死亡时间的影响α-核蛋白表达在帕金森病的大脑

文摘

重复的三倍α-核蛋白(SNCA对PD)基因增加风险,建议增加基因的表达水平与PD发病风险增加有关。然而,过去的SNCA脑组织表达研究报告不一致的结果。我们检查了全身的表达式SNCA成绩单(140氨基酸蛋白质同种型),以及总SNCAmRNA水平在165年额叶皮层样本(101 PD, 64控制)使用定量实时聚合酶链反应。此外,我们评估的关系八个snp 5′和3′地区SNCA与基因表达水平。死亡时间之间的关系(PMI)SNCA表达不同的PD控制样本:SNCA与增加PMI中表达减少,而保持相对稳定的控制。简称PMI,SNCA表达在PD控制样本相对增加,而长期采购经理人指数,SNCA表达在PD控制样本相对减少。

1。介绍

其中一个基因无所不在地参与帕金森病(PD,人类没有。168600)是α- - - - - --核蛋白(SNCA)或PARK1/4基因。的SNCA基因编码两个主要记录:长篇NM_000345.2成绩单和NM_007308.1成绩单(NACP140对应,NACP112蛋白亚型,职责)。错义突变SNCA(1- - - - - -3),以及重复的三倍SNCA轨迹(4- - - - - -6),已被证明导致家族性帕金森病在一个常染色体显性遗传方式,建议水平的提高SNCA与帕金森病相关的风险。几项研究已经比较零星的PD和控制SNCA信使rna水平,以及α-核蛋白蛋白质含量在不同组织(7- - - - - -14]。SNCA表达人类大脑已被证明是零星的PD之间明显不同病例和控制,尽管结果的方向研究(表的不同而不同1)。

变化的3′,5′的地区SNCA基因也与特发性帕金森病的风险增加(15- - - - - -22]。此外,有证据表明,单核苷酸多态性的3′地区SNCA影响基因的mRNA水平(13,23- - - - - -25]。

没有过去的SNCA表达研究对比PD病例和控制使用超过总大脑32个样本/大脑区域(表1)。小样本大小减少电力检测一致的效果和可能导致冲突的结果。我们现在最大的研究对比SNCAPD控制大脑样本之间的表达式,分析表现为全身SNCA成绩单(140残留蛋白质同种型,以下称为SNCA-FL),和总SNCA信使rna在额叶皮质。此外,我们分析八个单核苷酸多态性的关系5′和3′地区SNCA来SNCA表达水平。

2。材料和方法

2.1。大脑样本

从额叶皮层脑组织Brodmann面积9收集118 PD病例和87控制大脑。大脑组织是来自三个不同的银行:哈佛脑组织资源中心(HBTRC)麦克莱恩医院,贝尔蒙特,马萨诸塞州,人类的大脑和脊髓液资源中心(HBSFRC)弗吉尼亚州西部洛杉矶医疗中心、加州和太阳健康研究所(先生)太阳城,亚利桑那州。

2.2。pH值测量

所有样品的pH值测量先前建立协议后(26]。至少两个pH值为每个测量大脑样本和使用所有读数的平均值。

2.3。神经病理信息

神经病理学报告情况和控制样品。这些报告被用来验证PD的诊断情况,并评估阿尔茨海默病(AD)的存在特征在大脑所有样本。广告变量为每个大脑被归类为0,1,或2,由斑块分级和Braak分数(27,28]。值对应的大脑没有老年痴呆症病理指标,值对应于大脑,暗示阿兹海默症病理,和值2对应的大脑与明确的老年痴呆症病理(补充表1可用http://dx.doi.org/10.1155/2012/614212)。

2.4。定量实时聚合酶链反应

2.4.1。RNA提取和互补脱氧核糖核酸的合成

提取总RNA从大脑样本使用试剂盒试剂(表达载体,卡尔斯巴德,CA)。获得的RNA在260 nm量化使用NanoDrop分光光度计(热费希尔科学、威明顿、德)。大脑一微克互补脱氧核糖核酸合成为每个示例使用iScriptTM互补脱氧核糖核酸合成装备(BIO-RAD大力神,CA)。

2.4.2。内生控制基因和分析方法

我们考虑相对标准曲线和实时PCR定量的方法SNCA表达式。加尔省Glutaminyl-tRNA合成酶(编码)被选为控制基因,鉴于其成功使用前皮层表达研究[29日,30.]。预先设计TaqMan引物对加尔省(Hs00909458_g1),SNCA成绩单NM_000345.2 (Hs00240907_m1,例如,SNCA-FL),和所有SNCA成绩单(Hs01103383_m1,总SNCA)从应用生物系统公司(CA)福斯特城。每个样本一式三份为每个运行试验于7900年ABI棱镜ht序列检测系统(应用生物系统公司,培育城市,CA)。没有控制基因的PCR扩增效率SNCA目标检测,这是一个有效的要求计算(验证实验,ABI中存在手册)。因此,相对标准曲线方法被用来评估表达数据。创建三个化验的标准曲线从池cDNA所有可用的样品和数量被用来将Ct值转换为单位。为每个样本,通过QC过滤标准,SNCA-FL和总SNCA化验的数量单位被划分到标准化加尔省控制试验量值。

2.4.3。DNA提取

大脑的DNA样本提取使用试剂盒的Puregene核心设备(试剂盒,瓦伦西亚,CA)根据制造商的协议。

2.4.4。基因分型

八个snp在SNCA基因在染色体4(表3)基因分型在大脑可用的样本使用TaqMan技术上实现ABI 7900棱镜ht序列检测系统(应用生物系统公司,培育城市,CA)。对snp rs356219-rs356229 ()和rs4106153-rs1504489 (在适度的LD),计算通过使用所有可用的大脑样本。

2.5。质量控制

2.5.1。RNA和DNA提取

与RNA或DNA样本提取收益率低于5μ从研究g几次后被移除。

2.5.2。rt - pcr

样本从这项研究如果变化表达式在一式三份的Ct值的四个基因表达分析是大于2(部分2。4)。

2.5.3。后期的信息

样品被排除在外,如果他们PMI信息不见了。

2.5.4。神经病理信息

样本删除控件显示路易小体的迹象时,或者当PD不是神经病理证实(例如,缺乏路易小体)。

2.5.5。死亡年龄

,病例组和对照组死亡年龄是可用的,但值的范围不同疾病状态。以外的所有控件年的PD(表范围2)被排除在病例对照对比。

2.5.6。基因分型

所有样品缺失基因型多4个snp(不到50%)被逐出genotype-expression研究的一部分。所有的基因snp调用率高于92.12%。

2.5.7。统计分析

9.1使用SAS统计分析窗口。以10为底的对数的标准化SNCA-FL和总SNCA表达式的值是用于所有分析,确保数据的正态分布统计所需的测试执行。的分布SNCA-FL和总SNCA表达式值检查在网站、性别、和疾病状态子组。样本从分析如果他们SNCA-FL和总删除SNCA表达式值低于第一个四分位数- 1.5 *四分位范围,或大于第三四分位数+ 1.5 *四分位范围。在最后的样本在省际SNCA-FL和总SNCA 转换表达式的值没有显著偏离正态分布(Shapiro-Wilk测试),除了两个总数的SNCA子组(先生/女/控制和HBTRC /男/ PD)。

2.6。回归模型

2.6.1。协会SNCA表达与疾病状态

我们考虑几个当反是看之间的联系SNCA表达和疾病状态,包括性别、PMI、标本的来源,pH值,广告,和死亡年龄。自从PMI是高度相关的大脑银行源(表2),使用PMI或网站作为协变量模型取得了类似的结果。我们在这些模型保留了PMI。PMI和pH值被选为协变量,因为他们被发现是相关的SNCA表达式。性是保留由于之前的一份报告,显示差异SNCA男女之间表达(31日]。死亡年龄是保留在最终的模型,因为它是显著相关的SNCA表达在控制和适度的“疾病状态之间的关系SNCA表达式。广告并不是一个糊涂的无关SNCA的表情;因此,它并不包含在回归分析。PMI和疾病状态之间的交互是观察到的变化包括调整SNCA在不同的采购经理人指数PD例之间的表达式和控制。

2.6.2。基因分型分析

八个snp检测与疾病状态,以及与SNCA-FL和总协会SNCA表达式。每个SNP在添加剂和评估,每当罕见的纯合子在场,隐性的模型。疾病相关模型包括调整性和死亡年龄。表达所有的大脑模型进行了分析,以及在PD病例和只控制。整个样本分析疾病状态,包括调整性、pH值、死亡年龄以及PMI和疾病状态之间的互动。分析分层的疾病状态,性别、pH值、死亡年龄,PMI是包括在模型中。

3所示。结果

除非另有说明,显著性水平α= 0.05和日志₁₀表达式的值(见部分2.5。7)是用于所有测试。

3.1。排除在最终的分析样品

一个控制大脑和一个PD从HBTRC被排除在研究由于DNA提取收益率较低。一个控制样本HBSFRC和7个控制样本先生被排除在进一步分析由于RNA收益率较低。十一PD例(5从HBTRC 5从先生,1从HBSFRC)和11控制(5从HBTRC 5从先生,1从HBSFRC)被排除在外是因为矛盾中Ct值复制。一个控制和PD从HBSFRC丢弃由于失踪PMI的信息。HBTRC控制显示路易小体的神经病理检查,和一个HBTRC PD与疾病很长时间但是没有从路易体病理分析。四个大脑样本(1从HBTRC控制,从HBSFRC PD,从先生和2 PD)是离群值SNCA-FL和总SNCA化验,并表达,因此,删除。四例PD从HBTRC失踪了至少6单核苷酸多态性基因型从genotype-expression分析中删除。18从HBTRC控制之外年死亡年龄范围为PD组被表达分析。最后一组样本的描述在表中给出的研究使用2。

3.2。相关性和协会

SNCA-FL和总SNCA表达式值是高度相关(皮尔逊相关性,在165个样本)。

我们观察到一个重要的死亡和年龄之间的联系SNCA表达式值控制,调节pH值,PMI,性(图1和补充图1;总SNCA:,;SNCA-FL:,)。没有明显的死亡年龄之间的联系和表达式的值在PD例pH值调整后,PMI和性(总SNCA:;SNCA-FL:)。之间的重要联系SNCA表达和死亡年龄仍在控制即使删除样本外的PD死亡年龄范围年(总SNCA:,;SNCA-FL:,)。我们的结果证实了以前的发现谭et al。(2005)观察到一个类似的总量的关系SNCA表达与淋巴细胞死亡年龄80华人对照组样本10]。

PMI,死亡年龄,sex-adjusted模型,pH值明显,积极与表达PD SNCA总额的情况下()和控制()和SNCA-FL在PD情况下(),但不是在控制()。我们还观察到一个重大的负面关联PMI SNCA-FL和总SNCA表达式值在PD样本调整性,死亡年龄和pH值(SNCA-FL和总SNCA),但不是在控件(总SNCA:;SNCA-FL:)。

疾病的持续时间之间的相关性在PD和样品SNCA表达式不显著(总数SNCA:;SNCA-FL:)。此外,没有明显的关联PD样品和疾病的持续时间SNCA观察表达性调整之后,死亡年龄和pH值。

3.3。表达式的结果

有趣的是,PMI决心修改表达式和疾病状态之间的关系SNCAfl和总SNCA。PMI为5.5小时或更少(23控制,45例),PD病例总数有更高SNCA表达式(,)和更高的SNCAfl表达式(,)控制。PMI的10小时或更多(23控制,48例),PD病例总数较低SNCA表达式(,)和低SNCA-FL表达式(,)控制。提交结果调整性别、年龄在死亡、pH值和PMI。总预测回归直线SNCA和SNCA-FL PD病例和控制死亡年龄调整后,pH值,PMI,性,和疾病status-PMI交互如图2分别和补充图2。

3.4。eSNP结果

八个snp均没有显著的名义在我们的数据值与疾病状态。此外,没有一个snp价值与表达式后显著Bonferroni调整为多个测试。然而,重要的名义值(表3)获得以下单核苷酸多态性:rs924033 SNCA-FL表达式使用添加剂模型的控制,和rs1560488总SNCA表达式使用隐性模型控制。

4所示。讨论

的存在α-核蛋白蛋白(αsyn)路易小体(34),一起的结果SNCA基因突变(1- - - - - -3),SNCA基因的复制,三倍家族PD (4- - - - - -6),而SNCASNP协会在PD全基因组关联研究(32)使这个基因PD研究的一个焦点。基因剂量增加的协会与PD强烈表明,风险水平的提高αsyn增加患帕金森病的风险。然而,SNCA基因表达的研究已经产生了不一致的结果和几个报告减少SNCAPD mRNA水平和控制大脑。101 PD和64控制的大脑在这项研究中,我们发现显著差异,事后剖析间隔的影响SNCA在PD的水平。这些结果可以解释之前的矛盾的表达研究和支持的假设PD与增加有关SNCA的水平。

我们发现增加了全身的表达SNCA成绩单,以及整体SNCA基因表达,在PD控制的大脑相比,采购经理人指数高达5.5小时。另外,我们观察到显著减少的长篇和总水平SNCA在PD控制的大脑相比,采购经理人指数超过10个小时。与短PMI调查得到的结果表明存在生理水平的提高SNCA表达PD与正常的大脑相比,显然短期和长期采购经理人指数组之间相互冲突的结果可能归因于更快速的降解率SNCA,可能还有其他的记录,在PD的大脑。在PD的存在增加了RNA降解活动相比,正常的大脑是可能的,考虑到大的差异表达谱之间的正常和影响大脑29日]。此外,尽管小信息可用微分信使rna降解水平之间神经健康和患病的大脑,存在一个之前报告之间的相关性PMI和pH值(或间接PMI和某些mRNA水平(26在阿尔茨海默病),但不是控制的大脑35]。

以前的SNCA表达研究一直使用相对较小的大脑中与混合样本PMI数字值(通常10小时以上),从而排除一个准确的评估采购经理人指数的影响(36]。因此,之前的相互矛盾的结果(表1)可能是一个工件的小样本大小和异构PMI值。

然而,重要的是要注意,不同来源的组织在我们的研究也与不同的PMI值(表2)。几乎所有的短PMI从先生的大脑样本银行。因此,我们不能排除这种可能性,组织也会影响的来源SNCA表达水平。然而,我们的统计分析包括所有主要的变量,通常被认为是在表达的研究中,我们不知道其他任何可能存在的差异在不同的大脑组织来源和影响SNCA表达式。此外,鉴于额叶皮层的先前知识同质性的表达式(11内),不太可能变异Brodmann 9不同大脑区域银行是观察到的结果的一个因素。

我们承认作为一个可能的限制SNCArt - pcr研究使用一个单一的控制基因表达。为了解决这个潜在的问题,我们试图评估获得的rt - pcr表达数据通过使用表达式从微阵列最近的一项研究结果37]。微阵列实验进行一种颜色安捷伦60米整个人类基因组微阵列,其中包含一个3′UTR探针SNCA基因芯片上重复10次。微阵列实验包括26 PD的子集和23个控制样本的rt - pcr研究。PMI的芯片样品值的范围不允许相互作用研究在本文中被测试。然而,我们可以评估之间的相关性两个rt - pcrSNCA价值的微阵列探测器和中值表达式SNCA调查,衡量总表达的基因。正如所料,总SNCA和微阵列之间的相关性SNCA探测器(,−8)是强劲,比SNCA-FL和芯片之间的相关性SNCA探测器(,)。这些相关性结果意味着rt - pcr的有效性数据。

我们的研究表明,零星的PD与增加有关SNCA信使rna水平样本PMI较短。更高的观察SNCA表现在控制采购经理人指数表明,较长的样本SNCA成绩单可能降低PD的速度比正常的大脑;这个结果指出大脑样本的重要性与短PMI PD RNA含量的准确评价。因此,大脑等银行阳光健康研究所,与非常低的PMI提供样本,研究社区,为未来神经退行性研究是有价值的。

确认

本研究支持的小灵通格兰特R01 NS36711-09“遗传连锁在PD研究,”国立卫生研究院授予T32 GM074905“跨学科培训统计师,”罗伯特·p·朱迪斯·n·戈德堡基金会和Bumpus基金会。作者要感谢以下机构为我们提供脑组织用于这项研究:阳光健康研究所的大脑和身体的捐赠项目,是由国家神经疾病和中风研究所(U24 NS072026国家大脑和组织资源对帕金森病及相关疾病),国家老龄化研究所(e AG19610亚利桑那州阿尔茨海默氏症核心中心),亚利桑那州卫生服务(合同211002年亚利桑那州阿尔茨海默氏症研究中心),亚利桑那州的生物医学研究委员会(合约4001、0011、05 - 901,和1001年亚利桑那州帕金森病协会),迈克尔·j·福克斯帕金森氏症研究基金会,哈佛脑组织资源中心,支持部分小灵通批准号068855年:R24 MH,人类的大脑和脊髓液资源中心在弗吉尼亚州西部洛杉矶医疗中心,这是由研究所/镍氢,国家多发性硬化症协会,退伍军人。

补充材料

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