腺苷受体拮抗剂不破坏啮齿动物前脉冲抑制:一种改进的副作用的治疗帕金森病

文摘

帕金森病(PD)的特征是黑质多巴胺能神经元的损失。目前治疗PD专注于多巴胺能治疗,包括左旋多巴和多巴胺受体受体激动剂。然而,这些治疗诱发神经副作用。精神病,其特点是错觉和幻觉,就是这样的一个最严重的副作用。腺苷受体拮抗nondopaminergic治疗PD的临床和临床前有效性。本研究评估拮抗剂原理图412348年istradefylline啮齿动物前脉冲抑制(PPI),精神病的典范。多巴胺受体受体激动剂pramipexole(0.3 3毫克/公斤),培高利特(0.3 3毫克/公斤),和阿朴吗啡显著(0.3 - 3毫克/公斤)中断PPI;罗匹尼罗(毫克/公斤外墙面)没有影响;左旋多巴(100 - 300毫克/公斤)扰乱老鼠PPI但不是老鼠。原理图412348(0.3毫克/公斤)没有破坏啮齿动物PPI;istradefylline 1(0.1毫克/公斤)但不是鼠PPI稍微打乱了老鼠。这些结果表明,拮抗剂,与多巴胺受体激动剂,有改善神经副作用。

1。介绍

帕金森病(PD)的特点是一个进步的损失黑质多巴胺能神经元的基底神经节的地区,导致刺激症状。目前治疗帕金森病多巴胺替代治疗左旋多巴的形式,包括多巴胺(DA)的前体的合成途径,几十年来一直关心的黄金标准。最近,DA受体受体激动剂,如pramipexole培高利特,和罗匹尼罗,变得更常用治疗PD。

帕金森病主要是与汽车相关的症状,但nonmotor神经精神症状严重的并发症而受到了最近的关注,生活质量产生负面影响1,2]。精神病,主要形式的视觉幻觉,有时偏执妄想,是一个令人不安的PD患者的神经精神症状。多巴胺能药物治疗为发展中精神病是一个风险因素。多达40%的PD患者多巴胺能代理经验的精神病症状,最常见的表现是视觉幻觉(3,4),而只有不到10%的未经处理的PD患者体验精神病症状(5]。抗帕金森病的药物,研究表明,DA受体受体激动剂更容易比左旋多巴诱发精神病[5- - - - - -7]。一线治疗精神病在PD通常剂量减少多巴胺能代理。二线治疗非典型抗精神病药物管理,特别是氯氮平,喹硫平(8]。然而,这些药物有帕金森病的运动症状恶化的风险通过抵消多巴胺能治疗效果或导致锥体外系副作用(9]。更好的治疗PD的选项没有精神病相关的责任将是非常有益的。

鉴于临床多巴胺能治疗和精神病之间的联系,人类的精神病的临床前模型可翻译是必要的预测小说PD的精神病风险的药物。前脉冲抑制(PPI)惊吓的感觉门控的临床前模型,我们使用在当前的研究来评估这个风险受体拮抗剂。通常,PPI赤字与神经精神疾病如精神分裂症。DA受体受体激动剂破坏PPI在老鼠和人类10- - - - - -12),这表明跨物种PPI的可靠性模型。这些发现也提供了证据表明,PPI中断可以用来预测神经帕金森病药物的副作用。

腺苷受体拮抗最近成为一个潜在的小说nondopaminergic治疗PD。gaba ergic神经元受体丰富的基底神经节的间接途径(13]。这些受体的位置表明它们强大的神经调质,可能调节兴奋性输入纹状体,这是一个重要目标PD治疗由于其参与志愿活动的控制(14]。受体拮抗被证明是有益的临床试验。在最近的II期临床试验,拮抗剂preladenant发现减少了时间和运动的波动PD患者接受左旋多巴(15]。

受体拮抗剂也证明疗效在PD动物模型。的受体拮抗剂istradefylline (kw - 6002)增加MPTP-treated老鼠和运动活动减少鼠标木僵氟哌啶醇或利血平引起的16]。目前的研究特别感兴趣的是原理图412348,这是一个新颖的和有效的显示高选择性拮抗剂(> 1000倍)对所有其他腺苷受体亚型((= 0.6海里)17]。原理图412348(0.1 - -1.0毫克/公斤)已被证明加强L-dopa-induced旋转在6-OHDA-lesioned老鼠和逆转老鼠haloperidol-induced木僵,两种啮齿动物模型预测的抗帕金森病的疗效17]。

当前研究的目的是评估任何潜在的精神病的责任拮抗剂。原理图412348和istradefylline相比,老鼠和老鼠PPI和评估当前dopamine-based PD治疗(罗匹尼罗pramipexole、培高利特,左旋多巴和阿朴吗啡)。剂量在PPI是基于有效性测试老鼠haloperidol-induced木僵。

2。材料和方法

2.1。动物

男性CD老鼠体重180 - 220克和250 - 450克被用于强直性昏厥和PPI研究,分别。雄性C57BL / 6小鼠(20 - 25克)被用于鼠标PPI的研究。动物从查尔斯河实验室购买(金斯敦,纽约,美国)。动物群居饲养与食物和水可以随意。在光阶段研究进行了一个12 h标准实验室条件下光/暗周期(恒温恒湿)。动物保健和测试程序进行了符合默克公司制度动物保健和使用委员会,并按照“指导护理和使用实验动物”(国家研究委员会,1996)和《动物福利法案》。

2.2。药物

氟哌啶醇、甲磺酸培高利特、盐酸罗匹尼罗、左旋多巴benserazide,阿朴吗啡获得Sigma-Aldrich(圣路易斯,密苏里州,美国)。Pramipexole·2盐酸从Tecoland购买公司(美国新泽西州爱迪生)。木僵研究氟哌啶醇制备蒸馏水和带5 - 6的pH值0.1 N盐酸和0.1 M氢氧化钠。1毫克/公斤的剂量管理SC强直性昏厥前30分钟测试。原理图412348 ([7 - [2 - (4 - 2,4-difluorophenyl) 1-piperazinyl)乙基]2 - (2-furanyl) 7 h-pyrazolo [4, 3 e] []triazolo [1 5 c] pyrimidin-5-amine)和istradefylline [(E) 8 - (3, 4-dimethoxystyryl) 1, 3-diethyl-7-methyl-3, 7-dihydro-1H-purine-2, 6-dione)合成的化学研究在默克研究实验室。原理图412348年0.4%甲基纤维素和制备的口服药物行为测试前60分钟。Istradefylline渐变80年溶解在5%盐水和口服药物行为测试前60分钟。Pramipexole溶解在盐水和注射sc。30分钟前行为测试。培高利特前准备在盐水和ip。10分钟前测试。罗匹尼罗在生理盐水溶解,注入ip。测试前60分钟。左旋多巴是准备在盐水和管理ip。前60分钟木僵或PPI测试。 Twenty min prior to L-dopa, benserazide dissolved in saline was injected ip. (2 : 1 ratio of L-dopa to benserazide) to prevent peripheral decarboxylation of L-dopa. Apomorphine solution in 0.1% ascorbic acid was administered sc. 5 min prior to PPI testing. In rats, dose volume for oral administration was 5 mL/kg, while dose volume for both sc. and ip. administration was 1 mL/kg. Dose volume for all routes of administration in mice was 10 mL/kg.

2.3。Haloperidol-Induced木僵过程

木僵过程之后,被霍奇森et al ., 2009年(17]。木僵测量用一个角度的网筛(60°角,59厘米(W)×24厘米(D)×56.0厘米(H);网5毫米²)。强直性昏厥的持续时间被一个实验者用一个手持计时器得分。老鼠第一次注射氟哌啶醇诱导木僵。三十分钟后,每只老鼠放在网筛的头朝向上,前肢和后肢骨骼扩展。预选的老鼠,以确保他们对氟哌啶醇的反应,他们有两个试验证明木僵(操作上定义为剩下的仍然没有举起爪子从钢丝网)为120秒,以满足研究包含阈值。氟哌啶醇没有第二次注射第二次审判。老鼠遇到标准(大约85%的老鼠测试)至少一个感兴趣的两个试验注射药物和检测强直性昏厥后适当的预处理时间。延迟移动木僵的爪子是依赖措施研究,与所有试验截断在120秒。使用主题之间的设计进行了研究。

2.4。前脉冲抑制过程

通风和点燃的惊吓钱伯斯(SR-LAB;美国加州圣地亚哥仪器,圣地亚哥)被用于所有PPI实验。每个室(33 33××46厘米)是配备了扬声器(声源)和一个树脂玻璃圆柱动物外壳(鼠内部直径:8.8厘米,3.8厘米鼠标)安装在有机玻璃基地。惊吓反应转导由压电加速度计安装在汽缸。上方的扬声器是定位气缸和生产混合频率刺激(背景噪音,前脉冲和脉冲刺激)。

测试会议开始5分钟适应时期,在此期间提出了一种背景噪音没有任何惊吓刺激。动物们接受了一系列声惊吓试验。鼠标PPI的动物收到6个试验类型:不刺激,惊吓(130 dB, 40 ms),最高前脉冲(20 ms),和三种不同前脉冲(5 dB, 10 dB, 15分贝,20 ms)前100 ms的惊吓刺激。每个试验类型,提出了伪随机顺序与12演示的,除了最初的单脉冲单独审判开始测试会话。这个初始脉冲试验并不是用于数据分析。intertrial间隔平均18(汽车年代范围)。老鼠PPI,共有41个试验。他们由五个试验类型:不刺激,惊吓(120 dB, 40 ms),和3前脉冲刺激(5、10和15分贝65 dB以上背景,20 ms),每个前100 ms的惊吓刺激。每个试验类型,提出了伪随机顺序与8演示每个除了最初的单脉冲单独审判,并没有用于数据分析。平均intertrial间隔为20年代(15 - 25)范围。 PPI data are expressed as an average of the percent inhibition of startle produced by the 5, 10, and 15 dB prepulse trials. Mean startle magnitude was calculated based on the startle alone trials. All animals were initially subjected to a baseline testing day without pharmacological manipulation in order to create groups with equivalent mean baseline levels of startle and PPI. All studies were conducted using a between-subjects design.

2.5。统计分析

所有数据都表示为意味着±标准平均误差(SEM)。所有研究使用单向方差分析进行了分析。Dunnett的测试被用来确定个人剂量组相比显著减少时间患强直性昏厥研究氟哌啶醇+汽车集团和个人剂量组与PPI百分比显著减少或惊吓而PPI研究汽车集团。意义被定义为。

3所示。结果

3.1。Haloperidol-Induced强直性昏厥

图1显示治疗影响老鼠haloperidol-induced木僵。的拮抗剂原理图412348(图1(一))和istradefylline(图1 (b)412348年)显著逆转老鼠haloperidol-induced木僵(原理图:(42)= 15.57,;istradefylline:(42)= 9.20,),0.3,1和3毫克/公斤团体和0.3和1毫克/公斤组,分别花更少的时间比车辆+氟哌啶醇组全身僵硬症的。DA受体受体激动剂pramipexole,培高利特罗匹尼罗也减少haloperidol-induced木僵的老鼠。Pramipexole效果((35)= 7.57,)明显不同于车辆为0.1,0.3,1和3毫克/公斤(图1 (c)),而培高利特((42)= 19.98,)相比显著影响车辆在剂量的3和10毫克/公斤(图1 (d))。罗匹尼罗减少全身僵硬症的时间((30)= 11.42,)在10毫克/公斤,而1和3毫克/公斤表明边际意义((图)相比,汽车+氟哌啶醇治疗1 (e))。左旋多巴显著降低haloperidol-induced木僵((50)= 7.13,)100毫克/公斤,而300毫克/公斤走近意义((图)相比,汽车+氟哌啶醇治疗1 (f))。

3.2。老鼠PPI

图2(左图)显示了对老鼠PPI治疗的影响,和表1显示治疗对老鼠惊吓大小的影响。的拮抗剂原理图412348(图2(一个))和istradefylline(图2 (b)412348年)不损害鼠PPI(原理图:(28)= 0.57,;istradefylline:(28)= 1.18,412348年)或惊吓级(原理图:(28)= 0.31,;istradefylline:(28)= 0.20,在任何剂量测试)。Pramipexole(图2 (c))显著降低PPI剂量测试(0.3、1和3毫克/公斤)((60)= 4.47,),而且显著降低惊吓大小剂量测试((60)= 5.24,)车辆相比,这与先前的发现是一致的(11]。培高利特(图2 (d))受损的PPI 0.3和3毫克/公斤((60)= 5.64,),但并不影响惊吓((60)= 1.29,)。罗匹尼罗(图2 (e)在大鼠)不损害PPI ((32)= 1.16,),但减少惊吓在3级和30毫克/公斤((32)= 4.61,)。对左旋多巴(图2 (f))、单向方差分析显示只有一个近乎显著影响整体PPI ((35)= 2.46,)。的两个最高剂量左旋多巴(100和300毫克/公斤)显著PPI中断。惊吓没有受到与左旋多巴治疗((35)= 0.23,)。阿朴吗啡(图2 (g))能显著降低小鼠PPI ((75)= 5.58,)在所有剂量测试(0.3,0.5,0.65,和0.8毫克/公斤),但没有影响惊吓((75)= 0.76,)。

3.3。鼠标PPI

图2(图)显示对鼠标PPI治疗的影响,和表2显示治疗对鼠标惊吓大小的影响。原理图412348(图2(一个))没有显著减少PPI或惊吓的老鼠(PPI:(36)= 0.74,;惊吓:(36)= 0.14,)。Istradefylline(图2 (b)在减少鼠标PPI()接近整体意义(36)= 2.83,)。Istradefylline(1毫克/公斤)显著降低PPI与汽车相比。惊吓没有受到istradefylline在任何剂量((36)= 1.26,)。Pramipexole(图2 (c))显著降低小鼠的PPI仅在1.0毫克/公斤((44)= 2.91,)。对老鼠惊吓的影响大小不同,pramipexole没有显著减少鼠标惊吓((44)= 2.53,)。培高利特(图2 (d))显著降低小鼠PPI和惊吓3毫克/公斤(PPI):(43)= 3.40,;惊吓:(43)= 3.63,)。罗匹尼罗(图2 (e))没有显著减少鼠标PPI ((36)= 2.09,)或惊吓级((36)= 0.05,在任何剂量测试)。对左旋多巴(图2 (f)),没有显著的主效应剂量PPI ((42)= 1.01,)。然而,惊吓显著减少左旋多巴的100和300毫克/公斤((42)= 5.48,)。阿朴吗啡(图2 (g))显著降低小鼠PPI剂量测试(0.3、1和3毫克/公斤)((43)= 5.96,),但并不影响惊吓级((43)= 2.58,)。

4所示。讨论

受体拮抗最近受到相当大的关注作为替代治疗帕金森病的运动症状(18,19]。受体拮抗剂已被证明是有效的在PD动物模型和临床研究。因为他们代表nondopaminergic帕金森病的治疗方法,我们假设受体拮抗剂可以避免神经与多巴胺治疗相关副作用,包括精神病。目前研究的发现与这hypotheisis一致。

PPI可以以人类,老鼠,老鼠,和其他哺乳动物和缺乏病理或药物引起的精神状态。在当前的研究中,pramipexole培高利特,阿朴吗啡中断PPI在老鼠和老鼠。这些结果与先前的结果是一致的在大鼠(10,11,20.]。此外,有效的破坏性的影响发生在剂量鼠haloperidol-induced木僵,PD的啮齿动物模型。尽管Swerdlow et al。10]发现罗匹尼罗(3 - 6毫克/公斤)诱导鼠PPI赤字,罗匹尼罗没有损害PPI在目前的研究中,即使测试30毫克/公斤的老鼠和老鼠。罗匹尼罗和其他之间的不同的影响PPI DA受体受体激动剂与临床资料相一致。PD患者pramipexole有患者出现幻觉的风险明显高于罗匹尼罗(21]。此外,罗匹尼罗不大可能诱发精神病时用作PD比单一疗法辅助管理与其他DA受体受体激动剂(22]。罗匹尼罗pramipexole和培高利特,是一个强有力的D₂和D₃有利于D受体激动剂₃罗匹尼罗的受体,主要代谢物(23]。因此,罗匹尼罗的区别是精神病责任相比其他DA受体受体激动剂并不清楚。

我们发现左旋多巴生产边际破坏老鼠的PPI PPI但没有扰乱老鼠。有冲突的报道相对精神病责任的左旋多巴和DA受体受体激动剂。一些研究表明,左旋多巴DA受体受体激动剂引起精神病也有类似的潜力(24),而其他的研究表明,DA受体激动剂更容易比左旋多巴诱发精神病[5- - - - - -7]。

明显缺乏与原理图412348 PPI中断是有趣的考虑和DA受体受体激动剂的功效对立的假设是由类似的效果在第二信使的水平。神经元上的受体与striatopallidal基底神经节的间接途径。受体拮抗剂和D₂受体受体激动剂降低胞内腺苷酸环化酶激活(25]。这些药理方法唤起类似的行为概要文件在啮齿动物和灵长目动物。几个研究结果提供证据extrastriatal DA受体参与PPI (26]。这是有可能的,因此,神经副作用与DA受体受体激动剂,至少部分,由活动在纹状体。与维₂受体,受体在纹状体(主要是局部的14),这可能解释他们的良性神经副作用。

这两种方法之间的区别可能归因于不同的对各种DA受体亚型的影响。虽然是有功能完善- d₂受体相互作用之间的关系和D₃受体不太好理解(27]。Chang et al。20.]表明,PPI使用声惊吓的激活D高度敏感₃受体。更多的研究是必要的,以便更好地理解药理学负责激动的PPI-disruptive效应在不同DA受体亚型以及选择性之间的区别拮抗剂和DA受体受体激动剂。

有趣的是,istradefylline诱导的边际影响鼠标PPI在最高剂量测试(1毫克/公斤)。原理图的不同影响412348年istradefylline啮齿动物PPI可能是由于他们的相对活动在腺苷₁受体。而同步信道412348大于1000倍的选择性受体在₁选择性受体,istradefylline展品只有82倍(17]。科赫和霍伯(28发现非选择性腺苷受体拮抗剂,茶碱,强PPI的阿朴吗啡中断。这种效应被选择性的一个逆转₁受体激动剂而不是选择性受体激动剂。总的来说,这些数据表明istradefylline的活动₁受体的破坏可能导致PPI观察到最高剂量测试。

尽管精神病症状也可能出现在PD患者在没有药物治疗的情况下,它仍然是不确定的,如果疾病本身的病理致使患者发展与多巴胺的神经精神症状的治疗。研究表明,PD-associated精神病药物和疾病相关因素之间的相互作用的结果(29日]。考虑到目前的研究进行了使用健康的动物,未来使用PPI研究PD动物模型,如MitoPark鼠标,多巴胺细胞逐渐退化和帕金森表型(30.),可能有助于阐明疾病的贡献的神经影响多巴胺能治疗。Marcellino et al。31日)报道,长期治疗的拮抗剂减轻电机的赤字MitoPark老鼠。因此,比较的影响多巴胺受体受体激动剂受体拮抗剂的使用MitoPark感觉门控PPI模型小鼠将有利于进一步理解的潜在好处受体拮抗作为治疗PD没有增加患精神病的风险。

5。结论

高选择性的受体拮抗剂,原理图412348,没有诱导PPI赤字老鼠或鼠标。相反,DA受体受体激动剂用于治疗PD在PPI了破坏性的影响。Istradefylline适度破坏啮齿动物PPI,我们活动在腺苷属性₁受体。显然,更多的工作需要了解不同的破坏性影响的药理学抗帕金森病的代理。总的来说,我们的数据表明受体对抗是一种很有前途的nondopaminergic治疗PD,可以避免神经副作用提供一个对手有足够的选择性₁受体。

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