,探针集进行评估,以确定他们在基因表达分析的可靠性。结果提供了基因表达的变化被观察到在考虑探头设置可靠性。规范化表达地理概要文件中的数据来自一个基因芯片和仍有待证实了定量实时聚合连锁反应(rt - pcr)或其他分析。

2.2。转录后的神经退行性机制的搜索

通过文献检索的相关研究确定细胞内的和细胞外神经退行性机制(PubMed搜索条件:(α-突触核蛋白或β-淀粉样蛋白或τTDP-43或泛素蛋白酶体或线粒体可行性或线粒体或线粒体过渡孔细胞色素c的释放或内体或溶酶体自噬或内质网或白细胞凋亡炎症或可行性trophins神经发生或BDNF GDNF或神经干细胞)和(神经元或神经元或神经元或神经胶质或胶质或神经胶质))。这些术语也加入了操作员”和“药品搜索条件详细在基因表达部分,除了只搜索特定的药物上市(药理类搜索词被省略了,特别是“安定或非典型抗精神病药物或抗精神病药物或抗抑郁或抗焦虑药或苯二氮卓类药物或抗抑郁药、三环抗抑郁药或杂环的抗抑郁药或SSRI或选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂”)。

综述了引文与独家关注成熟神经组织因为nonneural,未成熟的神经组织和malignancy-related细胞行了不同关于过程研究。唯一的例外发生在特定疾病动物模型,干细胞在成熟的大脑也会考虑。我们考虑的任何方法,但只包括模型相关研究PD(包括PD-specific专门涉及细胞或生物过程的模型和结果与PD)。因此,细胞培养条件不典型的PD(例如,高渗的压力、缺氧、钾不足,等等)也被排除在外。

我们专注于感兴趣的细胞内过程中指定搜索条件,不考虑其他机制的研究,除非这些研究还考虑目标的过程。例如,细胞内钙流入和其他疾病机制没有检查,除非他们也涉及毒品和感兴趣的过程。脱氧核糖核酸(DNA)碎片化和缩合被要求确定细胞凋亡,以及其他指标(凋亡中介浓度、细胞生存能力)被认为是不够的。

相比之下,在针对疾病的动物模型,结果符合公认的神经保护被认为即使研究没有具体地址所需的细胞内目标细胞和组织的研究,提供结果PD-specific相关的临床结果。我们认为鱼藤酮的研究,1-methyl-4-phenyl-1 2 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物),脂多糖(LPS),和其他啮齿动物PD模型,转基因小鼠模型相关tauopathic震颤麻痹(FTDP-17或额颞叶痴呆和帕金森症相关τ在17号染色体突变),和一个肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)小鼠模型,研究了α-突触核蛋白(αSyn)。

2.3。神经保护临床试验搜索

疾病修饰神经保护药物临床研究可能相关因素在PD,特别是那些使用实验室神经退行性措施,代表一线抗被确定通过文献检索和文献扩展整个文学(PubMed搜索条件:(神经保护和神经疾病或修改修改或修改或疾病进展或疾病进展或生物标志物或α-突触核蛋白、脑脊液或成像磁共振成像或单光子发射计算机断层扫描、正电子发射断层扫描)和帕金森病)。这些术语也加入了药物的运营商”和“搜索条件中指定的部分“搜索转录后的神经退行性机制。”

3所示。结果与讨论

慢性精神治疗一些值得注意的对PD风险相关基因的mRNA转录的影响。为了简便起见,基因mRNA表达发现下面提到一般不包括慢性(即负。,at least 3 weeks) treatment studies unless the negative finding is specifically pertinent to the nigrostriatal tract.

与风险相关的几个基因是高度(1),这里提到的最弱的协会与帕金森病的风险。重要的是要记住,相关基因的排序可以改变随着时间的推移,随着越来越多的数据报告。MAPT(这种基因的官方名称)是位于q21.1 17号染色体上(17 q21.1) microtubule-associated tau蛋白的基因。它有最强的协会与PD的风险基因。启动子区域增加功能,特别是H1单体型,与晚发性帕金森病相关。τ和αSyn蛋白质相互作用相互促进其合成和聚合(见下面的锂和丙戊酸钠部分)。酸beta-glucosidase GBA编码(1)对方篮里,突变是通过一个模糊PD机制有关。MCCC1(3问)是methylcrotonoyl-coenzyme羧化酶1α基因。这种蛋白质参与核苷酸绑定,催化活性,ATP绑定,生物素结合,连接酶活性,发现在高尔基体和线粒体基质和内膜。缺乏损害亮氨酸退化和产生有机酸血症的神经功能。CCDC62 / HIP1R (12 q24.31/12q24)包括两个不同的基因。卷曲螺旋域包含62 (CCDC62)参与雌激素受体激活,细胞周期蛋白D1的表情,和前列腺癌的细胞生长,这种蛋白质抗体发展各种恶性肿瘤。这表明CCDC62可能发挥作用在增强细胞活力,但在PD等待发现其真正的作用。Huntingtin-interacting蛋白质1-related (HIP1R)是参与肌动蛋白绑定和受体介导内吞作用。损失函数与突触前功能受损和可塑性,导致神经功能障碍。 It appears to protect against polyglutamine toxicity in the transgenic秀丽隐杆线虫亨廷顿模型。

与PD风险包括BDNF基因少密切相关(11 p13),产生脑源性神经营养因子的翻译。BDNF对纹状体神经元的生存至关重要。罕见的功能性G196A (Val66Met) BDNF变体与更大的PD严重性,早期PD发病和认知障碍。DRD3 (3 q13.3)多巴胺D3受体的基因。淋巴细胞减少DRD3 mRNA DRD3 2等位基因与帕金森病有关。GSTM1基因(1 p13.3)编码谷胱甘肽S-transferaseμ1和参与解毒亲电子化合物。GSTM1基因null CYP2D6基因型与PD上下文的可怜的代谢状态和溶剂接触。PARK2(帕金,6 q25.2-q27)突变是经典与零星的PD和隐性,早发性,慢慢进步,路易body-negative震颤麻痹。帕金是E3泛素连接酶酶ubiquitin-proteasome系统关键处理过时的和有毒的蛋白质。此外,帕金抵抗氧化线粒体损伤和各种apoptogenic刺激。 MAOB (Xp11.23) translation produces monoamine oxidase B. The MAOB G genotype is variably associated with reduced PD risk in Caucasian but not Asian men. CALB1 (8q21.3-q22.1) is the gene for the 28 kilo-Dalton calbindin 1. The CALB1 SNP rs1805874 is linked to PD risk through an unclear mechanism. LRP8 (1p34) is the gene for low-density lipoprotein receptor-related protein 8, associated with the apolipoprotein E receptor. LRP8 knockout increases tau phosphorylation in mice suggesting a relation to MAPT (see above). DRD2 (11q23) encodes the D2 dopamine receptor. Knockout in mice produces parkinsonism, and the TaqIa polymorphism, especially the A1A1 genotype, and 15-allele polymorphism are associated with PD motor fluctuation risk. DRD2-deficient mice manifest akinesia and bradykinesia resembling PD. PARK5 (UCHL1, 4p14) mutations are classically associated with PD onset in the 6th decade. UCHL1 is involved in maintaining ubiquitin monomers for proper functioning of the ubiquitin-proteasome system and has the weakest association with PD risk of the genes considered here. Figures1和2显示这些基因的关系在PD pathobiological过程。

对于每一个药物,可以发现基因表达,复制转译后的结果(主要是细胞培养),和动物模型。对抗帕金森病的基因表达影响的风险不考虑特定的变异,变异,基因型,超出了本文的范围。有可能降低也可能转化为PD进展缓慢,风险虽然相关风险和疾病进展往往是不同的。复制的结果主要涉及细胞培养,多数复制在模型(几乎一半的独立复制),近一半复制在相同的模型(只有丙戊酸钠诱导的αSyn是独立复制)。独立的复制在模型只是明显锂和丙戊酸钠,构成两个最强劲的复制临床前研究。发现动物模型详细。精神最PD动物模型的研究表明神经保护的结果,包括pramipexole,锂,丙戊酸钠,拉莫三嗪,右美沙芬,相反去郁敏,氟西汀,实际上缩短小鼠的生存。

最后,转录组的演讲后,细胞培养,动物模型的研究结果,临床试验的药物构成一线抗PD患者在人类进行了讨论。

3.1。Pramipexole

在鱼藤酮PD小鼠模型,这种多巴胺D2 / D3受体激动剂降低了αSyn,神经元死亡,和电动机赤字(10]。注射的MPTP药物PD大鼠模型,pramipexole抑制活性氧(ROS)生成(11]。有限合伙人的PD大鼠模型,pramipexole保存多巴胺神经元和减少泛素upregulation和amphetamine-induced ipsiversive转动,但并不影响炎症反应(12]。在6-hydroxydopamine PD大鼠模型,pramipexole增加细胞增殖和生存,神经分化,神经发生,表皮生长因子mRNA subventricular区和运动活动增加13]。这种药物也增加了BDNF和glial-derived神经营养因子(GDNF)在中脑的和nigral星形细胞培养(14]。每一个行为符合一个降低PD进展的风险。

3.2。罗匹尼罗

虽然这D2和D3受体激动剂已被证明是在神经母细胞瘤细胞系凋亡,证据在成熟的神经组织不明显。这种药物,然而,一直与BDNF的增多和GDNF在鼠中脑的细胞和病患nigral文化中,但不是在纹状体或皮质星形文化14]。鼠标星形胶质细胞的研究是从整个大脑,罗匹尼罗GDNF但不增加脑源性神经营养因子(15]。罗匹尼罗的神经营养作用培养中脑多巴胺神经元抑制了D3拮抗剂nafadotride [14]。这些发现表明neurorestorative这种药物的影响。

3.3。抗精神病药物

虽然是理想的研究在PD患者血液和大脑,没有这样的研究报告,最好的数据,可以获得抗转录的影响已经决定在精神疾病患者。慢性抗精神病治疗表达下调LRP8和UCHL1(公园5)表达在精神分裂症16,17]。抗精神病政府下调ApoER2 (LRP8) mRNA在周围淋巴细胞治疗6个月后预处理基线相比drug-naive精神分裂症患者(16]。在后期前额叶皮层,慢性治疗与表达下调UCHL1 mRNA相对匹配的健康对照组和drug-naive患者(17]。因为减少LRP8和UCHL1函数与PD,抗精神病药物的影响在这些研究中预计将增加PD的风险,有可能,PD进展(见图2LRP8和PARK5 PD病理学关系)。

3.4。精神安定剂

安定药抑制线粒体呼吸复杂我在额叶皮质被复制(18,19),这表明PD进展的风险增加,可能增加患该疾病的风险。

3.5。氯丙嗪

六个月用氯丙嗪治疗调节前额叶和颞皮层DRD2 mRNA表达在灵长类动物20.),可能会减少PD风险和发展产生影响。

3.6。氟哌啶醇

氟哌啶醇治疗与DRD3有关,纹状体PARK2(帕金),和纹状体多巴胺- d2 upregulation nonstriatal。差别BDNF对这些四个星期的氟哌啶醇诱导纹状体Park2 [21]和整个大脑Drd3 [22,23)表达式的老鼠,暗示帕金upregulation特定于黑系统。在大鼠垂体,21天的氟哌啶醇调节D2 mRNA表达(24]。尽管早期研究纹状体-啮齿动物(25- - - - - -27),后来的研究发现调节纹状体D2 mRNA表达变化在慢性氟哌啶醇治疗后(23,28- - - - - -32]。四周政府调节小鼠纹状体和前额叶皮质Drd2表达(22,32]。在灵长类动物中,6个月用氟哌啶醇治疗也调节前额叶和颞皮层D2 mRNA表达(20.]。相比之下,氟哌啶醇下调小鼠海马和皮层Bdnf表达(33- - - - - -35),尽管海马的一项研究显示没有变化(36]。

氟哌啶醇的复制线粒体的影响包括复杂的我在额叶皮层抑制(18,19第二),复杂的抑制(37),而凋亡诱导因子(AIF)易位(38]。

总之,虽然upregulation纹状体PARK2, DRD3,和DRD2可能降低PD风险,,差别BDNF对这些复杂的I和II抑制,和如果易位预计将增加PD风险和可能占主导地位,增加风险和可能发展(数字1和2)。当然,帕金森临床恶化的神经功能有效地禁忌PD的临床剂量的氟哌啶醇的使用。

3.7。洛沙平

洛沙平管理调节整个大脑D3(32天22,23]和D2 [22,32)mRNA在老鼠身上,从而表明洛沙平与PD风险减少的协会。

3.8。吗啉酮

六个月的治疗与吗啉酮调节前额叶和颞皮层D2 mRNA表达在灵长类动物20.),这一发现可能降低PD风险是一致的。

3.9。号使用

号调节整个大脑D3 mRNA在老鼠后32天22)和调节前额叶和颞皮层D2 mRNA表达在灵长类动物后6个月20.),这表明PD风险的降低。

3.10。利培酮

利培酮(39,40)治疗4周大鼠调节额叶皮质Maob表达当6个月治疗调节前额叶和颞皮层D2 mRNA表达在灵长类动物20.]。D2的结果是一致的一个潜在的降低患帕金森病的风险。相比之下,利培酮抑制额叶皮层复杂我已经复制,表明PD进展的风险增加(18]。

3.11。奥氮平

奥氮平调节海马和皮层Bdnf (34),额叶皮质Gstm1基因(9]和Maob [40],和腹侧被盖Drd2 [41表达式的老鼠,集体的减少PD风险(数据的说明1和2)。同样,6个月奥氮平治疗调节前额叶和颞皮层D2 mRNA表达在灵长类动物,但在其他药物相比,奥氮平并不影响纹状体多巴胺- D2表达式(20.]。这些研究结果却表明PD的风险降低,尤其是盖的发现。

3.12。喹硫平

老鼠文献揭示了调节前额叶皮层Bdnf mRNA和喹硫平(42),可能与降低PD风险一致。

3.13。氯氮平

尽管鼠Bdnf研究揭示upregulation [34(差别),对这些35在海马和皮层与氯氮平(10毫克/公斤28天)34,35),Drd3表达调节在32天的治疗后全脑22]。6个月治疗调节前额叶和颞皮层D2 mRNA表达的灵长类动物,但与其他药物,氯氮平并不影响纹状体多巴胺- D2表达式(20.]。然而,氯氮平额叶皮质抑制复杂的我18第四,提高在复杂[19)已经被复制,可能表明PD进展的风险增加的减少复杂的我在PD(图1)。因此,目前尚不清楚氯氮平与PD的减少或增加风险有关。

3.14。阿立哌唑

在腹侧被盖区,阿立哌唑治疗12周后增加D2 mRNA表达(41),建议降低患帕金森病的风险。

3.15。锂

锂下调脑源性神经营养因子mRNA(同时增加BDNF本身)(43),并不影响腹侧被盖D2 (44)mRNA表达在老鼠身上,表明中性患帕金森病的风险。相比之下,复制结果局限于减少纤维τ在转基因FTDP-17模型(45,46)和细胞色素c的释放(47,48),每个与神经保护的可能性减少PD(图发展1)。在动物模型中,尽管在G93A超氧化物歧化酶1突变ALS的转基因小鼠模型,发现减少锂αSyn和泛素聚合(49]。虽然在几个不同tauopathic FTDP-17小鼠模型,减少锂τ磷酸化等多种抗原表位Tau1 [45],Ser202 [50],AT8 [46],PHF1 [46,50和τfibrillization下降46和纤维45和丝状45τ聚合。人类FTDP-17尤其与Ser202 [51]和AT8 [52磷酸化。这些模型不仅FTDP-17有关,但也可能PD因为τ和αSyn相互作用相互促进生产和聚合,也说明如下(见图2)。最后,锂阻止黑老鼠注射多巴胺神经元损失MPTP药物(53]。这些结果是一致的风险降低帕金森病的进展。

影响其他蛋白质,如β和τ,是潜在的重要的病理学PD。引用的讨论超出了本文的范围;然而,我们有详细的这些蛋白质的相互作用αSyn其他地方(4]。简单地说,一个β和每个促进ταSyn聚合在PD(图2)。αSyn也促进τ聚合和αSyn和τ每个独立启动淀粉样蛋白的形成,进一步推动αSyn聚合。此外,酶糖原合成酶激酶3 (GSK-3)促进αSyn表达式,β生产、τ磷酸化和细胞凋亡。GSK-3等位基因与PD相关风险,GSK-3抑制剂包括锂和丙戊酸钠可能会减少αSyn。此外,αSyn上调GSK-3,暗示αSyn和GSK-3相互移植,αSyn可以间接移植β通过这种机制和τ生产和聚合。进一步,这些蛋白(αSyn,β和τ)可以在病理各级交互事件的连锁反应,导致凋亡通路激活神经元死亡,和神经炎症。αSyn,β每个抑制蛋白酶体,τ,损害线粒体功能,产生自由基,促进细胞凋亡。因此,对τ甚至影响β可以调整PD病理学。在这方面,GSK-3抑制剂,包括锂和丙戊酸钠,可以有强大的影响αSyn和PD病理学(图2)。

3.16。卡马西平

卡马西平调节脑源性神经营养因子mRNA表达在大鼠额叶皮层54),这意味着一个潜在的神经保护降低PD的风险。

3.17。丙戊酸钠

复制的结果包括增加αSyn [55- - - - - -57在几个模型包括细胞培养接触6-hydroxydopamine和谷氨酸55,56老鼠和鱼藤酮(57]。丙戊酸钠在谷氨酸(抑制细胞凋亡55和鱼藤酮57)模型。丙戊酸钠anti-apoptotically monoubiquitylated下降αSyn [56,57和核易位56,57和抑制自由基损伤58]。在鱼藤酮大鼠PD模型,丙戊酸钠增加αSyn,减少其凋亡monoubiquitylation和核易位在黑质和纹状体,并阻止nigral细胞凋亡和黑神经元损失,以及防止死亡和帕金森病在鱼藤酮大鼠不接受丙戊酸钠(57]。此外,丙戊酸钠的保护和增加多巴胺浓度在大鼠中脑的混合neuronal-glial细胞培养后曝光注射LPS或MPTP药物(59]。此外,丙戊酸钠提高BDNF和GDNF转录在星形细胞培养59,60]。这些行为符合神经保护、本次和降低PD进展(数据的可能性1和2)。

值得注意的是,如锂,丙戊酸钠也是GSK-3抑制剂。也许会因此可能产生有效的治疗对PD病理学通过衰减的影响αSyn,β,τ蛋白部分中详细说明锂(参见图2)。此外,丙戊酸钠也是一种组蛋白H3脱乙酰酶抑制剂(H3 HDACI),和这个动作与神经保护的增加有关αSyn水平(61年),可能移植其他risk-attenuating基因的表达而干扰风险基因的镇压(57]。(尽管的角色α在神经退化Syn广泛讨论和过度αSyn似乎使路易小体的形成,与帕金森病有关,最近的证据显示神经保护功能的蛋白质的消耗αSyn浓度和转换monoubiquitylated物种到细胞核,而不是提升αSyn fibrillization和神经退化57])。此外,H3 HDACIs包括丙戊酸钠和右美沙芬(见右美沙芬部分)注射保护在MPTP药物和LPS模型和保护多巴胺神经元移植病患GDNF和脑源性神经营养因子。H3 HDACIs进一步诱导小胶质细胞凋亡(从而减少小胶质神经炎症)和减弱LPS-induced多巴胺能神经毒性(62年),再次像右美沙芬。Sirtuins蛋白组蛋白脱乙酰酶家族的成员,抑制sirtuin蛋白2能保护细胞在PD模型(63年]。核αSyn已表现出抑制组蛋白乙酰化作用,导致细胞死亡(64年),而HDACIs调解相反的行动。丙戊酸钠的GSK-3和H3 HDACI属性可能因素为帕金森病的神经保护作用显著(图1和2)。

3.18。拉莫三嗪

这种抗惊厥的已经证实注射纹状体病变减少近50% MPTP药物PD大鼠模型,以减少额外的14%与辅酶q [coadministered时65年),符合神经保护作用和降低PD进展的风险。

3.19。抗抑郁药

发现复制在抗抑郁药包括神经保护减少炎性细胞因子表达,包括il - 1β、il - 6和TNF -α(66年,67年];然而这些药物(去郁敏和氟西汀)也减少了小鼠注射生存MPTP药物(68年]。整个神经保护轮廓的抗抑郁药物表明减少生存可能是抗抑郁药物注射的MPTP药物模型,有可能减少PD进展。

3.20。阿米替林

阿米替林治疗至少21天老鼠调节伏隔核壳D3和纹状体D2 mRNA表达(69年),符合减少PD的风险。

3.21。丙咪嗪

至少在大鼠治疗21天,丙咪嗪调节海马脑源性神经营养因子(70年,71年],伏隔核Drd3 [69年,纹状体多巴胺- d2 (69年)表达式,表明PD(图的风险降低1)。

3.22。去郁敏

去郁敏给21天调节在大鼠海马脑源性神经营养因子(43,72年- - - - - -74年和额叶皮质74年),但在两项研究中,海马mRNA表达下调(75年)和没有影响皮层(43,75年]。治疗至少21天调节伏隔核壳D3和纹状体D2 mRNA表达(69年]。这些发现表明减少PD与去郁敏风险。进一步减少神经元凋亡的上下文中去郁敏治疗已被复制(76年,77年),这表明神经减少PD进展的风险。另一方面,去郁敏注射治疗在MPTP药物小鼠模型导致了动物生存(68年),也许这个模型所特有的。

3.23。去甲替林

发现这个复制的三环抗抑郁药减少神经元凋亡[76年,78年]表明神经保护潜在的减少PD进展。

3.24。氟西汀

氟西汀服用21天调节Gba, Ccdc62 Hip1R, Bndf, Uchl1和表达下调Mapt, Mccc1, Gstm1基因,Calb1表达在大鼠额叶皮层8]。在其他老鼠研究抗抑郁,这个疗程调节Bndf mRNA在额叶皮层和海马(74年,79年在海马的一项研究[](尽管没有效果75年])和腹侧被盖区和伏隔核壳而不是在黑质和纹状体(79年]。氟西汀治疗至少21天调节伏隔核壳Drd3但不是小鼠纹状体多巴胺- d2表达式(69年]。总的来说,结果表明降低PD的风险(Gba, Mapt Ccdc62, Hip1R, Bdnf, Drd3, Uchl1),可能胜过了升高影响(Mccc1, Gstm1基因,Calb1)(数据1和2),虽然不是特定于nigrostriatum。

注射的MPTP药物PD模型,然而,氟西汀实际上减少了老鼠生存(68年]。这是独一无二的模型或是否概括在PD模型还有待确定。

3.25。舍曲林

在大鼠治疗21天,舍曲林调节脑源性神经营养因子mRNA表达(72年),符合减少PD的风险。

3.26。帕罗西汀

帕罗西汀服用21天调节Bdnf表达(80年),符合低患帕金森病的风险。

3.27。酞

在抑郁症患者中,酞普兰治疗12周增加白细胞BDNF mRNA表达、关联与血清BDNF水平(81年]和暗示降低患帕金森病的风险。

3.28。文拉法辛

文拉法辛调节Bdnf表达大鼠治疗21天(71年),建议降低患帕金森病的风险。

3.29。度洛西汀

在大鼠治疗21天,度洛西汀调节脑源性神经营养因子mRNA (82年,83年),提示PD开发风险较低。

3.30。安非他酮

慢性安非他酮下调海马Bdnf的表达(75年),符合PD风险的增加。

3.31。安定

减少细胞色素c的释放与安定治疗后神经元接触t-butyl-hydroxy-peroxide [84年)已经复制在模型和显示神经存在剂量依赖的相关性降低PD进展的风险。然而,高剂量促进了细胞凋亡在其他模型(见[3表在期刊网站上在线发表)。

3.32。Dextromethorphan-Quinidine组合

复制发现注射在MPTP药物和神经炎症LPS对右美沙芬PD模型包括减少中脑多巴胺能神经元变性大鼠中脑的细胞培养(85年,86年)和保护多巴胺的浓度,老鼠体内的多巴胺神经元和运动活动(87年]。

注射在MPTP药物老鼠,右美沙芬保护多巴胺神经元(87年,88年,多巴胺浓度(87年),和运动活动87年)和减少glutamatergic会在多巴胺神经元89年]。一项研究没有证明保护多巴胺浓度在这个模型(89年]。右美沙芬也在老鼠注射治疗与MPTP药物保护多巴胺浓度和二乙基二硫代氨基甲酸89年]。甲基苯丙胺的PD小鼠模型,右美沙芬保护多巴胺神经元和阻止小胶质激活90年]。最后,在PD的老鼠神经炎症LPS模型,右美沙芬保护多巴胺神经元,多巴胺的浓度,和运动活动87年]。

同样,复制结果为右美沙芬代谢物3-hydroxymorphinan(3欧姆)包括降低多巴胺神经毒性在鼠中脑的细胞培养87年,91年)和多巴胺神经元的保护,多巴胺的浓度,和运动活动87年注射在MPTP药物和LPS小鼠模型。3欧姆更强有力地保护比右美沙芬在这两个模型,一个由增强的效应astroglial神经营养作用和减毒小胶质激活87年]。

右美沙芬及其3欧姆代谢物可以保护多巴胺神经元减少神经炎症相关小胶质激活服务员活性氧的增加,活性氮物种,TNF -α,并通过增加星形神经营养支持(85年- - - - - -88年,90年,91年)(图1)。此外,右美沙芬可以保护多巴胺神经元通过阻断谷氨酸会(89年)(图2)。此外,3-hydroxy代谢物被发现增加组蛋白H3乙酰化作用(如丙戊酸钠(55])和神经营养因子包括GDNF和其他几个人(如丙戊酸钠(见丙戊酸钠部分)和抗抑郁药4))(87年)(图1)。GDNF和BDNF在几个PD模型,演示了黑神经元的神经保护比脑源性神经营养因子(GDNF是更有效的4]。

虽然没有转录组数据用于右美沙芬/奎尼丁,有趣的是考虑是否右美沙芬/奎尼丁GSTM1基因零基因型患者是不明智的,因为这个基因型与PD相关风险CYP2D6的可怜的代谢状态,和奎尼丁CYP2D6抑制。同样的担忧也可能适用于其他CYP2D6抑制剂,包括抗氟哌啶醇、氟西汀、帕罗西汀,度洛西汀,安非他酮。

3.33。神经保护临床试验

几项研究已经试图看看标记可以确定神经疾病修饰的结果。这些包括罗匹尼罗的临床试验,pramipexole,右美沙芬。结果不确定。

多巴胺受体激动剂构成一线冷漠和神经精神病学的治疗是治疗PD的中流砥柱。几双盲平行组临床试验被认为是病程斜率散度确定帕金森病的神经保护属性。这些研究也使用正电子发射断层扫描(PET),包括288年5年多中心研究早期PD患者随机罗匹尼罗或左旋多巴(92年186年],REAL-PET 2年多中心试验PD患者随机分配到罗匹尼罗或左旋多巴93年,94年罗匹尼罗),研究45病人随机或左旋多巴95年301年],CALM-PD 2年多中心试验PD患者随机要么pramipexole-plus-placebo左旋多巴或L-DOPA-plus-placebo“pramipexole”[96年]。罗匹尼罗的涉及288名患者的研究发现与罗匹尼罗更少的运动障碍,但没有区别在PD的临床标记发展92年),目前尚不清楚运动障碍可以被视为一种PD pathobiological进展的标志。罗匹尼罗试验在45个病人显示罗匹尼罗之间没有显著差异,左旋多巴的18 f-dopa吸收恶化9例28(13%比18%),2年相比基线(95年]。CALM-PD研究显示更少的多巴胺能与pramipexole运动并发症,但规模更大的UPDRS帕金森改进与左旋多巴或L-DOPA-plus-placebo“pramipexole”[96年),但神经保护的结论是不可能的,因为不确定两者之间的等效剂量研究武器和其他限制。成像标记REAL-PD调查显示慢putamenal (18) F-DOPA(多巴胺突触前终端标志)信号衰落与罗匹尼罗(93年,94年]虽然CALM-PD研究表明减少cit(多巴胺转运体标记)减量pramipexole [97年];然而替代药理解释(98年,99年)和其他限制防止神经保护的结论REAL-PET [98年,One hundred.]和CALM-PD [99年,101年详细研究。

右美沙芬结合奎尼丁是一个新的fda pseudobulbar影响治疗。在小型临床试验,右美沙芬(孤独,没有奎尼丁)有所改善PD信号在两项研究[102年,103年和改善运动障碍和时间在两人104年,105年),尽管PD没有改善迹象在另一项研究中使用低剂量(106年]。这些研究旨在评估神经保护。

因此,目前,没有结论性的临床证据的精神疾病修饰神经保护药物虽然PD的临床试验文献是微乎其微的。

4所示。结论

特定药物临床前研究总结在表1。转录的影响下面描述的警告。MAPT, GBA, BDNF, DRD2基因有明显关系PD风险基于基因敲除模型,零等位基因,突变严重程度的相关性,和单体型分析。MAPT GBA, MCCC1、CCDC62 HIP1R PD风险关联研究最密切相关。这些数据的差别表明对这些MAPT upregulation GBA, CCDC62, HIP1R,也许BDNF和DRD2可能降低PD风险,反映在表1的影响,而其他基因的转录调控PD更试探性的风险。其他临床发现下面详细说明。

上述研究结果提供一个指数在PD精神的潜在神经保护药物。氟西汀的10 7日有有益的转录的影响风险基因研究虽然对转录后的事件是希望,它缩短注射小鼠生存在一个MPTP药物模型。与多个行为可能带来疾病修饰神经保护药物包括右美沙芬、丙戊酸钠、锂、pramipexole。这些药物有神经保护作用αSyn,除了HDACI右美沙芬缺乏这种蛋白质的直接数据,和锂有神经保护作用αSyn和tau蛋白质。一个潜在的治疗策略可能是测试在动物模型和人类是丙戊酸钠的组合与右美沙芬试图治疗调节H3 HDAC, GSK-3,αSyn, ROS、细胞凋亡和营养因素。去郁敏(转录和凋亡属性)和酞(转录和营养属性)也可能值得考虑。

一般来说,大多数药物安非他酮和锂有有益的转录的影响。这个好处未必会延伸到患者特定的基因变异或突变,这些转录的影响实际上可能增加帕金森病的风险。大多数抗精神病药物抑制复杂的我,已经在PD强劲抑制。只有pramipexole、丙戊酸钠和右美沙芬证明复制ROS只有丙戊酸钠的衰减,去郁敏,凋亡和去甲替林显示一致的复制活动,尽管去郁敏好奇地缩短注射生存的MPTP药物鼠标。这个结果能否获得其他PD模型还有待阐明。Pramipexole、丙戊酸钠和右美沙芬显示复制保护作用在有限合伙人炎症模型,虽然抗炎机制等待复制而神经营养机制已经记录(59]。Pramipexole、罗匹尼罗和丙戊酸钠了复制BDNF的增多和GDNF而酞提高BDNF和右美沙芬增加GDNF。

热情应用转录结果必须受到限制包括变量PD-risk协会这些基因在不同的人群,变化的基因定义和风险排名随着时间的推移,变量的影响取决于治疗的持续时间,大脑区域,和疾病阶段,多个转录的影响药物风险有时相互矛盾的影响(如氟西汀),rodent-human平移问题,一个不完整的基因角色PD发病机制的理解,和多少的不确定性的方差在临床神经保护可能被转录占效果。抗的影响这些基因的表达现在应该使用rt - pcr研究,尤其是在黑质和纹状体。

有几个警告在解释如何复制结果可以总结和预测临床翻译。文献综述包括固有局限性,报告偏见,不均匀的和非系统性药物调查感兴趣的各种行为,不同预测有效性的PD动物模型,和不同的药物效果取决于剂量,治疗持续时间、apoptogen,神经毒素,额外的疾病修饰机制的行动,和阶段的疾病。给定的精神能拥有复数神经保护和prodegenerative效果和可以同时作为朋友和敌人,根据这些影响的相对权重。此外,增加αSyn仅可以神经或prodegenerative,取决于上下文。的增加αSyn会导致蛋白酶体抑制、凋亡和夹杂物的形成包括路易小体、病理τ,β,但上升αSyn也可以影响神经反应。看来monoubiquitylationα与随后的易位Syn细胞核可能引起细胞凋亡,与神经保护non-monoubiquitylated上升αSyn [57]。在这方面,证据表明丙戊酸钠减少αSyn monoubiquitylation和核易位在黑质和纹状体的鱼藤酮大鼠是诱人的57]。

目前,没有确凿证据显示疾病修饰神经保护药物在人体临床试验是有效的。这些研究都依赖之间的斜率差恶化治疗来衡量进展,而不是神经保护模式的使用。临床试验采用迟缓行动或randomized-withdrawal设计(107年)需要解决神经疾病修饰罗匹尼罗的功效,在PD pramipexole,右美沙芬。这些随机设计评估疾病修饰效果通过比较两个积极治疗武器,接受安慰剂比较器臂长期跟着积极治疗后启动延迟时间(延迟开始),或从积极治疗的安慰剂比较器臂大幅持续治疗前手臂完成(随机撤军)。通过这种方式,不同的结果的函数可以评估不同治疗时间。同样,研究应采取的其他承诺精神,表现出有益的效果在动物模型和复制在体外发现。这将是有趣的学习神经保护试验的结果对这些常用的PD患者的治疗。

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