Frontostriatal帕金森病认知阶段

文摘

认知障碍和行为障碍常常遇到与帕金森病(PD)科目。一个简单的透析相关frontostriatal认知功能障碍(PDFCD)提出了分段。执行功能障碍和精神疲劳(I期),抑郁/焦虑(花絮)阶段,冷漠/疼痛(IIb阶段),和痴呆(第三阶段)反映了序贯过程纹状体的多巴胺损耗发生在不同地区(阶段I和II)和额叶皮质(第三阶段)。除了这些nonmotor表现出现在犯人(关上)状态,PDFCD模型还预测大量多巴胺能治疗相关的并发症(州),从冲动控制障碍(阶段我和花絮)幻觉(IIb阶段)和精神病(第三阶段),虽然模型诚然需要进一步细化,它提供了一个框架,用于假设检验,可以帮助临床医生优化治疗策略。

1。介绍

帕金森病(PD)是由多巴胺耗竭生化特征(1,2]。虽然多巴胺的损失尤为严重的硬膜,这解释了运动表现的疾病,其他多巴胺能预测也受到影响,导致认知障碍和神经精神障碍的发展(3,4]。因此,一定程度的执行功能障碍是一个几乎恒定的发现在PD,即使在疾病的早期阶段(5]。冷漠、抑郁、焦虑和疲惫中三分之一的患者(6),和疼痛也是常见的7]。同样,据估计,大约三分之一的PD主题最终患痴呆症(3,4]。在本文中,我将使用一个简单的模型来关联这些非疾病的不同阶段的表现frontostriatal顺序功能障碍引起的多巴胺损耗发生在不同地区的纹状体和前额皮质(8- - - - - -11]。

的透析相关frontostriatal认知功能障碍(PDFCD)分期提出(图1)假设dopamine-dependent frontostriatal运转遵循一个倒u形的剂量反应曲线(图2)。PDFCD模型大多是基于神经影像数据和临床观察,并提供临床预测stage-specific断断续续多巴胺能药物治疗。

2。多巴胺耗竭和Frontostriatal循环功能障碍

帕金森病的特征是一个梯度纹状体的多巴胺耗竭,壳是受影响最严重的地区,其次是背侧尾状,然后腹侧纹状体(腹侧尾状核和伏隔核)1,2]。PD-specific和体内多巴胺耗竭(12,13)确定认知/行为功能障碍的程度。

提出了三个主要的解剖和功能frontostriatal循环在PD顺序的影响:首先,电机回路,连接的补充运动区硬膜;第二,认知循环,连接背外侧前额叶皮层和背侧尾状核(DLPFC);第三,“复杂的”边缘循环,眼窝前额皮质(OFC)之间的联系和腹侧尾状核,和之间的前扣带皮层(ACC)和伏隔核。这三个功能frontostriatal循环已经被研究的很透彻了理论上和实验(8- - - - - -11]。在更高级的PD,多巴胺能直接投影到额叶皮质变得也受到影响,导致皮质多巴胺耗竭(14,15]。有证据表明,多巴胺的释放,在纹状体和皮质水平,促进循环功能(8- - - - - -11]。改变电机回路是至关重要的,因为他们有助于使临床诊断,表明PD病理已达到中脑多巴胺细胞(16]。然而,PDFCD模型只适用于认知/边缘循环和多巴胺能直接投影到额叶皮质。

在帕金森病的早期阶段,额叶功能障碍被认为反映了大脑皮层的传入神经阻滞与纹状体多巴胺耗竭。在后期,皮质多巴胺耗竭可能有助于大脑额叶损伤。按照这一概念,在帕金森病痴呆相关的损失多巴胺细胞内侧的一部分黑质致密部(17和腹侧被盖区18),区域产生直接皮质多巴胺能预测。个人间变化的时间进程和程度在不同的纹状体多巴胺耗竭和额叶区域可以解释在PD遇到的各种各样的临床表现。虽然PDFCD模型只是基于纹状体和前额多巴胺耗竭,皮质路易体病理,通常发生在先进PD (16),最终将导致弗兰克痴呆的发展(16,19]。

3所示。PDFCD阶段我:Frontostriatal认知循环

3.1。功能分析

frontostriatal认知循环(DLPFC-dorsal尾状核)参与执行功能(5]。正常表现典型的认知任务额叶,如威斯康辛卡片分类任务或伦敦塔计划任务,取决于几个额叶执行功能包括工作记忆、注意力、规划、和认知灵活性,他们属于这个frontostriatal循环(20.- - - - - -23]。PD主题从药物有任务set-shifting受损24,25),减少基底神经节激活在伦敦塔的性能测试(26,27],显示损伤的程度之间的相关性在执行任务和多巴胺能机能减退的程度在尾状核(28,29日]。这些变化几乎是常数在PD和显示额叶”传入神经阻滞多巴胺损耗造成的背侧尾状核(24,30.]。有迹象表明,这样一个“传入神经阻滞”事件预测痴呆(31日]。有趣的是,似乎直接多巴胺能投影前额叶皮层活跃在病程早期(32,33(图),大概是作为补偿机制2)。尽管如此,背caudate-dependent任务始终伴随着DLPFC hypoactivation [34]。

3.2。临床相关

3.2.1之上。了多巴胺能治疗

额叶功能障碍的临床表现,包括贫穷计划、缺陷set-shifting,工作记忆受损、和执行功能障碍是常见的在PD无痴呆35),与透析相关认知模式改变葡萄糖代谢的36]。这种模式的特点是代谢减少额,和相对代谢增加,补偿,小脑。疲劳(精神疲劳)可以在PDFCD阶段我(数字1和2),甚至可能先于电动机的发病症状(6]。

3.2.2。多巴胺能治疗

多巴胺能治疗诱发冲动控制障碍(ICDs) PD的主题的“复杂”的overactivation frontostriatal边缘循环(37]。因此,ICDs发生在PDFCD阶段我和花絮(图2;更多细节参见下一节)。与纹状体的多巴胺能的预测相反,多巴胺能投影到额叶皮质的活动预计不会大幅改变的多巴胺能治疗,特别是当它是活跃的,因为它缺乏多巴胺转运体网站和多巴胺D2受体(38]。事实上,在额叶皮质多巴胺的作用主要是由多巴胺D1受体(39]。这也许可以解释一些左旋多巴治疗和治疗的临床差异直接多巴胺受体激动剂。虽然levodopa-derived多巴胺刺激D1和D2受体,多巴胺受体激动剂主要是刺激D2受体。

4所示。PDFCD II期:“复杂”Frontostriatal边缘循环

4.1。功能分析

在PD,损伤腹侧纹状体的多巴胺能投影(腹侧尾状核和伏隔核)显著低于背侧纹状体的多巴胺能投影的损害(核和背侧尾状)(1,12]。不过,腹侧纹状体的区域也进行大量多巴胺耗竭(~ 60%多巴胺损失)1,13]。

逆转学习任务,基本上测试平衡“走”和“不方便”信号(40),用于评估“复杂”frontostriatal边缘循环(OFC / ACC-ventral尾/伏隔核)(41]。作为一个预测根据地区差异程度的纹状体多巴胺耗竭,PD受试者在逆转药物进行更好的学习任务比任务涉及背尾电路(10,41- - - - - -43]。相反,多巴胺能治疗改善背尾相关任务和恶化逆转学习任务(10,41,42]。这个矛盾的药物效应可能是由于一个相对正常的腹侧纹状体的“香气”(10,42- - - - - -45]。PD受试者倾向于避免负面结果时药物,积极成果时,他们敏感药物(40]。换句话说,多巴胺能治疗有利于信号“走”在“禁入”的信号。

4.2。临床相关

虽然不可否认很难功能独立的两个组件的“复杂”frontostriatal边缘循环,有一些迹象表明OFC-ventral尾状电路调节社会/情感行为和伏隔核区域ACC-nucleus电路调节动机和认知和情感迭代集成网络(9]。因此,hypoactivation边缘的循环,特别是ACC-nucleus伏核电路,预计将导致冷漠。边缘循环hyperactivation,另一方面,预计将导致冲动行为。

4.2.1。准备了多巴胺能治疗

抑郁,焦虑,和冷漠在PD(很常见6,46,47]。冷漠仍然需要一个明确的定义。大多数作者会认为它指的是一个缺乏动力48]。在任何情况下,人们越来越认识到冷漠不是萧条,尽管障碍分享大量的临床特征,包括精神运动发育迟滞,减少利息,无力,缺乏洞察力49]。概念证明的冷漠和抑郁之间的区别来自于观察到患者non-PD-depressed选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)有时发展冷漠(50,51]。

一些成像研究表明抑郁PD与腹侧纹状体的多巴胺耗竭(52]和扣带皮层hypoactivation [53,54]。然而,这些结果可能需要重新评估针对越来越意识的区分抑郁和冷漠。最近的估计表明,冷漠比抑郁症在PD(更普遍6,47),这表明许多患者认为抑郁症可能冷漠。在non-PD抑郁症患者,ACC(具体地说,其膝下部分)被发现是活跃的,不是亢奋的55- - - - - -57]。此外,在阿尔茨海默病病理和神经影像学观察,冷漠是一种非常常见的现象47),表明有一个关系冷漠和神经原纤维缠结的负担在前扣带皮层58- - - - - -60]。同样,PD的冷漠与扣带皮层的灰质减少(61年]。综上所述,这些观察结果表明,抑郁症对应PDFCD阶段活动花絮(OFC-ventral尾状电路的功能不良),和冷漠对应PDFCD IIb阶段(机能减退的伏隔核区域ACC-nucleus电路)(数据1和2)。自然,PDFCD IIb阶段还包括机能减退OFC-ventral尾状的电路,这也解释了为什么抑郁和冷漠发生顺序和分享几个临床特点。

抑郁症是有时PD的运动表现但经常出现症状出现后电机(6,46]。潜在的神经化学基础可能有所不同在这两种场景。抑郁症疾病的发生在pre-motor阶段可能反映了路易病理学在中缝核和蓝斑,原始羟色胺和去甲异常(16]。因此,抑郁症前PD运动症状应该应对传统抗抑郁药,包括选择性血清素再吸收抑制剂。尽管如此,最近的神经影像学研究挑战这个概念通过显示保存血清素传递子绑定在novo PD科目(62年]。pre-motor抑郁症的神经化学基础依然存在,因此,不清楚;多巴胺功能障碍可能会扮演一个角色。抑郁症发生在稍后阶段,另一方面,可能与多巴胺耗竭在腹侧尾状(PDFCD阶段活动花絮;图2)。在这种情况下,治疗是有问题的。许多抗抑郁药物,特别是SSRIs,未能证明疗效在PD (63年,64年]。事实上,ssri类药物可以矛盾沉淀冷漠。神经影像学研究提供一些线索来解释这一现象。non-PD学科与抑郁症,抗抑郁药物正确ACC过度活跃和有一个关联的程度相对ACC过度活跃在基线和抗抑郁药物的响应(55]。在PD, ssri类药物治疗可能会导致冷漠减少ACC-nucleus伏隔核的活动电路(即。,SSRI-related功能过渡阶段活动花絮IIb阶段)。

焦虑通常发生在PD的运动阶段(6,46]。虽然其他神经递质都可能已经在pre-motor阶段负责焦虑的疾病、腹侧纹状体的多巴胺耗竭似乎发挥重要作用,一旦电动机建立了症状。因此,焦虑的严重程度与多巴胺和去甲肾上腺素转运体呈负相关绑定在尾状,腹侧纹状体和杏仁核(52]。动物实验表明,压力是与减少伏隔核中多巴胺的释放和内侧前额叶皮质多巴胺释放增加65年]。这项观察表明焦虑ACC-nucleus伏隔核时电路是亢奋的,多巴胺能直接投影到额叶皮层仍保存功能(PDFCD IIb阶段;图2)。然而,在多巴胺能治疗PD的主题经常表现为抑郁和焦虑的组合在时间,表明焦虑和花絮PDFCD阶段之间的联系。透析相关功能或病理病变在杏仁核(66年),一个边缘结构扮演着一个重要的角色在焦虑症67年),可能最终决定是否焦虑发生在PDFCD IIb阶段活动花絮或阶段。

冷漠在PD提出与机能减退的伏隔核区域ACC-nucleus电路(PDFCD IIb阶段;图2)。最近的一项研究报道在23%的drug-naive冷漠PD科目(68年),这表明边缘循环可以在病程早期功能失调。在后期,当PD学科发展纹状体和前额多巴胺耗竭(PDFCD阶段III),冷漠将变得更加普遍和严重,进一步发展在更高级的PD,额路易体病理学的发展(16,19]。在这种背景下,主题与额颞叶痴呆患病率最高的冷漠与额叶功能障碍疾病(47]。

疼痛是一种nonmotor PD已知的表现受到多巴胺能治疗(7,69年]。PDFCD模型表明疼痛(中枢疼痛)与腹侧纹状体多巴胺耗竭,特别是在伏隔核(PDFCD IIb阶段;图2)。支持这一观点,有实验证据表明,伏隔核参与dopamine-opioid网络调节疼痛传输(70年,71年]。痛苦有时是直接关系到发动机表现不佳(矛盾的痛苦)7在硬膜),反映出多巴胺耗竭。

前面已经提到,疲劳(精神疲劳)的早期症状PD (PDFCD阶段I) (6,72年]。更常见的是,然而,它与抑郁和减少动机(6,73年),信号PDFCD IIb阶段活动花絮和,可能是第三阶段。含血清素的功能障碍可能导致疲劳(74年]。

4.2.2。多巴胺能治疗

值得注意的是,PDFCD模型表明,抑郁症可以呈现在IIb阶段活动花絮和(图的时间2),解释临床观察(即相对比较普遍。断断续续,PD受试者抑郁药物)。

临床研究表明,约10%的PD科目与多巴胺能药物治疗开发接口控制文件,包括病态赌博,强迫性购物、强迫性进食,性欲亢进,甚至上瘾行为(75年,76年]。PDFCD模型表明,接口控制文件是由于治疗相关hyperactivations ACC-nucleus伏隔核的电路,因此应该发生在阶段我和花絮(图2)。实验观察结果支持这一观点(77年- - - - - -79年]。PD科目与所谓的“多巴胺失调综合症”(即。,subjects with abusive use of anti-PD medication) release large amounts of dopamine in the ventral striatum after levodopa administration [77年]。众所周知,伏隔核中多巴胺的释放有益的影响(80年),这将导致冲动行为的延续。自然,多巴胺增加腹侧纹状体的多巴胺能基调将导致hyperactivation ACC和离岸金融中心。符合PDFCD模型,强迫症患者non-PD成像研究显示减少多巴胺D2 binding-highly暗示增加多巴胺-腹侧纹状体,hyperactivation OFC和ACC (81年- - - - - -84年]。尾状核的调节异常行为(5,85年),它可以初步认为,主要是强迫行为(例如,鱼池)在PDFCD阶段我可能更常见,主要和犒赏接口控制文件(例如,病态赌博)可能是更常见的在PDFCD阶段活动花絮。在这种情况下,接口控制文件在PD与抑郁、焦虑、强迫症症状(86年]。临床研究表明,年轻的PD高危主题开发接口控制文件(76年),可能与年龄相关性多巴胺释放动力学(87年]。年轻PD对象释放更多的多巴胺,和速度,比年长PD科目。

治疗相关的视觉幻觉有时预示着痴呆的发展(6]。PDFCD模型表明,第一个幻觉出现的时候,所有的dopamine-dependent frontostriatal循环已经失调(亢奋)状态,而多巴胺能投影到额叶皮层仍保留(PDFCD IIb阶段;图2)。在这种情况下,额多巴胺水平预计将增加多巴胺能治疗(状态),可能解释为什么视觉幻觉与相对额代谢亢进(88年]。尽管如此,视觉幻觉PD occipitotemporoparietal地区也与代谢减退[89年]。

5。PDFCD第三阶段:额叶皮质多巴胺能的投影

直接损害多巴胺能投影到额叶皮层信号的开始痴呆(17,18]。在这个阶段(PDFCD III期;图2),病人开始痴呆之间的振动状态和精神错乱的状态,一个循环变得更加明显,完全建立在更高级的PD,与皮质路易体病理学的发展。其他时候,病人依然冷漠断断续续两个时期。

除了纹状体和前额多巴胺耗竭,其他神经递质也参与了帕金森病痴呆。事实上,大脑皮层胆碱能功能障碍可以更严重痴呆患者PD患者比阿尔茨海默病(90年,91年]。在先进的PD,皮质病理学只路易小体还神经原纤维缠结和淀粉样蛋白deposits-becomes一个主要因素。因此,体内宠物研究发现类似水平的皮质淀粉样蛋白绑定在路易体痴呆患者和阿尔茨海默氏症患者(92年,93年]。

6。结论

PDFCD模型提供了一个系统的认知和行为症状的评估,这可能有助于临床医生优化治疗策略。它还提供了一个框架,用于假设检验。例如,在前瞻性研究,冷漠不应该出现在大多数病人ICDs之前。模型有许多优点和局限性。在其优势,它很简单,适合临床观察。例如,它解释了为什么抑郁症可以出现在两个时期,为什么抑郁和冷漠是不同的紊乱,为什么有些病人振荡之间的冷漠和抑郁或痴呆和精神病之间。放在同一时代的萧条和冲动(PDFCD阶段活动花絮)解释为什么有些PD相关科目处理刺激丘脑下的企图自杀(94年,95年]。在它的局限性,部分的模型特别的和不考虑有针对性的评估直接额叶皮质多巴胺能投影。在帕金森病的早期阶段,例如,皮质多巴胺upregulation可能只涉及DLPFC [32,33]。有证据表明,额叶皮层的多巴胺能投射能力有限为适应针对多巴胺能治疗,尤其是左旋多巴,由于其缺乏多巴胺转运体网站和多巴胺D2受体(38]。不过,治疗相关精神病发生在PDFCD III期可能与相对额叶皮质多巴胺能多动。换句话说,额叶皮层“过量”可能在后期仍然有可能导致精神病。最后,该模型假定dopamine-dependent frontostriatal功能遵循一个倒u形的剂量反应曲线。而这种类型的多巴胺反应似乎在额叶皮层(96年),它可能不一定发生在纹状体。当然需要额外的模型细化,包括一个更好的定义活动花絮,IIb阶段。为了达到这个目标,我们需要开发更好的工具来准确区分抑郁和冷漠97年和可靠的测量冷漠和疲劳98年,99年]。

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